ROSAN KREEFTMEIJER-VEGTER
CHALLENGES IN THE CLINICAL DEVELOPMENT OF ORPHAN DRUGS
CHALLENGES IN THE CLINICAL DEVELOPMENT OF ORPHAN DRUGS
ROSAN KREEFTMEIJER-VEGTER
2015
Challenges in the clinical development of orphan drugs
Uitdagingen tijdens de klinische ontwikkeling van weesgeneesmiddelen (met een samenvatting in het Nederlands)
Proefschrift
ter verkrijging van de graad van doctor aan de Universiteit Utrecht op gezag van de rector magnificus, prof. dr. G.J. van der Zwaan, ingevolge het besluit van het college voor promoties in het openbaar te verdedigen op maandag 9 februari 2015 des middags te 2.30 uur
door
Annemarie Rosan Kreeftmeijer-Vegter geboren op 9 februari 1979 te IJsselstein
Promotor: Prof. dr. A. de Boer Copromotor: Dr. P.J. de Vries
Summary This thesis collates a series of studies on the clinical development and application of drugs for rare diseases. Rare diseases are defined as life-threatening or chronically debilitating conditions with such a low prevalence that special combined efforts are needed to ensure adequate medical care. As a guide, a disease prevalence of less than 5 per 10,000 citizens in the European Union (EU) is considered low. A low prevalence still equals approximately 250,000 patients in the EU for diseases near the cut-off point. The very rare diseases only affect a few dozen patients in the whole EU. There are between 5000 and 8000 rare diseases identified so far, affecting an estimated 30 million EU citizens. Rare diseases can occur at any age, but since the majority (80%) of these diseases is of genetic origin, approximately half of the rare diseases have their onset at birth or during childhood. Drugs for rare diseases are called orphan drugs (ODs). It is a challenge to develop ODs. Many challenges pertain to clinical studies, such as the small number of patients, the heterogeneous and scattered populations, ethical issues (i.e. the use of placebo), lack of validated biomarkers and end-points, poor diagnostics and limited clinical expertise. But they also refer to the lack of return of investment in the small target population. Special incentives have been put in place in Europe, to stimulate orphan drug development, such as the offer of ten year market exclusivity. Nonetheless, many obstacles still
8
decelerate or obstruct research and product development for rare diseases. This thesis focusses on the clinical developmental process of ODs in general, paediatric ODs and two specific ODs, artesunate for the treatment of severe malaria and levamisole for nephrotic syndrome in children. Chapter 1 provides a general introduction to the thesis. Chapter 2 explains the European legal OD framework and its effect on OD availability and accessibility. The European Regulation on ODs that came into force to encourage the development of orphan drugs has, despite the incentives, been progressing slowly. Many patients affected by a rare disease cannot be treated by an approved, available and affordable drug. When patients cannot be treated satisfactorily by an authorised drug and/ or cannot participate in clinical trials they may be granted early access to unauthorized (orphan) drugs (i.e. compassionate use or named patient programs). In this chapter, an inventory of rare disease research application reveals that methodological quality of orphan drug dossiers vary greatly in terms of study design, use of comparators and study population size. Chapter 3 describes the use of observational studies to assess efficacy and safety of treatment for rare diseases, when large randomised comparative trials are not feasible. In observational studies, acquired data are often highly heterogeneous (sparse and/ or unbalanced) especially if they are retrospectively collected. Mixed effects modelling is a tool that can be used for the analysis of time series of numeric data that are collected at sparse or different intervals. It has the advantage of yielding a true “mean data
178
Chapter 8
curve” by simultaneously analysing all data from an entire population, while grouping the observations from individual patients. In this chapter, the treatment of severe imported malaria with intravenous (IV) artesunate was used as an example and the results of mixed effects modelling performed in two different types of observational research are presented. Chapter 3.1 reports on the Dutch and Belgian experience with the use of IV artesunate in the treatment of severe malaria patients using data from a named patient programme (NPP). In Chapter 3.2, artesunate treated European travellers with severe malaria were compared to a historical control group receiving quinine treatment and the contribution of exchange transfusion (ET) to parasite clearance in both groups was evaluated. Both studies demonstrate that artesunate is safe and effective in treating severe malaria in non-immune travellers. A hitherto unrecognized adverse effect was detected, late haemolytic anaemia, 2-3 weeks after start of treatment. Parasite clearance is more rapid when treated with artesunate than with quinine. Manual ET does not contribute to parasite clearance with artesunate treatment and is no longer recommended as adjunctive treatment. In Chapter 4, the legal and organisational aspects and pharmacovigilance of NPPs and possibilities for harmonisation within the EU were studied using IV artesunate in the Netherlands, Belgium and France as a case study. Differences in the implementation and acceptance of NPPs exist among the countries. Artesunate quickly gained acceptance for treating severe malaria in the Netherlands, whereas both Belgium and France introduced this treatment more hesitantly. France has a proactive pharmacovigilance system that
8
ensures that treatments with unauthorised drugs obtain consent from each patient and that provides an intensive follow-up protocol. This centralised procedure is tightly controlled by the French government and requires strict and therefore lengthy application procedures. On the other hand, Belgium and Dutch NPPs are more dependent on the investigators’ initiative and are therefore potentially faster and more flexible. This study also demonstrated that an NPP can facilitate the discovery of adverse effects that were not reported by more formal comparative clinical trials. NPPs offer an opportunity to study both the benefits and risks of unregistered products for treating rare diseases, provided that the patients are actively vigilated. NPPs should be harmonised throughout Europe in order to ensure equal availability of treatment and therapeutic benefit to all Europeans without compromising patient safety. Furthermore, harmonisation will lead to the collection of benefit and safety information of more patients and in a systematic way. Paediatric trials are more complex than trials with adults. The biology of the growing child, its changing physiology and psychology are much different from adults and require dedicated research in children. Research in children is confronted by technical difficulties and legal and ethical constraints. As a consequence, research and development of drugs for the paediatric population has been side-lined and more than half of medicines used for children were never studied in this population.
Summary
179
To improve the development of high quality and ethically researched medicines for children, the EU Paediatric Drug Regulation was enacted in 2007 through the establishment of Paediatric Investigational Plans (PIPs). Chapter 5 reports on the effect of the EU Paediatric Drug Regulation on the development and marketing of drugs for children with rare diseases. The EU Paediatric Drug Regulation had a small effect on development and availability of ODs for children, was associated with a longer time to marketing authorisation but ensured the further development of drugs that are still off-label to children. The impact of the Paediatric Drug Regulation on research quantity and quality in children through PIPs has yet to become clear. Chapter 6 focusses on two frequently encountered challenges in paediatric drug development. Chapter 6.1 describes the development and evaluation of an ageappropriate oral dosage form for children aged 2-18 years in terms of dose accuracy, palatability, stability and ease of administration. Small undividable tablets (5-8 mm) in four different strengths were manufactured to allow for flexible and accurate dosing. Adequate masking of the bitter taste of levamisole was achieved by film-coating. Suitability and acceptability of the tablets were evaluated in children with nephrotic syndrome participating in a double blind, placebo-controlled, randomised trial. A total of 100 paediatric patients, including young (preschool) children, swallowed more than 20 000 levamisole tablets without any difficulties, choking or aspiration. Acceptable taste and ease of administration ensure (long term) compliance, which is especially important in
8
the paediatric population. Furthermore, since all four strengths essentially have the same pharmaceutical properties, different strengths can be combined without compromising availability while allowing for dose adjustments for every 2 kg of bodyweight. In chapter 6.2, a population pharmacokinetic model was established for levamisole in the paediatric population whilst minimizing the number of blood samples per patient. A one-compartment model with first-order absorption and first-order elimination from the central compartment fitted the data best. Moderate interindividual variability in levamisole clearance and apparent volume of distribution was observed. Bodyweight and age were the only significant covariates. Pharmacokinetic parameters were comparable to those of healthy adults and cancer patients treated with levamisole although elimination was slightly faster in children than in adults. An exposure response relationship still has to be established in children with SSNS. In chapter 7 we summarized the results of our studies, discussed strength and limitations and placed them into the broader perspective of practical implications and further research. In conclusion, the encountered challenges for the two abovementioned ODs illustrate the frequently observed problems in OD development. Different ODs need different approaches when establishing the clinical portfolio i.e. dose, formulation, pharmacology, safety and efficacy and there is no one-size-fits-all-template for ODs. A case-by-case evaluation process is necessary, especially for paediatric ODs.
180
Chapter 8
Dankwoord Het onderzoek en de totstandkoming van dit proefschrift was een grote puzzeltocht. Vele stukjes, op het juiste moment op de juiste plek krijgen. Een uitdagende en leerzame tocht waarin ik ben ondersteund en begeleid door diverse mensen. Zonder deze mensen zou dit proefschrift niet zijn geworden tot wat het nu is en daarom wil ik een aantal van hen op deze plek dan ook in het bijzonder bedanken. Allereerst wil ik mijn promotor Prof. de Boer en copromotor Dr. de Vries heel hartelijk bedanken voor hun inzet en begeleiding. Beste Ton, wat was het fijn dat jij mij zomaar wilde “adopteren”; ik was immers een vreemde eend in de bijt. Je was direct en oprecht geïnteresseerd in mijn onderwerp en ging eveneens direct mee brainstormen hoe dit promotietraject tot een goede en snelle afronding te brengen. Je was altijd bereid tot overleg, gaf snel en zinvol commentaar, had altijd een vriendelijk en bemoedigend woord. Ik heb de ruimte en het vertrouwen dat jij mij gaf als zeer prettig ervaren. Beste Peter, zeker in de laatste twee jaar ben je onmisbaar voor mij geweest. Jij hebt altijd het volste vertrouwen in mij en het behalen van de eindstreep gehad, daar waar ik het af en toe niet meer zag zitten. Jij wist altijd wel weer iets nieuws te bedenken of het nou een andere invalshoek was om een verhaal meer diepgang te geven of een totaal nieuw concept; ook al leidde dit wel eens tot frustraties bij mij omdat ik deels opnieuw kon beginnenJ. Het vinden van ’cohesie’ tussen de verschillende onderwerpen was niet altijd eenvoudig, maar al sparrend kwamen wij er altijd weer uit. Ik kan met groot plezier terugkijken op onze, soms verhitte, welles-nietes discussies en de behaalde resultaten waar ik zo ontzettend trots op ben. Jouw gedrevenheid en jouw passie voor
A
wetenschap maar ook voor de patiëntenzorg vind ik bewonderingswaardig! Heel veel dank! Ook wil ik jouw ‘Ministerie van Sociale Zaken’ heel hartelijk bedanken: Patricia, dank dat jij mij zo vaak en zo hartelijk hebt ontvangen bij jullie thuis. Als ik in 2009 had geweten dat jij bijzonder ambtenaar van de burgerlijke stand in Maarssen was, had ik jou zeker gevraagd ons huwelijk te voltrekken. De leden van de promotie commissie, Prof. dr. H. Vromans, Dr. A.D. Huitema, Prof. dr. L.G. Visser, Prof. dr. E.E.S. Nieuwenhuis en Prof. dr. J.A.M. Raaijmakers wil ik heel hartelijke bedanken voor het kritisch doornemen van het manuscript en hun bereidheid zitting te nemen in mijn promotie commissie. Een groot deel van dit proefschrift is te danken aan mijn collega’s van ACE Pharmaceuticals, waarvan ik er een paar in het bijzonder wil noemen. Allereerst natuurlijk Cees en Bas, zonder wie dit proefschrift niet mogelijk geweest was. Jullie hebben mij met open armen ontvangen en mij een baan aangeboden toen ik daar om verlegen zat. Ik kreeg de kans om te promoveren! Het was meteen weer vertrouwd en als vanouds om op de werkvloer rond te lopen, een grote familie. Ik heb enorm veel bewondering voor jullie visie ‘alles voor de patiënt’. ACE is een bedrijf om trots op te zijn! Cees, ik wil jou in het bijzonder bedanken voor jouw rol in dit proefschrift. Ik ben
188
Addendum
je dankbaar voor de vrijheid die je me gunde – een blijk van veel vertrouwen. Dank dat je achter mij wilt staan, als paranimf, bij de verdediging van mijn proefschrift, een hele eer. Mijn collega’s van de afdeling RAMI, de ‘registreutels’, Roselinda, Linda, Mariska, Kevin, Mariëlle en Pieter, hartelijk dank voor het prettige kamergenootschap, jullie steun en input. Ook al hoorde ik in eerste instantie niet bij de afdeling, ik was meteen een soort ‘adoptiekindje’ en werd overal bij betrokken! Roselinda, bedankt voor jouw input en kritische blik op een aantal van mijn stukken, altijd fijn als er (op het nippertje) nog wat schoonheidsfoutjes uit kunnen worden gehaald! En je wilt niet weten wat de ‘uw taart is top’- competitie allemaal teweeg heeft gebracht; een nieuwe (uit de hand gelopen?) hobby is geboren! Linda, veel dank voor alle gezellige ‘kinder’onderonsjes, veel steun aan gehad! En Mariska, dank voor jouw werk voor de levamisole trial en voor het meeschrijven aan bijbehorend hoofdstuk. En natuurlijk niet te vergeten, de overige collega’s van Schepenveld 37: lieve Chantal, altijd oprecht geïnteresseerd; Astrid, super veel gehad aan je hulp en wegwijs voor de layout, dank! Maar ook Wietske, Marjolein, Mariëlle en later Ginny. Rob, mijn eerste baan bij ACE heb ik ook een beetje aan jou te danken. Ik mis je aanstekelijke lach en je aanwezigheid, het was een voorrecht je te leren kennen en je wordt niet vergeten bij ACE… Daarnaast waren er natuurlijk vele andere collega’s die zorgden voor een prettige werksfeer, maar ook vooral voor inzet achter de schermen: in het bijzonder Jessica, Pien, Pauline, Harry en de dames van de frontdesk a.k.a. the ‘ACErettes’ (dank voor de hysterische en hilarische slipcursus), Kim (voor al je werk aan de levamisole studie), mijn hardloopmaatje Grietje (‘GU’) en Marlies (voor alle looprondjes langs het Wolderwijd tijdens de lunch), Olena (stokbroodje zalm met limoendressing van de Bakker Bart blijf favoriet), Floor en Kirsten, en alle overige collega’s bedankt, ook zonder jullie was dit boekje niet mogelijk geweest!
A
De vakgroep Kindernefrologie van het AMC/ Emma Kinderziekenhuis ben ik veel dank verschuldigd voor alle hulp bij het opzetten en uitvoeren van de levamisole studie, in het bijzonder Jean-Claude Davin, Mariken Gruppen en Tonny Bouts. Veel dank voor alles, het was fijn om met jullie te mogen samenwerken. En Mariken, respect voor al het coördinerende en uitvoerende werk dat jij hebt verricht, zonder jou was het nooit tot een goed eind gekomen… Velen malen dank voor je volharding! Alle medeauteurs wil ik hartelijk danken voor hun bijdrage aan de verschillende hoofdstukken. In het bijzonder Perry van Genderen; onze samenwerking heeft twee mooie artikelen opgeleverd. Veel dank voor jouw expertise en enthousiasme bij het opzetten, analyseren en schrijven van de studies over artesunaat. En natuurlijk ook Thomas Dorlo; bedankt voor de hulp bij het maken van het levamisole ‘popPK’ model. Zonder jouw expertise was het nooit gelukt, je bent een farmacokinetisch en statistisch genie! Melloney Dröge, Eric van Leengoed en Petra de Wit van Analytisch Biochemisch Lab / Central Lab Logistics Assen dank ik voor de begeleiding van de farmacokinetiek en het analyseren van de levamisole samples. Prof Zwinderman, Nan van Geloven en Irmgard
Dankwoord
189
Corten wil ik bedanken voor hun statistische hulp. Irmgard, dank voor je volharding om die ellenlange formule voor de betrouwbaarheidsintervallen op te stellen, zonder jou was het niet gelukt! Ook dank aan de dames van het secretariaat F&F (UU) en van de Tropengeneeskunde (AMC) voor hun hulp en advies. Alle investigators, hun teams en de patiënten en ouders verdienen een dikke pluim voor hun bijdrage aan de in dit boekje genoemde onderzoeken en de schat aan informatie die dit opleverde. Hans Kooistra van de Faculteit Diergeneeskunde wil ik ook nog in het bijzonder bedanken. Hans, jij hebt zo'n ontzettend belangrijke rol gespeeld in mijn jonge carrière en hebt mij zo ongelooflijk goed gesteund en gecoacht in een moeilijke tijd. Jij hebt mij het laatste duwtje in de rug gegeven om dit pad in te slaan en daar ben ik je zo dankbaar voor! Ook de twee Kims, Kim G en Kim B, verdienen in dit kader een dikke pluim, ik heb veel aan jullie gehad, dank jullie wel! Mijn lieve vriendinnetje Jacobien; lieve Bien, zonder jou had ik hier niet gestaan, want dankzij jou ben ik bij ACE beland. We kennen elkaar nou al dik 17 jaar. Ik kijk met veel plezier terug op onze ‘Grun’ tijd, waar het allemaal begon! IT, drankjes op de Kroeg, etentjes bij jouw oudtante (de mihoen met Danish Blue was alleen niet helemaal aan mij besteed J), landeweek, practica op de facu aan de Deusinghlaan; de perchloorzuur affaire en de ‘Ook dat nog’ presentatie met ‘Alim del Ul’ zorgen nog steeds voor een brede glimlach op mijn gezicht! Top tijd! Nu beiden in een hele andere levensfase met werk en kids, maar nog net zo gezellig als de eerste biertjes op Mvtva Fides!
A
Lieve clubgenootjes, laiverds, ‘tis 17 jaar geleden dat wij samen kwamen in ‘stad’. Zestien vriendinnen nog steeds bij elkaar, jullie kruisten samen mijn pad. Lachen en huilen, wat deden we niet, we deelden geluk, we deelden verdriet…’ Inmiddels zijn we 8 huwelijken, 3 promoties en 28 clubbabies verder (en volgens mij zit er nog minstens 1 in de pijplijn J)! Dank jullie wel voor alle gezellige borreltjes, etentjes, clubweekendjes, clubkidsdagen en (lustrum)reisjes, ik vind het heerlijk bij jullie! Oxygen mooi, Oxygen prachtig, godallemachtig, wat zijn we mooi! Lieve Juud en Kim, Elena en Imke, bedankt voor de gezellig (kinder)uitjes, een heerlijke afleiding! Jullie zijn lieverds en ik ben heel blij met jullie! Mijn lieve buurtjes, Nicole en Lars, ook jullie zorgen altijd voor welkome afleiding. Altijd geïnteresseerd en altijd gezellig, dank jullie wel! Lieve Siska en Michel, er gaat geen verjaardag of jubileum onvergeten aan jullie voorbij, jullie zijn altijd zo lief en attent. Zo fijn dat jullie vandaag op Tijn en Liv willen passen, dank jullie wel! Mijn lieve familie en schoonfamilie; lieve pap en mam, dank jullie voor de vele mogelijkheden en kansen die jullie mij geboden hebben, van het opgroeien in het buitenland tot de mogelijkheid om (twee keer) te gaan studeren. Jullie liefhebbende steun, vertrouwen en betrokkenheid, maar ook de praktische (oppas)hulp, waardeer ik enorm. Lieve bro en sis, Niels en Marink, jullie zijn me heel dierbaar en ben heel dankbaar voor jullie raad en daad op de juiste momenten samen met Lisette en Frank. En Lies, wat was het fijn dat ik bij jou terecht kon voor gezellige promotie tips ‘n tricks! Frank, ik heb heel veel bewondering
190
Addendum
voor jou, jullie gezin en de nobele doelen waar je nu mee bezig bent; jammer dat je er vandaag niet bij bent. Lieve Hanny en Niek, dank voor jullie liefdevolle omarming, ik prijs me gelukkig met zulke lieve schoonouders die er altijd voor mij zijn en dag én nacht voor mij klaar staan! Ook dank aan mijn ‘Kreefie’-schoonzusjes en -zwagers, Suzanne, Pascal, Robert, Serena en aan mijn lieve neefjes Florian, Tristan, maar natuurlijk ook Hugo, Thomas en Olivier! Maar euh … komt er ook nog eens een nichtje aan J? Het laatste maar allerbelangrijkste puzzelstukje: mijn lieve gezinnetje, mijn allesies, waar ik graag dit proefschrift aan op draag. Lieve Tijn en lieve Liv, jullie komst en aanwezigheid is een verrijking van mijn leven, een manier om alles te kunnen relativeren en met volle teugen van het leven te genieten. Met plezier en verbazing kijk ik iedere dag weer naar wat jullie allemaal al kunnen en bijleren, het is zo mooi om te zien! Jullie zijn zulke liefies! Ik hou van jullie, zielsveel, en wat is mama trots op jullie! Lieve lieve Nicky, LVRL-tje! Mijn liefde voor jou is niet in woorden uit te drukken. Je bent het beste wat mij is overkomen. Altijd sta je voor mij klaar, je motiveert en stimuleert mij langs de zijlijn in alles wat ik doe, waardoor ik het beste uit mijzelf kan halen. Daarnaast ben je ook nog eens de meest fantastische vader die ik maar kan wensen voor onze kanjers! Dank dat je er altijd en vooral onvoorwaardelijk voor me bent, ook vandaag als mijn paranimf. Y forever and a day!
A
Dankwoord
191
