Chemotherapie Dikke darmkanker HJ Droogendijk Internist-oncoloog 23 januari 2014
Chemotherapie dikke darmkanker • 2 modaliteiten • Preventief/curatief • Palliatief
Preventieve chemotherapie • Aanvullende behandeling na de operatie • Ter voorkoming van terugkeren van de ziekte • Curatie (= genezing) alleen mogelijk indien de ziekte beperkt blijft tot de darm en aangrenzende lymfeklieren
Palliatieve chemotherapie • Uitgezaaide ziekte • Levensverlengend maar niet genezend • Chemotherapie ter bestrijding klachten bij uitgezaaide darmkanker
Epidemiologie • 11.824 nieuwe gevallen per jaar • Voorkomen van kanker: - bij mannen op de 3e plaats - bij vrouwen op de 2e plaats • Dikke darm kanker vaker bij vrouwen • Endeldarmkanker vaker bij mannen • 4500/jaar overlijden aan coloncarcinoom
Curatieve behandeling • • • •
Soort behandeling Onderscheid waar tumor zit Dikke darmkanker Endeldarmkanker
Anatomical Location Hepatic flexure
• Transverse colon (12%)
Splenic flexure
Descending colon (5%)
Ascending colon (26%)
Caecum (13%) Rectum (17%)
Sigmoid colon (26%)
Anus (laatste 4 cm) American Cancer Society, Cancer Facts & figures 2001
Curatieve behandeling Operatie • Endeldarm voor operatie – Bestraling met/zonder chemotherapie
• Rest dikke darmtumor – Na operatie evt aanvullende chemotherapie
Wie chemotherapie? • Operatie • Verwijdering van de primaire tumor en van de regionale lymfklierpakketten middels • Ongeveer 50% van de patiënten geneest volledig door chirurgie alleen • 50% dus niet!
•
Wie chemotherapie? • Risico terugkeren ziekte – Diepte ingroei tumor in darm – Lymfklieruitzaaiingen al dan niet aanwezig en hoeveelheid
CRC Stadiëring en overleving TNM classificatie
Duke’s A, B1
5-jaars overleving %
Stage I
T1, N0, M0 T2, N0, M0
Stage II
T3, N0, M0 T4, N0, M0
Stage III
Any T, N1–3, M0
C
30–60
Stage IV
Any T, any N, M1
D
<5
B2
85–95
60–80
Adapted from O’Connell, ASCO Educational Book 1994
Wie chemotherapie ? • Stadium III – elke patient met uitzaaiing in klier
• Stadium II – – – – – –
T4 Darmafsluiting Tumorperforatie Slecht gedifferentieerde tumor Veneuze invasie < 10 lymfeklieren beoordeeld
Welke chemotherapie?
•VROEGER: -
5-FU/LV
•TEGENWOORDIG: - Oxaliplatin (Eloxatin®) i.c.m. 5-FU/LV
Ontwikkeling • 1990 - 1994 Treatment (5-FU + LV or levamisole) better than no treatment • 1998
5-FU/LV better than 5-FU/levamisole
• 1998
6 months = 12 months of 5-FU/LV
• 1998
Levamisole unnecessary with LV
• 1998
High-dose LV = low-dose LV
• 1998
Weekly = monthly schedules
• 2001
Elderly = “young”
• 2002
Infusional safer than bolus
• 2003
FOLFOX better than 5-FU/LV1,2
1de
Gramont A, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:253 (abstr 1015); 2Topham C, et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S324 (abstr 1085)
Theorie (werkingsmechanisme oxaliplatin)
• Oxali platin
Doordat oxaliplatin zich bindt aan de DNA strengen wordt DNA replicatie geblokkeerd waardoor er celdood ontstaat.
MOSAIC: treatment arms FOLFOX4: LV5FU2 + oxaliplatin 85mg/m² D1 5-FU bolus LV
5-FU infusion*
D2 5-FU bolus LV LV
5-FU infusion*
Oxali
R LV5FU2
D1 5-FU bolus LV
5-FU infusion*
D2 5-FU bolus LV
5-FU infusion*
Every 2 weeks, 12 cycles of treatment *Baxter LV5 infusors de Gramont A, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:253 (abst 1015)Reproduced with permission from ASCO
DFS by treatment arm (ITT population) 3-year DFS
1
FOLFOX4 (n=1123) 78.2% Probability
0.9
LV5FU2 (n=1123)
72.9%
0.8 0.7 0.6
Hazard ratio (95% CI): 0.77 (0.65– (0.65–0.91) p=0.002
23% risk reduction in the FOLFOX4 arm
0 0
10
20 30 DFS (months)
40
50
de Gramont A, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:253 (abst 1015); Topham C, et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S324 (abst 1085) Reproduced with permission from ASCO
Ziektevrijeoverleving Stadium III patienten (met aantasting lymfeklieren) 3-year FOLFOX4 (n=672) 72.2% LV5FU2 (n=675) 65.3%
1
Probability
0,9 0,8 0,7 0,6
Hazard ratio: 0.76 [0.62[0.62-0.92] 0,5 0
10
20 30 DFS (months)
40
24% risk reduction for stage III patients with FOLFOX4
50
Andre et al, Mosaic study, NEJM 2004;350:234351
Ziektevrije overleving Stadium II patienten (geen lymfeklier uitzaaiingen)
3-year FOLFOX4 (n=451) 87.0% LV5FU2 (n=448) 84.3%
1
Probability
0,9 0,8 0,7 0,6
Hazard ratio: 0.80 [0.56[0.56-1.15]
0,5 0
10
20 30 DFS (months)
40
20% risk reduction for stage II patients in the FOLFOX4 arm
50
Andre et al, Mosaic study, NEJM 2004;350:2343-51
Wat betekent dat nou?
☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺☺☺
☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺☺☺
☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺☺☺
☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺☺☺
☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺☺☺
☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺☺☺
☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺☺☺
☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺☺☺
☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺☺☺
☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺☺☺
☺☺☺
☺☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺☺
100 patients treated
73 are disease free
☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺☺☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺☺☺
5 patienten ☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺☺☺ extra ☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺ ☺☺☺ genezen
27 have relapsed
3 years after LV5FU3
78 are disease free
22 have relapsed
3 years after FolFox
Preventieve chemotherapie • Behandelduur 6 mnd
• FOLFOX 12 kuren a 2 wkn – 2,5 dag infuus
• Xeloda/oxaliplatin 8 kuren elke 3 weken – 1 dagdeel infuus op dagbehandeling en 14 dgn tabletten
Bijwerkingen • • • • • • •
Neuropathie (oxaliplatin) Diarree Hand-voet-syndroom (xeloda) Misselijkheid/braken Vermoeidheid Infectie door verlaagde afweer Mucositis (=slijmvliesontsteking)
Oxaliplatin
Sensorische neuropathie = afhankelijk totale dosis l
Oppassen met blootstelling aan koude!! *Smpc 30-11-2005
Klachten neuropathie • • • • • • • •
Pijn Brandend gevoel Tintelingen ‘Voos’ gevoel jeuk gevoel van koude voeten/benen gevoel dat je op watten loopt gevoel van mieren over de huid
hand/voetsyndroom; xeloda • dysesthesie en paresthesie (=ander gevoel in voeten) • erytheem (=roodheid) • oedeem (vocht en verdikking) • hyperkeratose • droge en/of gebarsten huid • eeltige blaren (bevatten meestal geen vocht) • schilfering
Winst-bijwerkingen
Palliatieve chemotherapie • Chemotherapie ter bestrijding klachten bij uitgezaaide darmkanker • Uitzaaiingen andere locaties dan klieren • Levensverlengend maar niet genezend
Celgroei 2
Metastasering Meest voorkomend • Lever • Long • Peritoneum • Lokaal recidief bij endeldarmkanker 25% bij diagnose al gemetastaseerd
Coloncarcinoom stadiëring I
II
III
IV
Confined
Beyond the bowel wall
Nodal involvement
Metastases
Palliatieve chemotherapie • DNA en celdeling • Verschillende soorten chemotherapie – Xeloda, oxaliplatin, 5 fu, irinotecan
• Ook combinaties middelen – 5FU/oxaliplatin, 5FU/Irinotecan, oxaliplatin/xeloda
• Meerdere behandelingen achter elkaar mogelijk en zinvol
Bijwerkingen chemotherapie • • • • • • •
Moeheid Hand-voetsyndroom Koorts (beenmerg aantasting) Haarverlies Zenuwpijn (polyneuropathie) Diarree Slijmvliesontsteking (mucositis)
Nieuwe middelen • Remming bloedvatvorming • Remming groeifactor
Bloedvat-nieuwvorming is nodig voor tumorgroei Normal epithelial tissue
A
In situ carcinoma
B
Angiogenesis factors
C
Vascular system
D
E
F
Bloedvat-nieuwvorming: een nieuw aangrijpingspunt in de strijd tegen kanker Genetic mutations cause cell to become Small tumour cancerous
Chemical signal
Growing tumour
Growing capillaries
Nutrients
Cancer cells migrate
Nieuwe bloedvaten zijn nodig voor het ontstaan van uitzaaiingen!
Bevacizumab • Avastin – Remmer VEGF – Gecombineerd met chemotherapie
• Bijwerkingen – Bloeding, gestoorde wondgenezing, hoge bloeddruk, trombose, eiwitverlies urine
Groeifactor remmers • • • •
EGFR = groeifactor Panitumumab/vectibix Cetuximab/erbitux Bijwerking – Acne
EGFR Signal Transduction
RAS PI3-K pY
K
K
SOS pY
GRB2 MEK
pY
PTEN
AKT
RAF
STAT MAPK
Gene transcription Cell-cycle progression
Proliferation/Maturation
G2
M
S
G1
Survival/Apoptosis
Angiogenesis
Metastasis
ACNE
Nagelontsteking
Verbeterde mogelijkheden bij uitgezaaid darmkanker BSC 1980s 5-FU/LV 1990s Irinotecan 1999 FOLFOX 2002 FOLFOX/FOLFIRI sequence Irinotecan + bevacizumab Optimal combinations of biologics in 1st-, 2ndand 3rd-line therapy? 0 Dia uit de presentatie van Eric van Cutsum tijdens Perspectives Colorectal Cancer 2004 Barcelona
6
12
18
Median overall survival
24 (months)
Begeleiding chemotherapie • TEAM – Oncologieverpleegkundigen – Verpleging dagbehandeling/kliniek 4c – Oncologen
TEAM
Acne medicamentosa
Nagelontsteking
Vragen
