CHAPTER Nederlandse samenvatting
10
133
CHAPTER 10
Samenvatting In reumatoïde artritis (RA) en andere systemische auto-immuunziekten is het voorkomen van hart-en vaatziekten (HVZ) verhoogd. Dit leidt tot vroegtijdig overlijden en gezondheidsverlies door bijvoorbeeld hartinfarcten en beroertes. Roken, hoge bloeddruk, verhoogd cholesterol,en overgewicht zijn van oudsher bekende risicofactoren voor het ontwikkelen van hart-en vaatziekten. In RA kan het verhoogd voorkomen van hart-en vaatziekten niet alleen verklaard worden door deze traditionele risicofactoren. Bovenstaande heeft bij ons geleid tot het onderstaande model voor de ontwikkeling van hart-en vaatziekten in RA (figuur 1). Figuur 1 Schema van het ontstaan van hart-en vaatziekten bij patiënten met RA.
10
In het proefschrift dat voor u ligt onderzoeken we vooral de invloed van ziekteactiviteit op het ontwikkelen van hart-en vaatziekten in RA. In een recente studie werd een 26 % afname van cardiovasculaire ziekte waargenomen wanneer de ziekteactiviteit met medicamenteuze behandeling werd verminderd. Zoals aangegeven in figuur 1 zijn er drie stadia van atherosclerose te onderscheiden, welke voorafgaan aan het daadwerkelijk optreden van klinisch manifeste hart-en vaatziekten. Deze stadia zijn endotheelactivatie, endotheeldysfunctie en premature atherosclerose. Uiteindelijk leiden deze processen van atherosclerose tot klinisch manifeste hart-en vaatziekten zoals beroerte en hartinfarct. (fig. 1).
134
NEDERLANDSE SAMENVAT TING
Endotheelactivatie Endotheelactivatie is het eerste stadium van preklinische atherosclerose. Dit stadium wordt gekenmerkt door de invasie van ontstekingscellen in de vaatwand. Endotheel activatie kan in maat en getal worden uitgedrukt middels markers zoals soluble vascular cellular adhesion molecule-1 (sVCAM-1) en von Willebrand factor (vWF), welke gemeten kunnen worden in serum. Endotheeldysfunctie Endotheel dysfunctie is het volgende stadium van preklinische atherosclerose, welke wordt gekenmerkt door verdere invasie van ontstekingscellen in de vaatwand, leidend tot een “stijvere” vaatwand. De “verstijving” van de vaatwand kan in maat en getal worden vastgelegd middels onder andere “pulse wave analysis” (PWA). Bij PWA wordt de vorm van de passerende drukgolf in beeld gebracht met behulp van een tonometer. Door verstijving van de vaatwand wordt de vorm van de drukgolf veranderd. De maat van verandering van deze drukgolf is een maat voor de endotheeldysfunctie en wordt uitgedrukt in small artery elasticity (SAE). Een lage SAE duidt op stijvere slagaders en aldus op meer endotheeldysfunctie. SAE is onderzocht als valide methode voor endotheeldysfunctie in RA. Intima media dikte (IMT) De IMT kenmerkt het laatste preklinische stadium. In dit stadium worden plaques gevormd. Deze fase kenmerkt zich door vorming van schuimcellen in de binnenlaag van de vaatwand (de intima media laag). De dikte van deze intima media laag kan worden gemeten met behulp van echografie en wordt gekwantificeerd in millimeters. De schuimcellen worden gevormd doordat een bepaald type ontstekingscellen (de monocyten) het afval van de ontstekingsreacties van zuurstofradicalen met eiwitten gaan opnemen. De IMT wordt in onze studies telkens gemeten op 3 plekken aan beide kanten van de halsslagader. Een toegenomen IMT bleek in studies een voorspeller te zijn van hart-en vaatziekten. Ook in RA bleek een toegenomen IMT een voorspeller te zijn van hart-en vaatziekten. Advanced glycation endproducts (AGE’s) AGE’s zijn structuren die worden gevormd in gebieden met ontsteking of met verhoogd glucosegehalte. Bij langdurige ontsteking of verhoogd glucose worden verbindingen gevormd tussen eiwitten, DNA en vetten en deze worden AGE’s genoemd. Verhoogde AGE’s bleken een voorspellende waarde te hebben voor HVZ. Er zijn meerdere methoden om AGE’s te bepalen. AGE’s kunnen bepaald worden in de huid, serum en urine. In dit proefschrift worden de AGE’s bepaald in de huid door middel van autofluorescentie. Hierbij wordt de huid beschenen met ultraviolet licht. Uit de verhouding van teruggekaatste lichtfrequenties kunnen de AGE’s worden berekend.
135
10
CHAPTER 10
Angiogenese factoren Toegenomen doorbloeding is een belangrijk kenmerk van ontsteking. Het lijkt dan ook zinvol om te kijken naar factoren die toegenomen doorbloeding faciliteren. Angiopoietine-2 (Angpt-2) en vascular endothelial growth factor (VEGF) zijn 2 belangrijke stimulerende stoffen voor vaatnieuwvorming (angiogenese). Ook faciliteren deze stoffen de ontsteking door de vaatwand gevoeliger te maken voor cytokinen (ontstekingseiwitten) Het is nog onduidelijk of VEGF en Angpt-2 een gevolg zijn van het ontstekingsproces of dat ze door vaatnieuwvorming te promoten het ontstekingsproces actief aanjagen.
10
Endothelial progenitor cells (EPC’s) EPC’s zijn stamcellen uit het beenmerg die een rol kunnen spelen in het repareren van de bloedvatwand. Een falend herstel van de bloedvatwand zou kunnen leiden tot atherosclerose. Vanuit dat oogpunt bekeken zou een verlaagd aantal EPC’s of dysfunctionerende EPC’s een maat kunnen zijn voor atherosclerose. EPC’s kunnen worden gemeten doordat ze bepaalde kenmerken op hun celwand hebben (CD133 en CD34). Ook is het mogelijk de EPC’s te laten groeien middels een methode die de “Hill assay” heet. De hoeveelheid kolonies op een groeiplaat is dan een maat voor het aantal EPC’s.
Resultaten van de studies In hoofdstuk 2 wordt in een review artikel beschreven wat de processen zijn die een rol spelen in atherosclerose en wat de invloed is van behandeling van RA op atherosclerose. In hoofdstuk 3 worden 49 RA patiënten, die al langere tijd RA hebben vergeleken met 50 gezonde controles wat betreft endotheelactivatiemarkers (zoals sVCAM-1en vWF) en endotheeldysfunctie (SAE). We vonden dat zowel s-VCAM-1 en vWF als de SAE significant slechter waren in de RA groep ten opzichte van de controles, hetgeen zou passen bij de endotheelactivatie en endotheeldysfunctie in RA. Vreemd genoeg vonden we geen verschil in IMT tussen RA patiënten en gezonde controles. Mogelijk dat dit te verklaren is vanuit het feit dat onze RA patiënten in deze studie een vrij lage ziekteactiviteit hebben. In hoofdstuk 4 hebben we in dezelfde groep van RA patiënten en gezonde controles gekeken naar de advanced glycation endproducts (AGE’s) en hun relatie met ziekteactiviteit (DAS-28), en de vroege markers van atherosclerose. Ook werd gekeken of er een relatie was met de hoeveelheid schade aan de gewrichten door de RA. We vonden dat AGE’s verhoogd waren in de RA groep en er bleek een relatie met sVCAM-1, vWF, SAE en IMT. Hieruit concludeerden we dat AGE’s gebruikt kunnen worden als marker voor vroege atherosclerose. Vreemd genoeg was er geen correlatie
136
NEDERLANDSE SAMENVAT TING
tussen AGE’s en de hoeveelheid schade aan de gewrichten (Sharp-van der Heijde score). Dit hadden we wel verwacht omdat zowel atherosclerose als gewrichtsschade tekenen zijn van langdurige ziekteactiviteit. Dat we geen relatie vonden zou ook weer te maken kunnen hebben met de relatief lage ziekteactiviteit bij onze RA patiënten. In hoofdstuk 5 kijken we vooral naar markers van vaatnieuwvorming (angiogenese) en hun relatie met hart-en vaatziekten na een ziekteduur van 12,5 jaar. We volgden een groep van 176 RA patiënten gedurende 12,5 jaar en keken vervolgens in de medische status of zich hart-en vaatziekten hadden voorgedaan. 18% van de patiënten met RA bleek klinisch manifest vaatlijden te hebben ontwikkeld. Deze 18% bleek bij aanvang van de ziekte een verhoogd Angpt-2 te hebben ten opzichte van de RA patiënten die geen hart-en vaatziekten hadden ontwikkeld. Hoge spiegels van Angpt-2 in het bloed zouden derhalve een indicatie kunnen zijn voor een verhoogde kans op het ontwikkelen van hart-en vaatziekten later in het verloop van de ziekte. In hoofdstuk 6 worden in een groep van 27 RA patiënten het aantal en de functie van de endothelial progenitor cells (EPC’s) bepaald en vergeleken met 15 gezonde controles. Vanwege onze hypothese dat EPC’s een functie hebben in de reparatie van de vaatwand na schade door bijvoorbeeld ontsteking zou een verlaagd aantal EPC’s een maat kunnen zijn voor vroege atherosclerose. We keken dan ook naar verbanden tussen EPC’s en markers van endotheelactivatie en endotheeldysfunctie en IMT. We vonden dat in RA de EPC’s verlaagd zijn ten opzichte van gezonde controles. Er was een correlatie tussen EPC’s en endotheelactivatie en dysfunctie en ook was er een relatie met EPC’s en ziekteactiviteit. Dit brengt ons tot de conclusie dat EPC’s gebruikt kunnen worden als marker voor vroege atherosclerose. In hoofdstuk 7 is in een groep van 58 recent gediagnosticeerde RA patiënten onderzoek gedaan naar de invloed van ziekteactiviteit op markers van atherosclerose voor start van de behandeling en deze metingen werden herhaald na een jaar behandeling. De gegevens voor start van de behandeling werden vergeleken met gezonde controles. We vonden voor de start van de behandeling tekenen van endotheelactivatie en endotheeldysfunctie. Een jaar na start van de behandeling was er een verbetering te zien wat betreft de endotheeldysfunctie in met name de patiënten die een jaar na de start van de behandeling in remissie waren gekomen. Echter de endotheeldysfunctie verbeterde niet tot het nivo van de gezonde controles. We concludeerden daaruit dat het in remissie brengen van de RA niet afdoende is om het probleem van de vervroegde atherosclerose in RA te verhelpen. Uiteraard blijft het minimaliseren van de traditionele risicofactoren van belang. Hoofdstuk 8 is een pilot studie in 14 RA patiënten die al langdurig RA hebben en behandeld worden met rituximab. Rituximab is een anti-reumatisch middel dat werkt door het uitschakelen van B-cellen, een bepaald type witte bloedcel. We vonden dat behandeling met rituximab de endotheelactivatie significant reduceert na 4 maanden.
137
10
CHAPTER 10
We vonden geen effect op endotheeldysfunctie en IMT. Mogelijke verklaring voor deze matige uitslag was dat geen enkele patiënt in de RA groep in remissie kwam door behandeling met rituximab. Een andere hypothese is dat na verloop van langere tijd de schade aan de vaatwand onomkeerbaar is geworden.
Algemene conclusie
10
Het is inmiddels algemeen aanvaard dat reumatoïde artritis een onafhankelijke extra risicofactor is voor het ontwikkelen van hart-en vaatziekten. Het is van belang een of meer markers te vinden die kunnen aanwijzen welke individuele patiënt dat risico loopt en dus eventueel preventief behandeld kan worden. Wij vonden dat het reduceren van ziekteactiviteit slechts gedeeltelijk het risico van ontwikkelen van hart-en vaatziekten kon blokkeren. We vonden aanwijzingen dat een verhoogd angiopoietine-2 in het begin van de ziekte een marker zou kunnen zijn voor een verhoogd risico op het ontwikkelen van hart-en vaatziekten later in het verloop van de ziekte. In de toekomst hopen we door middel van een beter inzicht in het persoonlijke risicoprofiel van de RA patiënt op het ontwikkelen van hart-en vaatziekten en een beter inzicht in de specifieke anti-atherogene effecten van antireumatica het cardiovasculair risico te beperken.
138
NEDERLANDSE SAMENVAT TING
10
139
140
