CAUSE-SPECIFIC MORTALITY AND SURVIVAL AFTER MAJOR COMPLICATIONS IN TYPE 1 DIABETES

Kerényi Z, Tabák ÁGy, Stella P, Bosnyák Z, Simon K, Karádi I, Tamás G: Association Between Socioeconomic Factors and the Metabolic Syndrome in Women with Prior Gestational Diabetes Mellitus. Diabetes Care, Volume 23: 1444-1445, 2000.IF: 5.076 Bosnyák Zs, Kerényi Zs, Stella P, Tabák ÁGy, Madarász E, Tóth K, Tamás Gy: Hypertonia gesztációs diabéteszben: a későbbi magasvérnyomás betegség előjelzője?

CAUSE-SPECIFIC MORTALITY AND SURVIVAL AFTER MAJOR COMPLICATIONS IN TYPE 1 DIABETES Az 1-es típusú diabetes ok-specifikus halálozása és a major szövődmények túlélését befolyásoló tényezők

(High Blood Pressure in Gestational Diabetes: Predictor of the Later Hypertension?).

Doktori (PhD) értekezés tézisei

Hypertonia és Nephrologia Volume 4 (4): 198-209, 2000. Kerényi Z, P. Stella, Bosnyák Z, Tabák AG, Tamás G: Association Between Central

Dr. Bosnyák Zsolt

Adiposity and Multimetabolic Syndrome in a Special Cohort of Women with Prior Gestational Diabetes. Diabetes Care, Volume 22: 876-877, 1999.

IF: 5.076

Kerényi Zs, Pánczél P, Tabák ÁGy, Bosnyák Zs, Bíbok Gy, Nádasdi Á, Stella P, Tamás

Pittsburghi Állami Egyetem Népegészségügyi Iskola, Epidemiológiai Intézet

Gy: Terhesség kapcsán észlelt “enyhe” diabéteszformák reklasszifikációja: szigetsejt- és GAD-ellenes antitestek gyakorisága az utánkövetéskor (Reclassification of “Mild”

Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar, Gyermekklinika

Diabetes Forms detected during Pregnancy: Frequency of Islet Cell and GAD Antibodies at Follow-up). Magyar Belorvosi Archivum 52: 369-374, 1999. Közlemények összesített impakt faktora: 25.0

Programvezető:

Prof. Dr. Nagy Judit Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar

Témevezető:

Prof. Dr. Soltész Gyula Pécsi Tudományegyetem, Gyermekklinika

2009, Pécs 20

Bevezetés

Chang Yu P, Bosnyak Z, Ceriello A: The continued importance of improving glycaemic

Az 1-es típusú diabetes mellitus a gyermekkor leggyakoribb chronicus megbetegedései

control in patients with type 2 diabetes. Diabetologia, 2009 submitted. IF: 5.822

közé tartozik. Az esetek többségében a Langerhans szigetek B-sejteinek károsodásával járó autoimmun formával találkozunk, de az utóbbi években egyre gyakrabban fordulnak

Costacou T, Bosnyak Z, Harger GF, Markovic N, Silvers N, Orchard T: Postpartum

elő a nem autoimmun hátterű diabetes formák (pl. MODY) is.

adiponectin concentration, insulin resistance and the metabolic syndrome among women with pregnancy-induced disturbances. Preventive Cardiology, Volume 11: 106-115, 2008. IF: 1.423

Az 1-es típusú diabetes epidemiológiája Gyermekkorban

az

1-es

típusú

diabetes

az

egyik

leggyakrabban

előforduló

betegségforma. A 19 éves kornál fiatalabbakban az éves incidencia kb. 17-18/100.000

Madarász E, Tamás Gy, Tabák Á.Gy., Bosnyák Zs, Tóth K, Szalay J, Csákány Gy.M.,

beteg-év. A betegség prevanlenciája emelkedik, hiszen az éves incidencia emelkedése

Kerényi Zs: 2-es típusú diabetes, szénhidrátanyagcsere-zavar és cardiovascularis

mellett a mortalitás csökken. A világ különböző területein mért incidencia és prevalencia

rizikófaktorok előfordulása korábbi gestatiós diabetest követően: négyéves utánkövetés

adatok változásainak az elemzése a jelen epidemiológiai vizsgálatok egyik legérdekesebb

(Prevalence of Type 2 Diabetes, Glucose Intolerance and Cardiovascular Risk Factors

területei közé tartozik. A legalacsonyabb incidencia értékekkel (kb. 1/100.000 beteg-év)

following prior Gestational Diabetes : 4-year follow-up). Diabetologia Hungarica,

Ázsiában, Japánban, Kínában és Koreában találkozunk, míg a Skandináv országokban,

Volume 14 (2): 153-162, 2006.

elsősorban Finnországban ill. e mellett Szardiniában is ez a hányados a gyermek és serdülő korosztályban a 40/100.000 beteg-évet is elérheti. A földrajzi különbségek háttere

Bosnyák Zs, Kerényi Zs: A csökkent glükóztolerancia cardiovascularis következményei

egyenlőre tisztázatlan. Annak ellenére, hogy a genetikailag érzékeny haplotípusok

– áttekintés a STOP-NIDDM vizsgálat tükrében. (Cardiovascular Aspects of Impaired

gyakoribb előfordulása feltehetően szerepet játszik a különböző etnikai hátterű

Glucose Tolerance: overview through the STOP-NIDDM Trial). Lege Artis Medicinae,

populációkban, ezek hasonló gyakorisággal más populációkban is előfordulnak. Így a

Volume 14 (1): 57-58, 2004

genetikai különbözöségek mellett az emelkedő incidencia hátterében az egyébként még megerősítésre váró környezeti faktorok szerepe is meghatározó lehet. Az össz diabeteses

Bosnyák Zs, Stella P: Az Amerikai Diabetes Társaság 63.Tudományos Konferenciája

populáció kb. 5-15%-a tartozik az 1-es típusba. Ezen egyének nagy részénél (>60%) a

(Overview about the 63rd Annual Scientific Sessions of the American Diabetes

betegség a 20. életév betöltése előtt jelentkezik, bár jelenleg egyre nagyobb figyelem

Association). Lege Artis Medicinae Volume 13(6): 471-472, 2003.

irányul a felnőttkorban észlelt 1-es típusú diabetesre is. A gyermekkori formában a diagnózis átlagosan 8 éves korban történik. További incidencia csúcs látható

Tabák Á.Gy., Kerényi Zs, Nagy E, Bosnyák Zs, Madarász E, Tamás Gy: Height and

serdülőkorban, ami lányoknál az étetkort tekintve valamivel korábban észlelhető. Az

Gestational Diabetes Mellitus. Diabetic Medicine, Volume 19: 344-345, 2002.IF: 2.678

utóbbi években jelentős éves incidencia emelkedést írtak le 5 évnél fiatalabb gyermekekben, a nemi megoszlás szignifikáns különözősége nélkül.

Kerényi Z, Stella P, Tabák AGy, Nádasdi Á, Madarász E, Bosnyák Z, Baranyi É, Csákány MGy, Karádi I, Tamás G: Gestational Diabetes Mellitus: Early Manifestation or Predictor of the Metabolic Syndrome. Diabetologia Hungarica, Volume 10 (Suppl 2.): 3236, 2002.

2

19

A szerző publikációs listája

Az 1-es típusú diabeteses gyermekek kilátásai Az utóbbi másfél évtized kutatás-fejlesztése jelentős fejlődést hozott a betegek

Témához kapcsolódó közlemények

ellátásának területén. Az egyik ilyen legfontosabb, a betegek, különösen az iskolás korú

Barceló A, Bosnyak Z , Orchard T: A cohort analysis of type 1 diabetes mortality in

gyerekek és a serdülő korosztály életviteli, kényelmi szempontjait is figyelembe vevő

Havana and Allegheny County, Pittsburgh, PA. Diab Research and Clin Pract, Volume 75

újdonság a rövid és hosszú hatású analóg inzulinok, a könnyen használható, pontos

(2): 214-219, 2007.

adagoló készülékek megjelenése ill. a vércukormérők, folyamatos glukózszenzorok és

IF: 1.837

inzulin infúziós pumpák széles körű elterjedése volt. Sajnos az utóbbi évek látványos Bosnyák Zs, Kozári A, Erhardt É, Soltész Gy: Korai mikroalbuminuria gyermekkorban

technikai és diabétesz ellátásbeli fejlődése ellenére az 1-es tipusú diabeteses betegek még

diagnosztizált 1-es

(Early

mindig jelentős korai halálozási rizikónak vannak kitéve. Az 1-es típusú gyermekek

Microalbuminuria in Patients with Childhood Onset Type 1 Diabetes: Results of a 10-

körében észlelt, a háttérpopulációhoz viszonyított magas kora-felnőttkori halálozások

year Follow-up). Diabetologia Hungarica, Volume 14 (4): 313-321, 2006

nagy részéért a diabeteses szövődmények tehetők felelőssé. A Diabetes Control and

tipusú

diabéteszben:

10

éves

követés

eredményei

Complication Trial (DCCT) eredményei egyértelműen dokumentálták, hogy a hosszú Bosnyak Z, Nishimura R, Hughes MH, Tajima N, Becker D, Tuomilehto J, Orchard TJ:

távú glikémiás kontroll szignifikánsan csökkenti a microvascularis szövődmények

Excess Mortality in Black vs White Patients with Type 1 Diabetes: An Examination of

előfordulását és súlyosságát. Keveset tudunk azonban a háttérpopulációhoz képest magas

Underlying Causes. Diabetic Medicine, Volume 22: 1636-1641, 2005. IF: 2.725

mortalitás hátterében álló tényezőkről, a diabeteses szövődmények szerepéről illetve az utóbbi évtizedek tendenciáiról. A többlet mortalitás, a rosszabb túlélési esélyek okainak

Nishimura R, Dorman JS, Bosnyak Z, Tajima N, Becker DJ, Orchard TJ: Incidence of

feltárásához epidemiológiai vizsgálatok szükségesek, melyek a demográfiai adatok, korai

End Stage Renal Disease and Survival after Renal Replacement Therapy in Subjects with

markerek, rizikófaktorok, komplikációk és mortalitási mutatók közötti összefüggésekre is

Type 1 Diabetes. A Report from the Allegheny County Registry. American Journal of

rávilágíthatnak.

Kidney Diseases, Volume 42 (1): 117-124, 2003.

IF: 3.897

Célkitűzések Bosnyak Z, Forrest KY-Z, Maser RE, Becker D, Orchard TJ: Does Plasminogen

Jelen vizsgálataink során az 1-es típusú diabetes ok-specifikus mortalitási mutatóinak

Activator Inhibitor (PAI-1) or Tissue Plasminogen Activator PAI-1 Complexes Predict

valamint a major szövődmények túlélési adatainak elemzését tűztük ki célul, a részleteket

Complications in Type 1 Diabetes: The Pittsburgh Epidemiology of Diabetes

illetően célunk volt

Complications Study. Diabetic Medicine, Volume 20 (2): 147-151, 2003.IF: 2.235 1.

a Pittsburgh Metropolitan Area (Allegheny County, Pennsylvania, USA)

Egyéb, a témához szorosan nem kapcsolódó közlemények

regiszter adatai alapján a mortalitási mutatók, az acut és chronikus

Tabák AGy, Tamás Gy, Péterfalvi A, Bosnyák Zs, Madarász E, Rákóczi I, and Kerényi

szövődmények (különös tekintettel a nephropathia es a coronaria betegség)

Zs: The effect of paternal and maternal history of diabetes mellitus on the development of

alakulásának vizsgálata

gestational diabetes mellitus. Journal of Endocrinological Investigation, 2009 under revision

IF: 2.021

18

3

2.

egymástól

szociális

és

egészségügyi

szempontból

merőben

eltérő

Köszönetnyilvánítás

népességcsoportban (Allegheny County vs Havanna regiszter) a mortalitási

Köszönetet szeretnék mondani első mentoraimnak, Prof. Dr. Tamás Gyulának és Dr.

mutatók vizsgálata

Kerényi Zsuzsának azért, hogy megnyitották az utat előttem mind a diabetológiai kutatás mind a diabetológia klinikai gyakorlata irányába. Külön köszönettel tartozom korábbi

3.

az 1-es típusú diabetes háttérpopulációra vonatkoztatott relatív mortalitásának

mentoromnak, Prof. Dr. Trevor Orchardnak, aki lehetőséget biztosított számomra, hogy

kor és diabetes tartam szerinti vizsgálata, néhány diabetológiai jellegzetesség

résztvegyek az ADA postgraduális ösztöndíj programjában a Pittsburghi Állami Egyetem,

(életkor a felfedezéskor, diagnózis éve) tanulmányozása mindkét populációban

Epidemiológiai tanszékén, ahol fiatal orvosként megkezdhettem epidemiológiai tanulmányaimat. A kutatási munkáimhoz kapcsolódóan szeretném megköszönni az

4.

az etnikai (Kaukázusi, Afro-amerikai, Hispán) és nemi jellegzetességek

elméleti segítséget Alberto Barcelonak és Rimei Nishimurának, valamint Melissa Hagan

feltárása az egyes népcsoportok összehasonlítása kapcsán

Hughes, Georgia Pambianco, Lesa Thomas (†), Nancy Silvers, Idamae Gower and Robb Wilson kollégáknak, hogy munkájukkal nagyban elősegítették az adatgyüjtés és

5.

a coronaria betegség és a nephropathia diabetica (microalbuminuria (MA), macroalbuminuria-előrehaladott

résztvevő betegnek és családtagjaiknak a segítő közreműködést. Végül, de nem utolsó

veseelégtelenség (ESRD)) előfordulásának, prediktorainak tanulmányozésa ill.

sorban, szeretném kifejezni hálámat jelenlegi mentoromnak, Prof. Dr. Soltész Gyulának,

a terápiás beavatkozások (coronaria revascularizatio (PTCA, CABG) ill.

aki lehetőséget biztosított számomra a Pécsi Egyetemen zajló epidemiológiai kutatásban

vesepótló

valamint a doktori programban való részvételhez. Legvégül, külön köszönöm a

(dialysis,

(ON),

adatfeldolgozás gördülékeny menetét. Ugyancsak köszönöm minden kutatásban

végstádiumú

kezelés

nephropathia

vesetransplantatio))

eredményességének

epidemiológiai szemléletű elemzése

lehetőséget szüleimnek és feleségemnek, akik minden esetben támogatták és erősítették elkötelezettségemet a diabetológia és epidemiológia iránt.

Betegek és Módszerek A vizsgálatban Pittsburgh város és vonzáskörzete, Allegheny megye (Pennsylvania, USA), Havanna (Kuba) illetve Pécs 1-es típusú diabéteszes betegeinek adatát elemeztük, négy, jól meghatározott diabetes regiszter és prospetív epidemiológiai vizsgálat alapján: 1. Diabetes

Epidemiology

Research

International

(DERI)

Study;

2.

Pittsburgh

Epidemiology of Diabetes Complications (EDC) Study; 3. Havana City cohort; 4. Pécsi Tudományegyetem, Gyermekklinika, albuminuria szűrés. 1. A DERI vizsgálat az egyik legnagyobb mortalitás vizsgálat 1-es típusú diabetesben, mely 1986-ban indult azzal a céllal, hogy összahasonlító elemzést adjon 4, geográfiailag és társadalmilag különböző ország (USA, Finnország, Japán, Izrael) mortalitási mutatóiról. Jelen elemzés céljaira azonban kizárólag a vizsgálat amerikai részének adatai kerültek elemzésre. A beválogatási kritériumok a következők voltak: 1. 1965. január 1 és 1979. december 31. között, gyermekkorban (<18 év) diagnosztizált diabetes, 2. inzulinra állitás a diagnózis időpontjában, 3. Allegheny megyei állandó lakos. 1980 január 1-vel 4

17

Ezen megfigyelés részben a két entitás kifejlődését meghatározó tényezők

bezárólag, ennek alapján 1075 beteg adata került regisztrálásra, ami 95% feletti

különbözőségével magyarázható, pl. a glycaemiás kontroll a nephropathia

megbízhatósági értéket jelent.

kialakulásában

2. A Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications (EDC) study egy reprezentatív,

nagyobb

szerepet

játszik,

míg

a

coronaria

betegség

kifejlődéséban az inzulinrezisztenciának lehet nagyobb szerepe.

eredetileg 10 éves követésre tervezett, jelenleg a 20. követési évbe lépett, prospektív vizsgálat, mely az egyes diabeteses szövődmények prevalenciájának, incidenciájának

e)

Gyermekkorban a korai microalbuminuria megjelenése jelentős lehet már 5

vizsgálatát, az egyes rizikótényezők és szövődmények kapcsolatának elemzését tűzte ki

évvel a diabétesz kialakulását követően is. A pubertáskori érettség, valamint a

célul. Az alapvizsgálat 1986 és 1988 között zajlott, majd ez követték a rendszeres

diabetes

kétévenkénti kontroll vizitek, vizsgálatok. Összesen 1124 beteg került az adatbázisba az

jelentkezésének

meghatározza

a

idején

gyermekkorban

betöltött

életkor

manifesztálódó

jelentős

mértékben

diabetesesekben

a

alábbi kritériumok alapján: 1. diabetes diagnozis 1950 január és 1980 május között a

microalbuminuria kialakulását. A HbA1c kevésbé meghatározónak tűnő

Pittburghi Gyermekkórházban ill. megjelenés az intézményben a diagnózist követő egy

szerepe ellenére, hosszabb távon a pubertás után a későbbi szövődmények

éven belül, 2. állandó lakos a város vonzáskörzetében (100 mérföldön ill. 2.5 óra

(nephropathia, vascularis betegségek) kialakulásában jelentős szerepet tölthet

utazáson belül), 3. inzulinkezelés a kórházból való elbocsátáskor. Az 1124 beteg közül

be.

összesen 658 (325 nő és 333 férfi) vett részt az alapvizsgálaton (átlegéletkor: 28 év, diabétesz tartam: 19 év).

f)

Mind a bypass műtét, mind pedig a percutan transluminaris coronaria

Egy szélesebb betegpopulációt átfogó mortalitás vizsgálat céljából, standardizált

angioplastica hatékonyan alkalmazható a túlélés és az életminőség javítására

procedúra alapján, a DERI study beteganyagát az EDC kohort megfelelő betegeivel

tercier preventiós beavatkozásként myocardialis infarctuson átesett 1-es típusú

egészítettük ki. Ennek megfelelően a kombinált kohortba bevont egyének az alábbi

cukorbetegekben. Ugyanezen beavatkozások hatékonysága megerősíthető

kritériumoknak kellett hogy megfeleljenek: 1. 1-es típusú diabetes diagnózis 1965 január

myocardialis infarctust megelőzően secunder preventióként végezve is. A

1. és 1979 december 31. között, 2. <17 éves kor a diagnózis idején, 3. inzulinkezelés a

vesepótló kezelések közül a dialízis amúgy is kedvező hatását a

korházból való elbocsátáskor, 4. Allegheny megyei állandó lakos vagy lakcím Pittsburgh

vesetranszplantáció és különösen a kombinált pancreas- és vesetranszplantáció

vonzáskörzetében (100 mérföldön belül). Így összesen 1261 beteg került az adatbázisba

szignifikánsan tovább javítja

akik közül 754 az Allegheny megyei regiszterból, 245 a Pittsburghi Gyermekkórház regiszteréből került beválogatásra. További 262 egyén adata eredetileg mindkét regiszterben megtalálható volt. 3. A Havana city cohort a kubai 1-es típusú diabeteses populáció Havanna város körzetében élő részének mortalitását, túlélési adatait vizsgálta, számba véve a közvetlen halálokokat és az ahhoz vezető tényzőket. A kohortba tartozó egyének az alábbi kritériumoknak feleltek meg: 1. 15 év alatti életkor a diagnózis idején, 2. Havanna városhoz ill. vonzáskörzetéhez tartozó állandó lakhely, 3. 1965 január 1. és 1980 december 31. közötti diagnózis. A vizsgálati kohortba való beválogatás a diagnózis felállításával kezdődött, ezt követően a betegek követése a bekövetkezett halál időpontjával, az esetleges kivándorlással illetve 1991 január 1-i dátummal ért véget. A 16

5

kivándorolt, az országot elhagyó egyének státusza a kivándorlás időpontjával rögzült. A

betegekben. A végstádiumú vesebetegség kumulatív túlélése jelentősen javult az utóbbi

rendkívül pontos és megbízható kubai azonosító rendszernek köszönhetően, a regiszter

évtizedekben, feltehetően a jobb therapiás hozzáférésnek és ellátásnak köszönhetően. A

gyakorlatileg az összes, fenti kritériumoknak megfelelő 1-es típusú beteg adatát

transplantált betegek túlélése sokkal jobbnak bizonyul a kizárólag dialysisben

tartalmazza vagyis teljesnek mondható (100%-os megbíhatósági hányados). Annak

részesülőkhöz viszonyítva, ami nem utolsó sorban azzal magyarázható, hogy relatíve jobb

érdekében, hogy ezen kohort adatait az USA megfelelő populáció alapú regiszterével

állapotú, egészségesebb betegek kerülnek inkább transplantatiós várólistára.

(Allegheny megye) összehasonlíthatóvá tegyük, standardizált procedúra szerint az alábbi kritériumoknak megfelelő kombinált kohortot hoztuk létre: 1. diabétesz dokumentált orvosi diagnózisa, 2. napi inzulinkezelés alkalmazása a 15 éves életkor betöltése előtt, 3.

Új eredmények, tézisek a)

A gyermekkorban diagnosztizált 1-es típusú cukorbetegséggel összefüggő korai

az inzulinraállítás idején az adott regiszternek megfelelő földrajzi területen állandó lakos.

halálozáshoz a coronaria betegség és a végstádiumú vesebetegség mellett igen

4. 1997-ben a Pécsi Tudományegyetem Gyermekklinikáján a korai microalbuminuria

jelentős mértékben hozzájárulnak az akut szövődmények is.

vizsgálatára standard eljáráson alapuló szűrőmódszert valamint 5 évenként a szűrést célzó kontrollvizsgálatot vezettünk be. 107, 1-es típusú cukorbeteg gyermeket (44 fiú és 63

b)

Az ok-specifikus mortalitást illetően jelentős etnikumhoz köthető különbségek

lány) vettünk nyilvántartásba. Az általános anyagcsere-felmérésen és inzulinbeállításon

figyelhetők meg. Az afro-amerikai 1-es típusú cukorbetegek igen nagy számban

túl a kórházi tartózkodás alatt minden esetben szövődményfelmérés (pl. szemészeti

acut szövődmény, elsősorban ketoacidózis következtében halnak meg. E

fundusvizsgálat) is történt.

körülmény az acut ellátás hiányosságaira utal, jóllehet, ennek javítása

Vitális státusz és a halálhoz vezető okok megállapítása

viszonylag könnyebben kivitelezhető lenne. A kubában élő hispán származású

Az amerikai kohortban a vitális státusz felmérése 1999. január 1-vel kezdődően postai

betegek esetében a vezető halálok a nephropathia volt. Míg az USA-ban a

kérdőívek, telefonos megkeresések (DERI) illetve a kétévenkénti kontrollviszgálatokon

többlet mortalitás elsősorban at acut ellátáshoz kötehető, a kubai eredmények a

való megjelenés segítségével történt. 1183 egyénnél (94%) sikerült a vitális státuszt

chronicus ellátás hiányosságait húzzák alá, ami jól jelzi a különbözö

megerősíteni, közöttük 200 halálesetet regisztráltunk. A kubai kohortban a korábban már

egészségügyi rendszerekből fakadó eltérő preventív stratégia kialakításának

említett országos azonosító rendszer (populációs regiszter, minden haláleset és

szükségességét.

elvándorlás bejegyzésre került) alapján rögzítettük a vitális státuszt 1991. január 1-ig visszamenőleg. A halál közvetlen okát, az ahhoz vezető tényzőket valamint a diabéteszes

c)

Számottevő javulás látható a későbbi években diagnosztizált diabéteszesek

szövődmények szerepét a rendelkezésre álló orvosi dokumentáció (halotti bizonyítvány,

mortalitási

kórházi orvosi dokumentáció, boncolási jegyzőkönyv, halottkém jelentés) alapján, az e

szövődményekhez köthető halálozását illetően. Az afro-amerikai lakosság

célra kidolgozott standardizált protokoll szerint egy szakértői bizottság állapította meg a

körében még mindig nagy arányú diabéteszhez kötődő halálozást látunk, bár ez

végső feldolgozás számára. Az ok-specifikus mortalitás vizsgálatához a halál közvetlen

elsősorban az acut szövődmények ellátásának javításával, ezek prevenciójával

okai a következők szerint lettek csoportosítva: acut diabeteses szövődmények (diabeteses

javítható lenne.

mutatóiban,

különösen

a

kaukázusi

népcsoport

chronicus

ketoacidózis, hyperglycaemia, hypoglycaemia és nem meghatározott eredetű coma) okozta halálesetek, chronicus diabeteses szövődmények (vese betegség, cardiovascularis

d)

A nephropathia incidenciája az utóbbi időszakban számottevően csökkent.

betegségek, fertőzés vagy más diabetesszel összefüggő probléma) okozta halálozás,

Hasonló csökkenés a coronaria betegség esetében nem volt megfigyelhető,

egyéb okokból (diabetestől független okok pl. baleset, öngyilkosság, rákos megbetegedés,

ugyanakkor igazolható volt az utóbbival kapcsolatos halálozás csökkenése.

6

15

nephropathia okozta halálozás inkább a hispánokhoz volt köthető. Ennek magyarázata a

postoperativ komplikációk) fakadó halálozás. Az analízis során az ok-specifikus

korábbiak alapján elsősorban az egészségügyi rendszerek különbözőségeiben keresendő.

mortalitást 100 000 beteg-évre vonatkoztatva adtuk meg. A 20 éves mortalitási mutatókat

Eredményeink bizakodásra okot adó javulást mutattak az utóbbi évtizedek chronikus

illetve trendeket etnikai és nemi hovatartozás szerint is elemeztük. Kaplan-Meier szerinti

szövődmények okozta mortalitásában, ami a diabetes therapia javulásával a

„Lifetable” analízist végeztünk, a görbék összehasonlításához log-rank tesztet

szövődmények mind eredményesebb prevenciójával magyarázható. Szintén szignifikáns

használtunk. A mortalitási adatok, beleértve a standardizált mortalitási hányadost

javulás látható az afro-amerikaiak acut szövődményekhez köthető halálozásában, míg

(specifikus mortalitás a háttérpopulációra vonatkoztatva) származási hely szerint is

ebben a kategóriában ilyen elmozdulás a fehér népességben nem figyelhető meg.

értékelésre kerültek. A túlélési adatokat túlélési görbék elemzésével és Cox-hazard

Meglepő módon, az egyes irodalmi adatokkal ellentétesen, jelen vizsgálatunk során nem

analízissel értékeltük ki.

tudtunk csökkenést kimutatni a későbbi évtizedek CAD-ra vonatkozó incidenciájában. A

Szövődmény státusz

javuló diabetes ellátás előnyei, ezek szerint, egyenlőre nem jelentek meg a szövődmény

A DERI vizsgálatban a szövődmény státusz meghatározása egy, a vitális státuszt felmérő

morbiditásában, bár az ok-specifikus mortalitást (CAD) illetően jelentős javulás látható.

postai levél mellé csatolt kérdőív segítségével történt, ami vese-, szem-, szív- és

A korai MA öt éves prevalenciáját illetően eredményeink az irodalomban közöltekkel

érrendszeri betegségekről gyüjtött információt. A kérdőíven a betegség kialakulásának

nagyságrendileg megegyeznek. A MA prevalenciáját nagymértékben befolyásolja a

időpontjáról is érdeklődtünk. A coronaria betegség diagnózisa a korábban lezajlott

pubertással összefüggő hormonális változások megjelenése, amit jelen vizsgálatunk is

myocardialis infarctus ill. revascularizatios kezelés megtörténte valamint a halotti

megerősített. Epidemiológiai adatok az 1960-as évek közepe után diagnosztizált

bizonyítvány szerinti coronaria betegség mint halálok alapján lett felállítva. Ehhez

diabetesesekben a teljes mortalitás valamint a veseelégtelenség előfordulásának jelentős

hasonló módon, a végstádiumú veseelégtelenség diagnózisa a vesepótló kezelés (dialysis

csökkenését mutatják. Az ESRD tendenciáit illetően, jelen vizsgálatunk hasonló, kedvező

ill. vese vagy vese-pancreas transplantatio) bevezetésének időpontjával lett definiálva.

irányú elmozdulást igazolt.

Az EDC vizsgálatban a coronaria betegség diagnózisát a következők alapján állítottuk

Longitudinális vizsgálatunkban, korábban már ismert, tradicionális rizikófaktorok

fel: myocardialis infarctus az anamnézisben, erre utaló EKG eltérések a részletes

befolyásolták a CAD megjelenését, mig a nephropathia kialakulását a glycaemiás státusz

vizsgálat (2 évente) alkalmával, orvosi dokumentáció erre utaló adatai (standardizált

és az inzulinrezisztencia határozta meg. Adataink további bizonyítékul szolgálnak arra

módszer alapján), angina pectoris klinikai diagnózisa, ischaemiás EKG vagy 50% feletti

vonatkozólag, hogy az inzulinrezisztencia jelentős szerepet játszhat (1-es típusú

coronaria szűkület az angiogramon. Előrehaladott nephropathiát veseelégtelenség vagy

diabetesben is) a szövődmények, különösen a nephropathia kialakulásában. Korábbi

200 µg/min feletti albuminürítés (legalább két egymást követő mintában) esetén

tanulmányok eredményével ellentétben, vizsgálatunkban a hyperglycaemia és más

állapítottunk meg. Cox regressziós analízist végeztünk az egyes szövődmények és

tradicionális rizikófaktorok jelenléte nem determinálta a korai MA kialakulását, de

független változók kapcsolatának meghatározására.

adataink megerősítették, hogy a pubertás jelentősen akcelerálhatja a MA kifejlődését.

A Pécsi Egyetem albuminuria szűrés vizsgálatában a microalbuminuria (MA)

Feltehetően a revascularisatiós technikák fejlődéséből és a konzervatív-preventív

diagnosztikája három, egymást követő, 24 órás vizeletgyűjtés eredményének átlaga

stratégiák elterjedéséből fakadóan a coronaria betegségben szenvedő diabetesesek között

alapján történt (átlag AER≥30mg/nap). Középérték feletti albuminuriát (median MA)

a fatális myocardialis infarctus incidenciája relative stabil marad 25 éves diabetes

véleményeztünk abban az esetben, ha az átlag AER érték a vizsgált kohort albuminuria

tartamot követően. Jelen vizsgálati eredményeink alapján, a revascularisatio mindkét

középértékét (öt éves követés) elérte vagy meghaladta (átlag AER≥14,5mg/nap).

fajtája (bypass, PTCA) eredményesnek tűnik infarctus lezajlását megelőzően is diabeteses

Logisztikus regresszión alapuló modellekben vizsgálatuk a MA valamint a median MA

betegekben, ezálltal támogatva a korai eszközös beavatkozás létjogosultságát coronaria

független változókkal való összefüggéseit.

14

7

Eredmények

Megbeszélés

Mortalitási mutatók ill. az ok-specifikus mortalitás alakulása a Pittsburgh

Mortalitási adatainkat populáció valamint kórházi alapú 1-es típusú diabetes regiszterek

Metropolitan Area regiszterében

felhasználásával nyertük. Ismerve a halotti bizonyitványon alapuló haláloki adatszerzés

A kohortban összesen 200 halálesetet (16.8%) regisztráltunk. Az elhunytak átlagéletkora

korábban már bizonyított inadequat voltát, rendkívül fontosnak tartjuk, hogy a DERI

szignifikánsan (p<0.001) alacsonyabb volt, rövidebb diabetes tartam mellett, a diabetes

vizsgálatban alkalmazott standardizált adatgyüjtés és mortalitás klasszifikáció jelentősen

felfedezésekor idősebbek voltak, és a diagnózis ideje a korábbi évekre esett. Nemi

hozzájárulhatott a korábban ismert haláloki tényezők átrendeződéséhez és egy sokkal

különbséget nem találtunk, de az etnikai hovatartozást illetően az afro-amerikai betegek

megbízhatóbb ok-specifikus mortalitási kép felállításához. Ennek fontos eleme, az acut

halálozási rizikója (hazard ratio=3.3, 95% CI: 2.2-5.0) messze meghaladta a kaukázusi

komplikációk okozta halálozás felértékelődése, hiszen ez korábban lényegesen alábecsült

népcsoportét. Cox regressziós modell alapján, a diabetes felfedezésének ételkora, a

volt. A chronicus szüvődmények okozta halálozással kapcsolatos adataink megfelelnek az

diagnózis éve és az etnikai hátter befolyásolta szignifikánsan (hazard ratio: 1.1 (95%

irodalomban találtaknak, megerősítve, hogy a cardiovascularis és renalis szövődmények a

CI=1.0-1.3), 0.90 (0.86-0.94), 3.3 (2.2-5.0), a felsoroltak sorrendjében) a teljes mortalitást.

26 éves diabetes tartam feletti betegek korai halálozásának többségéért felelőssé tehetők.

Azon 164 haláleset közül, akik halálokáról információval rendelkeztünk, 19% (n=31)

Adataink az USA-hoz képest drámaian magas mortalitási értékeket mutattak Kubában,

acut diabeteses komplikáció követekeztében, 101 beteg chronicus szövődmény miatt,

bár az halálhoz vezető okok megoszlása lényegesen eltérő a két országban. Míg az USA-

15% (25 beteg) más nem diabetesszel összefüggő ok következtében hunyt el. 7 esetben a

ban az acut diabeteses komplikációk több halálesethez vezettek mint bármely más

meglévő információk ellenére a halálhoz vezető közvetlen ok nem volt megállapítható. A

diabetesszel összefüggő vagy attól független megbetegedés, a kubai populációban a

vezető halálokok közül a cardiovascularis betegségek, elsősorban a coronaria betegség

vezető halálok a nephropathia volt, a halálesetek mintegy felét okozva. Érdekes

illetve az acut komplikációk közül a diabeteses ketoacidosis szerepe kiemelendő.

észrevétel, hogy Havannában az acut szövődményekből eredő halálozás alacsonyabb volt

Infekciók, és veseszövödmények szintén nagy számban járultak hozzá a halálozáshoz.

mint Allegheny megyében, ami részben a Kubában általánosan szélesebb körű

Nemek szerinti jelentős eltérést a mortalitási mintában nem tapasztaltunk, bár a 20 éves

egészségügyi hozzáférhetőséggel, az egészségügyi ellátás könnyebb elérhetőségével

ok-specifikus analízis férfiak esetében nagyobb arányú nem diabetes eredetű (elsősorban

magyarázható. Ezzel ellentétben a költséges eljárásokhoz (dialysis) való hozzáférés az

baleset/öngyilkosság) halálozást mutatott. Az afro-amerikai populáció acut komplikáció

adatgyüjtés idején Kubában feltehetőleg limitáltabb volt. Etnikai alapú vizsgálati

okozta (elsősorban ketoacidoticus coma) halálozása meghaladta a kaukázusi etnikumét.

eredményeink megerősítik a korábban már észlelt 20 éves diabetes tartamra vonatkozatott

Az afro-amerikai csoportban jelentkező ezen jellegű többlet mortalitás mindkét nemet

mortalitás többletet az afro-amerikai populációban. Ezen túl, adataink jól mutatják, hogy

illetően megfigyelhető volt, habár szgnifikáns különbséget csak a nőkben adott. Nem

ez az etnikai alapú többlet legfőképp a acut szövődményekhez köthető magasabb

láttunk különbséget kor illetve diabetes tartam szerint sem, de a leggyakoribb vezető

halálozásból fakad. Mivelhogy a teljes mortalitás a háttér (nem diabeteses) afro-amerikai

halálok mindkét etnikum esetében a ketoacidosis volt. Az egyéb diabetesszel összefüggő

populációban is némileg magasabb, vagyis az SMR hasonló a két etnikai csopotban,

és nem összefüggő mortalitási mutatók nem különböztek jelentősen etnikai háttér szerint.

feltételezhetjük, hogy a diabeteses afro-amerikaiak kedvezőtlenebb mutatói elsősorban

Az acut szövődményekhez köthető halálozás kumulatív kockázati görbéje szignifikánsan

egy általános etnikai alapú szocioekonómiai diszparitáshoz és egészségügyi ellátásbeli

rosszabb képet mutatott az afro-amerikaiak számára, lefutása már 10 éves diabetes tartam

valamint viselkedési különbözőségekhez köthetők. Az USA-ban élő afro-amerikaiak

után elvált a kaukázusi populáció hasonló görbéjétől. Nem láttunk viszont különbséget a

mortalitási mutatói hasonlóak voltak a Kubában élő hispán lakosság mutatóihoz, azzal a

chronicus komplikációk okozta halálozás kockázati körbéjének lefutásában a két etnikum

különbséggel, hogy az acut komplikációk okozta halálozás inkább a feketékhez, míg a

8

13

szempontjából érettebbeknek (Tanner 4-5) majdnem 3x nagyobb esélyük (OR=2.7, 95%

között. A diabetes diagnózisának éve szerint értékelt 20 éves mortalitási adatok jelentős,

CI:1.0-7.8, p=0.05) volt a MA kialakulására, éretlenebb (Tanner 1-3) társaikkal

szignifikáns javulást mutattak a későbbi években diagnosztizált egyének javára mind a

összehasonlítva. Multivariációs modellben viszont a paraméterek közül csak az életkor

teljes mind a chronicus szövődményekhez köthető mortalitást illetően. Etnikum szerint

bizonyult a MA (RR=1.4, 95% CI: 1.1-1.8) független prediktorának. A kóros progressziót

azonban, szignifikáns csökkenő tendencia csak a kaukázusi populáció chronicus

(normoalbuminuria-MA) mutató betegek csoportjában tendenciózusan magasabb HbA1c,

szövődményekkel kapcsolatos halálozásában volt detektálható.

systolés vérnyomás, inzulin szükséglet és Tanner-érték volt kimutatható. A szexuális

Különbségek a mortalitási mutatókban – Kuba és USA ill. etnikumok

fejlettséget érintő különbség a 14.5 mg/nap albuminuria progressziót mutató betegekre

összehasonlítása

nézve szignifikánsnak bizonyult (p<0.05).

A kumulatív túlélési elemzések 20 évre vonatkoztava Havannában alacsonyabb túlélési

Coronaria betegséget (CAD) és revascularisatiós (RV) kezelést követő túlélés

esélyeket mutattak (84% Havannában vs. 91% Allegheny megyében). A teljes mortalitás

A DERI vizsgálatban a nem fatális myocardialis infarctus (MI) és a revascularisatios

Kubában mindkét nemet illetően szignifikánsan magasabbnak (ffi, p<0.01; nő, p=0.05)

kezelés incidenciája 25 éves diabetes tartamot követően drámaian emelkedett, míg a

bizonyult. A standardizált mortalitási hányados (SMR) szintén mindkét nemben

fatális MI előfordulása relative stabilan, jelentősen az előző kettő alatt maradt. A MI-on

magasabb volt Kubában az USA-hoz viszonyítva. Az USA-ben a legtöbb halálok akut

átesett betegek 5 éves kumulatív túlélése revascularisatiót követően 76%, míg RV nélkül

komplikációhoz volt köthető, míg Havannában, egy hasonló karakterisztikájú

szignifikánsan (p<0.01) alacsonyabb, 53% volt. Az MI meglététől függetlenül, mindazok

népességcsoportban a vezető halálok a nephropathia (a halálesetek közel 50%-ért felelős)

akik RV-n (PTCA vagy bypass) estek át szignifikánsan (p=0.003 ill. p=0.04) kedvezőbb

volt. Érdekes módon a acut szövődmény okozta halálozás (bár nem szignifikánsan) az

túlélésre számíthattak azokhoz képest, akik anamnézisében infaractus szerepelt RV

USA-hoz képest Kubában alacsonyabb volt, míg a veseszövődmény eredetű mortalitás 8x

intervenció nélkül.

magasabb volt Kubában (430 vs. 53 /100,000 beteg-év). Többlet mortalitás volt látható az

Végstádiumú vesebetegség (ESRD) és vesepótló kezelés (RRT) utáni túlélés

afro-amerikai populáció körében az akut szövődményekhez (406/100,000) és a fertőzéses

A DERI vizsgálatban a kumulatív túlélési ráta 5 ill. 10 évvel az RRT bevezetését

megbetegedésekhez (271/100,000) köthető halálozást illetően az USA fehér népességével

követően 66.5% ill. 51.2% volt. A diabetes diagnózisának éve szerint az 5 éves túlélés

illetve a kubai kohorttal összehasonlítva. Kumulativ túlélésben az afro-amerikai népesség

kedvezően alakult, az alábbiak szerint: 1965-69: 58.8%, 1970-74: 73.5% és 1975-79:

a kaukázusival összehasonlítva rosszabbnak bizonyult, de a hispán lakossággal nagyban

87.5%. Vizsgáltuk az 5 éves túlélést a vesepótló kezelés fajtája szerint is: dialysis

hasonló mutatókkal rendelkezett. Ezen különbségeket az SMR értékek is megerősítették.

önmagában: 32.8%, dialysist követő vesetransplantatio: 85.8%, sikeres vesetransplantatio

Kortól, nemtől, születési évtől ill. a diagnózis évétől függetlenül az afro-amerikai betegek

önmagában: 62.0% illetve sikertelen transplantatiót követő dialysis: 80%. A

teljes halálozási rizikója 2.8-szorosa (95%-CI=1.5-5.4, p=0.002) volt a kaukázusi

trasplantatión átesett betegek kumulatív 5 éves túlélése közel 80% volt, ami

etnikuménak. Kubában a teljes mortalitás minden diagnózis szerinti korcsoportban

szignifikánsan jobbnak bizonyult a dialysált betegek átlagos túlélésénél (32.8%,

magasabb volt (0–4 éves korban diagnosztizáltak: p=0.08; 5–9 éves: p<0.01; 10–14 éves:

p=0.0002). Cox modellben a halálozási rizikót vizsgálva a transplantált betegek negyed

p<0.01). A diagnózis évét illetően, az 1970-es években diagnosztizáltak között a

akkora rizikóval (RR=0.25 (95% CI: 0.13-0.47), p<0.001) számolhattak mint kizárólag

különbségek (teljes mortalitás és SMR) még drámaiabbak voltak (p=0.28 a 1965–1970-

dialysisen átesett vesebeteg társaik. A transplantált betegek között a kombinált pancreas-

ben diagnosztizáltakban; p<0.01 a 1971–1980-es szubkohortban), bár mindkét országban

vese transplantatio túlélés szempontjából előnyösebbnek bizonyult (RR=0.51 (95% CI:

örömteli csökkenő tendencia mutatkozott a későbbi években diagnosztizáltak felé haladva.

0.14-1.8), p=0.29) az önálló veseátültetéshez képest.

12

9

A coronaria betegség (CAD) és a nephropathia (MA, ON, ESRD) incidenciája

(≥14.5mg/nap) 39% volt. Nemi különbség egyik esetben sem volt észlelhető. Az 5 éves

A DERI vizsgálatban a CAD kumulatív incidenciája 25 éves diabetes tartamnál 9.1% volt

MA incidencia a kisgyermekkorban (0-4 éves) diagnosztizált diabeteses esetekben

(0.7% 15 évnél, 3% 20 évnél és 28.1% 30 évnél). Az incidencia sűrűség 325/100,000

szignifikánsan (chi square trend p<0.01) alacsonyabb volt a magasabb életkorban (5-9,

beteg-évnek bizonyult. Nem és etnikum szerinti különbséget az incidenciát illetően nem

10-17 éves) diagnosztizált betegek hasonló incidencia étékeihez viszonyítva. Az öt éves

találtunk. A diabetes diagnózisa szerinti csoportosításban (1965-69, 1970-74 és 1975-79-

longitudinális elemzés során normoalbuminuria-MA progressziót a betegek 30%-ban

ben diagnosztizáltak) az 1975-79 között diagnosztizált egyéneknél a diabetes

észleltünk, míg fordított irányú javulás az albuminuria státuszban csak 2 esetben volt

felfedezésekor az átlagéletkor (11.5±5.6 év) szignifikánsan (p=0.01) magasabb volt a

megfigyelhető.

korábbi években diagnosztizált (1965-69: 10.6 ± 4.4 év és 1970-74: 10.7 ± 4.1 év)

A coronaria betegség (CAD) and a nephropathia (MA, ON) rizikófaktorai és

betegekéhez képest, nemi és etnikai különbségek nélkül. A CAD kumulatív incidenciája

prediktorai

nem különbözött lényegesen a fenti diagnózis-év kategóriák szerint. A követés ideje alatt

Az EDC vizsgálat adatai alapján a CAD betegek átlagéletkora, diabetes tartama, HbA1

104 egyénnél (13%) találtunk végstádiumú veseelégtelenséget (ESRD, incidencia

szintje, össz- és LDL-cholesterin, triglicerid szintje, systolés vérnyomása, Beck

sűrűség: 521/100,000 beteg-év, kumulatív incidencia: 11.3 % 25 éves diabetes tartamnál,

depresszió értéke, fehérvérsejt száma, valamint fibrinogén szintje magasabb, ezzel együtt

átlagos diabetes tartam: 25.0±5.6 év). A 20 éves ESRD incidencia a diabetes

eGDR (számított inzulin érzékenység) értéke alacsonyabb volt a kontroll csopothoz

felfedezésének éve szerint a következőképpen alakult: 1965-69: 9.1%, 1970-74: 4.7%,

viszonyítva. A nephropathiás eseteknél magasabb HbA1 és triglicerid szinteket találtunk

1975-79: 3.6%). Ezen incidencia különbségek szignifikánsnak bizonyultak: 1965-69 vs.

és, az előzővel egyezően, az eGDR itt is alacsonyabb volt a kontroll csoportban mérthez

1970-74 (p=0.0073) és 1965-69 vs. 1975-79 (p=0.0091), a 3 túlélési görbére

képest. Szignifikánsan nagyobb arányú hypertonia előfordulást regisztráltunk az új CAD

vonatkoztatva: p=0.006. Afro-amerikaiakban a 20 éves incidencia szignifikánsan

és ON esetek körében azokhoz viszonyítva, akiknél nem volt coronaria és vese

magasabb (21.9% vs. 5.2%: p<0.0001) volt mint a kaukázusi népcsoportban. Cox modell

szövődmény megtalálható. Mind a PAI-1 mind a tPA-PAI-1 komplex koncentrációja

alapján a diabetes felfedezésekor alacsonyabb életkor (OR=0.90/év, 95% CI: 0.85-0.95,

magasabb volt az ON csoportban, bár csak az utóbbi esetében volt szignifikáns a

p=0.001), a későbbi években diagnosztizált diabetes (OR=0.55 (1970-74 vs. 1965-69),

különbség. Ez az összefüggés némiképp erősebbé vált (p=0.02), amikor tisztán a csak ON

95% CI: 0.34-0.88, p=0.013, és OR=0.39 (1975-79 vs. 1965-69), 95% CI: 0.20-0.74,

(CAD nélkül) eseteket analizáltuk. A tPA-PAI-1 komplex tertilisei szerint vizsgálva az

p=0.0041) és a kaukázusi etnikum (OR=0.60 (kaukázusi vs. afro-amerikai), 95% CI:

ON előfordulását, szignifikáns növekvő trendet (p<0.01) figyeltünk meg. Az

0.46-0.77, p<0.0001) bizonyult protektívnek az ESRD kialakulására nézve.

inzulinrezisztenciával való kapcsolatot elemezve, mindkét szövődmény kialakulása

Az EDC studyban a 6 éves követési idő alatt, az alapvizsgálaton pozitiv esetek (n=53) és

szignifikánsan csökkenő tendenciát (p<0.01) mutatott az eGDR (tertilis) növekedésével

a követés alatt kiesett (n=19) egyének kizárása után 15% (56/382)-nál találtunk újonnan

(nagyobb

kialakult CAD-t. Hasonló módszerrel, 294 eredetileg nephropathia mentes egyén közül

vonatkoztatva csak az életkor (RR=1.05, 95% CI: 1.0-1.2, p=0.025) és a triglicerid szint

29 új előrehaladott nephropathiát (ON) találtunk. A teljes követés időtartama alatt a CAD

(RR=14.2, CI: 1.5-22.2, p<0.001, ON esetében a HbA1 (RR=1.4, CI: 1.1-1.9, p=0.022) és

incidencia sűrűsége valamivel magasabbnak bizonyult (CAD: 24.6/1000 beteg-év vs.

az eGDR (RR=0.7, CI: 0.3-0.9, p=0.001) bizonyult a szövődmények független

ON: 17.3/1000 beteg-év).

prediktorának.

A Pécsi Egyetem albuminuria szűrése során 107 gyermekkorban diagnosztizált 1-es

A pécsi albuminuria szűrés kohortjában az 5 éves keresztmetszeti elemzés alapján az

típusú diabeteses betegnél (átlagéletkor a felfedezéskor: 6.4±3.9 év) az 5 és10 éves MA

albuminuria szignifikánsan korrelált az életkorral (r=0.23, p<0.05) és a MA csoportban a

incidencia 18% (n=19/107) és 23% (n=10/44) volt. Az öt éves median-MA

betegek idősebbek és Tanner szerint érettebbek voltak (p<0.01). A pubertás

10

11

inzulin

érzékenység).

Cox

regressziós

modellben

viszont,

CAD-ra

CAUSE-SPECIFIC MORTALITY AND SURVIVAL AFTER MAJOR COMPLICATIONS IN TYPE 1 DIABETES

DOCTORAL THESIS

Zsolt Bosnyák MD

University of Pittsburgh Graduate School of Public Health, Department of Epidemiology University of Pécs School of Medicine, Department of Pediatrics

Program leader:

Prof. Judit Nagy MD, PhD, DSc University of Pecs, Department of Medicine

Tutor:

Prof. Gyula Soltész MD, PhD, DSc University of Pecs, Department of Pediatrics

2009, Pécs

Introduction

Kerényi Z, Tabák ÁGy, Stella P, Bosnyák Z, Simon K, Karádi I, Tamás G: Association

Type 1 diabetes (T1D) is one of the most common serious chronic diseases of childhood.

Between Socioeconomic Factors and the Metabolic Syndrome in Women with Prior

The majority of cases are classified as autoimmune diabetes, which usually is due to

Gestational Diabetes Mellitus. Diabetes Care, Volume 23: 1444-1445, 2000.IF: 5.076

destruction of the B-cells of the Langerhans islets, however, non-autoimmune forms (e.g. maturity-onset diabetes of youth – MODY) have been recognized more often in the

Bosnyák Zs, Kerényi Zs, Stella P, Tabák ÁGy, Madarász E, Tóth K, Tamás Gy:

recent years.

Hypertonia gesztációs diabéteszben: a későbbi magasvérnyomás betegség előjelzője? (High Blood Pressure in Gestational Diabetes: Predictor of the Later Hypertension?). Hypertonia és Nephrologia Volume 4 (4): 198-209, 2000.

Epidemiology of Type 1 diabetes Among children, Type 1 diabetes is usually the most prevalent form of the disease. This disorder occurs with an annual incidence of 17 to 18 cases per 100,000 persons younger

Kerényi Z, P. Stella, Bosnyák Z, Tabák AG, Tamás G: Association Between Central

than 19 years. The prevalence rate is increasing because the incidence is rising and

Adiposity and Multimetabolic Syndrome in a Special Cohort of Women with Prior

mortality rates are decreasing. One of the more intriguing aspects of the studies in the

Gestational Diabetes. Diabetes Care, Volume 22: 876-877, 1999.

IF: 5.076

field of epidemiology of Type 1 diabetes is the remarkable variation in prevalence and incidence in various parts of the world. Incidence figures are lowest in Asia; Japan, Korea,

Kerényi Zs, Pánczél P, Tabák ÁGy, Bosnyák Zs, Bíbok Gy, Nádasdi Á, Stella P, Tamás

and China report approximately one case per 100,000 people each year. Rates are highest

Gy: Terhesség kapcsán észlelt “enyhe” diabéteszformák reklasszifikációja: szigetsejt- és

in the Scandinavian countries, especially Finland, and in Sardinia, with incidence rates

GAD-ellenes antitestek gyakorisága az utánkövetéskor (Reclassification of “Mild”

approaching 40 cases per 100,000 children and adolescents per year. The explanation for

Diabetes Forms detected during Pregnancy: Frequency of Islet Cell and GAD Antibodies

these geographic differences is still unclear. Although the frequency of genetic

at Follow-up). Magyar Belorvosi Archivum 52: 369-374, 1999.

susceptibility haplotypes probably plays a major role among the different races, other populations have very similar gene frequencies. Thus, geographic variations and the

Overall IF: 25.0

rising incidence of T1D around the world point to the role of yet-to-be-determined environmental factors in precipitating insulin deficiency. Approximately 5-15% of patients with known diabetes have Type 1 diabetes. A large proportion of these patients (probably >60%), acquire the disease before the age of 20 years, recognition is increasing that the disease may present in adulthood. In childhood, the mean age of onset is ~8 years. A peak is seen in adolescence, which occurs somewhat earlier in girls than in boys. A rise in incidence has been reported among children younger than 5 years. No significant difference is seen in sex distribution of diabetes during childhood.

2

19

Chang Yu P, Bosnyak Z, Ceriello A: The continued importance of improving glycaemic

Future for a child with Type 1 diabetes

control in patients with type 2 diabetes. Diabetologia, 2009 submitted. IF: 5.822

In the last one and a half decades, important research advances have been made in patient management. One of the most significant in terms of convenience for the patient with

Costacou T, Bosnyak Z, Harger GF, Markovic N, Silvers N, Orchard T: Postpartum

diabetes, particularly the school-age child and adolescent, is the availability of modern

adiponectin concentration, insulin resistance and the metabolic syndrome among women

analogue insulin short-acting and long-acting insulins, the new easy-to-use insulin

with pregnancy-induced disturbances. Preventive Cardiology, Volume 11: 106-115, 2008.

delivery devices, the smaller glucose-monitoring meters and continuous glucose sensor

IF: 1.423

systems and, last but not least, the convenient subcutaneous insulin infusion pumps are becoming widely available.

Madarász E, Tamás Gy, Tabák Á.Gy., Bosnyák Zs, Tóth K, Szalay J, Csákány Gy.M.,

Unfortunately, despite the development of new technology in diabetes health care,

Kerényi Zs: 2-es típusú diabetes, szénhidrátanyagcsere-zavar és cardiovascularis

individuals who develop T1D remain at substantially greater risk of early mortality.

rizikófaktorok előfordulása korábbi gestatiós diabetest követően: négyéves utánkövetés

Children with T1D appear to be still much more likely to die than comparably aged

(Prevalence of Type 2 Diabetes, Glucose Intolerance and Cardiovascular Risk Factors

individuals in the general population. The complications of diabetes markedly contribute

following prior Gestational Diabetes : 4-year follow-up). Diabetologia Hungarica,

to this.

Volume 14 (2): 153-162, 2006.

The Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) results unequivocally documented that sustained metabolic improvement in diabetes control is associated with highly

Bosnyák Zs, Kerényi Zs: A csökkent glükóztolerancia cardiovascularis következményei

significant reductions in the frequency, severity, and rate of progression of the serious

– áttekintés a STOP-NIDDM vizsgálat tükrében. (Cardiovascular Aspects of Impaired

microvascular complications. But there are only few large, consistent studies that have

Glucose Tolerance: overview through the STOP-NIDDM Trial). Lege Artis Medicinae,

accurately quantified the mortality risk associated to acute and chronic complications of

Volume 14 (1): 57-58, 2004

Type 1 diabetes. Little is known about the underlying causes of this mortality excess and the temporal changes in mortality by different T1D complications.

Bosnyák Zs, Stella P: Az Amerikai Diabetes Társaság 63.Tudományos Konferenciája rd

(Overview about the 63

Annual Scientific Sessions of the American Diabetes

Epidemiological research is expected to reveal also the causes behind the excess mortality and worse survival that might explain the interrelationships between demographic data,

Association). Lege Artis Medicinae Volume 13(6): 471-472, 2003.

early markers, risk factors, complications and mortality patterns.

Tabák Á.Gy., Kerényi Zs, Nagy E, Bosnyák Zs, Madarász E, Tamás Gy: Height and

Objectives

Gestational Diabetes Mellitus. Diabetic Medicine, Volume 19: 344-345, 2002.IF: 2.678

In the present studies we aimed to determine and analyze cause-specific mortality and complication related survival patterns in patients with T1D, specifically:

Kerényi Z, Stella P, Tabák AGy, Nádasdi Á, Madarász E, Bosnyák Z, Baranyi É, Csákány MGy, Karádi I, Tamás G: Gestational Diabetes Mellitus: Early Manifestation or

1.

mortality rates related to acute and chronic diabetes complications and to

Predictor of the Metabolic Syndrome. Diabetologia Hungarica, Volume 10 (Suppl 2.): 32-

analyze to role of CAD and nephropathy in the underlying causes of death in

36, 2002.

the Pittsburgh Metropolitan Area (Allegheny County, Pennsylvania, USA)

18

3

2.

to compare two T1D populations living under considerably different social and

Publication list of the author

health care circumstances in terms of cause-specific mortality patterns (Allegheny County registry vs Havana cohort)

Publications related to this thesis Barceló A, Bosnyak Z , Orchard T: A cohort analysis of type 1 diabetes mortality in

3.

to estimate the relative mortality of patients with T1D as compared to the

Havana and Allegheny County, Pittsburgh, PA. Diab Research and Clin Pract, Volume 75

general population in relation to age and duration of diabetes, and to analyze

(2): 214-219, 2007.

IF: 1.837

the effects of age at diagnosis, year of diagnosis in both populations Bosnyák Zs, Kozári A, Erhardt É, Soltész Gy: Korai mikroalbuminuria gyermekkorban 4.

to examine racial (Caucasian, African-American, Hispanic) and gender

diagnosztizált 1-es

differences in cause-specific mortality in both cohorts

Microalbuminuria in Patients with Childhood Onset Type 1 Diabetes: Results of a 10-

tipusú

diabéteszben:

10

éves

követés

eredményei

(Early

year Follow-up). Diabetologia Hungarica, Volume 14 (4): 313-321, 2006 5.

to analyze the incidence and predictors of CAD and different stages of nephropathy (microalbuminuria (MA), overt nephropathy (ON), end-stage renal

Bosnyak Z, Nishimura R, Hughes MH, Tajima N, Becker D, Tuomilehto J, Orchard TJ:

disease (ESRD)), as well as the survival after these complications, and their

Excess Mortality in Black vs White Patients with Type 1 Diabetes: An Examination of

invasive treatment (coronary revascularization (PTCA, CABG) and renal

Underlying Causes. Diabetic Medicine, Volume 22: 1636-1641, 2005. IF: 2.725

replacement therapy (dialysis, kidney transplant)) in Allegheny County. Nishimura R, Dorman JS, Bosnyak Z, Tajima N, Becker DJ, Orchard TJ: Incidence of

Patients and Methods

End Stage Renal Disease and Survival after Renal Replacement Therapy in Subjects with

The present mortality, survival and complication analyses have been conducted on four,

Type 1 Diabetes. A Report from the Allegheny County Registry. American Journal of

well described registries and prospective epidemiological studies: 1. The Diabetes

Kidney Diseases, Volume 42 (1): 117-124, 2003.

IF: 3.897

Epidemiology Research International (DERI) Study; 2. The Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications (EDC) Study; 3. The Havana City cohort; 4. University of Pecs,

Bosnyak Z, Forrest KY-Z, Maser RE, Becker D, Orchard TJ: Does Plasminogen

albuminuria follow-up

Activator Inhibitor (PAI-1) or Tissue Plasminogen Activator PAI-1 Complexes Predict

1. The DERI study is one of the largest population based prospective cohort study of T1D

Complications in Type 1 Diabetes: The Pittsburgh Epidemiology of Diabetes

mortality initiated in 1986 to test the hypothesis of cross-population differences in

Complications Study. Diabetic Medicine, Volume 20 (2): 147-151, 2003.IF: 2.235

diabetes prognosis. The study has evaluated mortality in comparable population-based cohorts from four distinctly different countries, but for present research purposes only the

Other publications

US cohort has been used. Inclusion in the study was based on the following criteria: 1.

Tabák AGy, Tamás Gy, Péterfalvi A, Bosnyák Zs, Madarász E, Rákóczi I, and Kerényi

subjects were diagnosed with diabetes (all forms of secondary-cause diabetes excluded)

Zs: The effect of paternal and maternal history of diabetes mellitus on the development of

before 18 years of age between January 1, 1965 and December 31, 1979; 2. placed on

gestational diabetes mellitus. Journal of Endocrinological Investigation, 2009 under

insulin at diagnosis; 3. residing in Allegheny County, Pennsylvania.

revision

4

IF: 2.021

17

Acknowledgement

For this registry, the degree of ascertainment is well over 95 percent. 1,075 eligible cases

I would like to thank my first mentors, Professor Gyula Tamás and Dr. Zsuzsa Kerényi

were identified as of January 1, 1980.

for their kind willingness to open the gate for me not only toward the world of diabetes

2. The EDC study is a representative, originally 10-year prospective study examining the

epidemiology and research but also clinical diabetology and practice. I also would like to

prevalence, incidence, interrelationships and risk factors of the various complications of

acknowledge my former mentor, Professor Trevor Orchard, that he gave me the

T1D, now entering its 20th year of follow-up. The baseline examinations were conducted

opportunity to work under his mentorship at the University of Pittsburgh, Department of

between 1986 and 1988, and participants were examined biennially thereafter. A total of

Epidemiology where I started my training in Epidemiology as a young physician. With

1,124 patients were eligible for the study, having been diagnosed or seen within 1 year of

regard to research projects I was involved in, I also thank Alberto Barcelo, Rimei

diagnosis at Children's Hospital of Pittsburgh between January 1950 to May 1980 and

Nishimura for their extensive advice; Melissa Hagan Hughes, Georgia Pambianco, Lesa

living within 100 miles or 2.5 hours from Pittsburgh. All were receiving insulin therapy at

Thomas (†), Nancy Silvers, Idamae Gower and Robb Wilson for their contribution in

the time of initial discharge from the hospital. Of the 1,124 eligible patients, 658 subjects

contacting patients and data management; and of course study participants and their

met eligibility criteria (325 women and 333 men) and participated in the baseline

families for their willing assistance during data collection and evaluation. I would like to

examination in 1986 to 1988 where the mean age was 28 years and diabetes duration was

express my appreciation toward my current mentor, Professor Gyula Soltész, for

19 years.

involving my work into his doctoral program and for giving me the opportunity to take

For wider mortality analyses the patient group of the DERI study was extended with EDC

part in epidemiological research at the University of Pecs, Department of Pediatrics.

individuals based on a standardized procedure. Subjects involved into the combined

Finally, I dedicate this work to my parents and wife who always supported my

cohort were identified from the Allegheny County, PA Registry and the Children’s

commitment toward diabetes research.

Hospital of Pittsburgh Registry (population and hospital based, respectively). 754 subjects came from the Allegheny County registry alone, 245 from the Children’s Hospital and a further 262 subjects were members of both cohorts, giving a total of 1261 subjects. The eligibility criteria for the current combined analysis were: 1. a diagnosis of T1D between January 1, 1965 and December 31, 1979; 2. age <17 years old at diagnosis; 3. receiving insulin therapy at discharge from diagnosis hospital admission; and 4. residence of Allegheny County, Pennsylvania or living within 100 miles from Pittsburgh at diagnosis. 3. The Havana city cohort is created to determine the survival pattern and the underlying cause of death in a cohort of childhood-onset T1D subjects from Havana City Province, Cuba. The cohort was defined by 1. age at diagnosis of T1D (<15 years of age), 2. place of residence at diabetes diagnosis (Havana City Province), and 3. date of diagnosis (January 1, 1965 to December 31, 1980). Inclusion into the cohort began at the onset of T1D, and the patients were followed until they died, emigrated, or until January 1, 1991. Emigrated subjects were censored at the date of migration. Due to a unique identification system in Cuba, this registry is considered to be virtually complete with an ascertainment 16

5

rate of 100%. For further examine and compare the mortality in Havana, Cuba and in the

d)

Incidence of overt nephropathy has been nicely decreasing in recent years,

Allegheny County, USA, a standardized cohort from these two population-based

however, the benefits of improved diabetes care do not appear to have reduced

registries was created. Cases diagnosed with T1D between 1965 and 1980 in the Havana

morbidity of coronary artery disease, although a nice decline in their mortality

cohort and between 1965 and 1979 in the Allegheny County cohort were included. The

by the year of diagnosis can be seen. This might also be explained by different

inclusion criteria for both registries were: 1. diagnosed by a physician as having diabetes,

predictors affecting the development of renal disease and coronary artery

th

2. placed on daily insulin injection before the 15 birthday and 3. resident of the registry

disease, as glycemia itself can more directly contribute to the former one while

caption area at the time of first insulin administration.

insulin resistance rather play a big role in the latter complication.

4. To examine early microalbuminuria (MA) in children (age<18 years) with T1D, a standardized screening method and 5-year follow-up visits were initiated in 1997 at the

e)

The development of early microalbuminuria might be considerable in children

University of Pecs, Department of Pediatrics. Beyond the general metabolic assessment

within five years of diabetes duration. Age at onset and pubertal maturity

and insulin dose optimization being done during the control visits in the hospital, the

largely contribute to the risk of microalbuminuria. Although HbA1c might be

children underwent regular complication (e.g. ophthalmologic) examination as well. A

less related to the early development of microalbuminuria, poor glycemic status

total of 107 patients (44 boys and 63 girls) were followed.

may have long-term consequences for the risk of subsequent nephropathy and

Vital status and determination of causes of death

for cardiovascular risk in postpubertal children.

In the US cohort, living status as of January 1, 1999, was verified by letter or if needed, telephone contact (DERI) or by attendance at biennial examinations for subjects

f)

Once complication developed, right tertiary prevention strategy should be

participating in the EDC study. The living status was determined for 1183 (94 percent)

planned to improve life quality and prolong life-years. Both forms of

patients of whom 200 have died. In Cuba, a unique identity number in Population

revascularization therapy might be beneficial for patients with Type 1 diabetes

Registry (all deaths and migrations in Cuba are registered here) was used to obtain the

who underwent myocardial infarction. Our data also provide support for early

subjects' vital status at January 1, 1991.

revascularization as a secondary prevention strategy. Survival after renal

The underlying cause of death was determined by the review of death certificates,

replacement therapy is greater with transplantation compared with dialysis

hospital records, coroner’s records, and autopsy reports using the standardized protocol of

therapy alone. Combined pancreatic-kidney transplantation seems to be

DERI and verified by a committee of physicians based on a standardized protocol. For

beneficial over renal transplantation alone.

mortality analysis, the underlying cause of death was grouped into acute diabetes complications (deaths from diabetes ketoacidosis, hyperglycemia, hypoglycemia, and unspecified coma); chronic complications (deaths from renal, cardiovascular diseases, infection and other diabetes related problems), and other causes (deaths from nondiabetes related problems, e.g. accident/suicide, cancer and post-surgical complications). Cause-specific mortality rates per 100 000 person years of follow-up and 20-year causespecific rates as well as temporal trends by sex and race were determined. Lifetable analyses by the Kaplan–Meier method were performed and the log-rank test was used to determine the statistical difference between the hazard curves. Mortality rates per person6

15

stable after 25 years in spite of the dramatic increase in non-fatal MI. In our results, both

year of follow-up by country and race were determined. Standardized Mortality Ratio

forms of revascularization therapy seemed to be beneficial even in patients without

was also calculated. Survival analysis and Cox proportional hazard model were also

myocardial infarction thus providing support for the early revascularization of T1D

included in the analysis.

individuals with CAD. The cumulative survival after end-stage renal disease improved by

Complication status

the year of diabetes diagnosis probably reflecting better access and care in patients with

In DERI, living status as of 1999 was updated with the addition of a complication survey

renal disease. Transplant recipients had a better survival than patients on dialysis which is

with nine new questions concerning renal, retinal, cardiovascular and peripheral artery

likely to be explained by the fact that healthier patients are placed on the waiting list for

status with asking also about the date of complications’ onset. The diagnosis of coronary

transplantation.

artery disease (CAD) was based on history of myocardial infraction and/or revascularization therapy as well as CAD related death confirmed by death certificate. Similarly, onset of end-stage renal disease (ESRD) was defined as the introduction of

New findings a)

Beyond the unexpectedly common acute complications, coronary artery disease

renal replacement therapy (dialysis or transplantation (kidney or pancreatic-kidney)).

and renal disease attributed significantly to premature deaths of patients with

In EDC, CAD was defined by a history of myocardial infarction, confirmed by

Type 1 diabetes.

electrocardiographic changes at time of examination, or review of previous medical records by use of standardized criteria, angina diagnosed by the clinic physician, ischemic

b)

c)

Racial differences in cause-specific mortality from Type 1 diabetes have been

ECG or coronary artery stenosis ≥50% by angiogram. Overt nephropathy was defined by

revealed. The excess mortality among African-American diabetes patients is

renal failure or an albumin excretion rate >200 µg/min in at least two of three timed urine

particularly linked to acute diabetes complications, mainly diabetic ketoacidosis,

specimens. Cox regression modeling was used to examine relationships between T1D

in Cuban Hispanics, however, the leading cause of death is nephropathy. While

complication status and independent variables.

mortality in the US was clearly related to acute care, excess mortality in Cuban

In the Pecs cohort, diagnosis of microalbuminuria (MA) was based on the results of three

patients was mainly attributable to long-term care reflecting the effects of two

consecutive 24-hour urine collections (mean AER ≥ 30mg/day). Median-albuminuria was

largely different health care systems on mortality and outcomes. This can lead

defined on the individual basis if the mean AER reached the median AER level of the

us to the conclusion that different strategies might be needed to improve

total cohort (≥14.5mg/day). Logistic regression modeling was used to examine

survival among individuals with Type 1 diabetes in USA and Cuba.

relationships between MA and median-MA status and independent variables.

An encouraging improvement has been achieved overall in the mortality rates

Results

for all major causes (especially chronic diabetes complications among

Mortality and underlying causes of death in the Pittsburgh Metropolitan Area

Caucasians) by calendar year of diagnosis probably due to the better preventive

Overall, 200 deaths were observed (16.8 percent). Those dying were significantly

strategies of the recent years, though African-Americans are still more likely to

(p<0.001) younger, had a shorter duration of diabetes, were older when they developed

be affected by diabetes-related deaths. Since acute complications of diabetes

diabetes and their year of diagnosis was earlier. No difference was found by gender,

may be the most amenable to intervention, a focus on their prevention should

however, African Americans had a greatly increased risk of death (hazard ratio= 3.3, 95%

be a high priority.

confidence interval: 2.2-5.0) compared to Caucasians. In the Cox regression models, age at onset, diagnosis year, and race predicted total mortality with the hazard ratios of 1.1 14

7

(95% CI=1.0-1.3), 0.90 (0.86-0.94), 3.3 (2.2-5.0), respectively. Among the 164 deceased

as reported earlier for diabetes are relatively similar in both races, we assume that the

whose causes of death were verified, 19 percent (n=31) died from acute diabetes

poorer prognosis for African-Americans might reflect an underlying general, racial

complications, 101 from chronic diabetes related complications, 15 percent (25) died

disparity in socio economic status, health care access and/or utilization and behavior.

from other non-diabetes related causes. The leading cause of deaths was the group of

Mortality in USA for African-Americans was similar to that seen in Havana for Hispanics.

cardiovascular diseases, mainly heart disease and coronary artery disease, followed by

Acute complication and infection related mortality clustered among African-Americans

acute complications mainly diabetic ketoacidosis. Infection and renal disease played also

while Hispanics had much higher mortality rate from nephropathy. This, again, can be

a big role in the causes of death, while other causes involve diabetes and non-diabetes

explained by the different health care system. Our results also showed an encouraging

related problems, post-surgical complications, but mainly cancer. No major difference

decline in time regarding chronic complication mortality, which may reflect

was seen by gender, however, based on the 20-year cause-specific mortality rates males

improvements both in the treatment and prevention of complications. While acute

died more frequently from non-diabetes related causes (especially accident/suicide) than

complication mortality did not change much over time among Caucasians, there was a big

females. African Americans had a higher mortality from acute complications (mainly

improvement seen in Africans-Americans for those diagnosed more recently.

ketoacidotic coma) compared to Caucasians. The increased mortality from acute

We could not show any decline in the cumulative incidences of CAD which is supported

complications in African Americans was apparent in both genders though only significant

by others reporting no difference in the cumulative incidence of CAD according to the

in women. No difference was seen by age or duration while the major underlying cause of

year of diagnosis. The benefits of improved diabetes care, therefore, do not (at least as

death from acute complications was diabetic ketoacidosis in both races. The rates

yet) appear to have reduced CAD morbidity, although a nice decline in CAD mortality by

regarding the other diabetes-related and non-related causes did not differ significantly

the year of diagnosis could be seen. Our findings regarding the 5-year incidence rate of

between the racial groups. The cumulative hazard curve for acute complication death was

early microalbuminuria is mostly consistent with previous data in the literature. Estimates

significantly worse in African Americans, started separating from the hazard curve of

of the prevalence of MA during childhood are confounded by the effects of puberty

Caucasians already after 10 year of diabetes duration. No difference was seen, however,

which is supported by our data as well. Epidemiological data show major declines in total

in the chronic complication hazard curves between the two races. Twenty-year cause

mortality and renal failure rates in individuals diagnosed after the mid-1960s. In terms of

specific mortality rates by diagnosis cohort showed a major, significant decline in both

temporal trends of ESRD, the current study also indicates an improving trend in those

overall and chronic complication mortality as well. Though, a decreasing trend was

diagnosed later in time.

apparent for both Caucasians and African Americans for each cause, only the decline in

In our follow-up analysis, well known traditional risk factors were revealed as

chronic complication mortality of Caucasians reached the level of significance.

independent predictors of CAD while glycemic status and insulin resistance proved to be

Differences in mortality between Cuba and USA

related to the development of nephropathy. Our data supports previous suggestions that

Cumulative survival by registry demonstrated a worse survival in Havana (84% at 20

insulin resistance may play a role in the development of complications, particularly overt

years) than in Allegheny county (91% at 20 years).

nephropathy. In contrast with other studies, we found no effect of glycemic control and

Mortality in Cuba was higher than in the US in both genders (males, p<0.01; females,

other traditional risk factors on the development of early microalbuminuria. Our data also

p=0.05). Standardized Mortality Rates were significantly higher in Cuba in both sexes.

prove, however, that hormonal changes in puberty can accelerate the development of

More deaths in US were attributed to acute complications than to any other cause, while

microalbuminuria in children with diabetes.

in Havana the leading cause of death was nephropathy, which accounted for nearly half

Probably due to the benefits of revascularization and other conservative-preventive

of the deaths. Interestingly the mortality rate for acute complications was lower in Cuba

therapies in those who developed CAD, the incidence of fatal MI remains relatively

8

13

alone, dialysis followed by kidney transplantation, successful transplantation alone and

than in the US (although not significant) while renal mortality was eight times higher in

failed kidney transplantation followed by dialysis therapy were 32.8 %, 85.8%, 62.0%

Cuba (430 vs. 53 /100,000 person-years). There was an excess mortality among African-

and 80% respectively. Cumulative survival rate of all transplant recipient was 79.6% at 5

Americans attributed to acute complications (406/100,000) and infections (271/100,000)

year, which was significantly higher than that of the subjects of dialysis therapy alone

when compared to the Hispanics in Cuba or the Caucasians in the US. The cumulative

(32.8%, p=0.0002). Cox modeling revealed that the relative risk of death for all

survival analysis by race suggests that mortality for African-Americans was worse than

transplantation recipients against dialysis therapy alone was 0.25 (95% CI: 0.13-0.47;

for Caucasians but similar to that seen in Hispanics. SMRs showed similar pattern with

p<0.001). In all transplant recipients, the relative risk of death for pancreatic-kidney

regard to race differences. For African-Americans the risk of any cause mortality was 2.8

transplantation recipients compared to those with kidney transplantation only was 0.51

(95%-CI=1.5-5.4, p=0.002) times higher compared to Caucasians which was not

(95% CI: 0.14-1.8; p=0.29).

determined by sex, year of diagnosis, year of birth or age at diagnosis. Mortality in Cuba was generally higher irrespective of age at diagnosis (p=0.08 for 0–4 years; p<0.01 for 5–

Discussion

9 years; p<0.01 for 10–14 years). The difference in crude mortality and SMR between the

Our mortality data were gathered from both population and hospital based registries of

Havana and Allegheny County became even more dramatic in the 1970s (p=0.28 for

childhood onset T1D. Knowing the well described inadequacy of death certificate

1965–1970; p<0.01 for 1971–1980.), however, a nice decreasing trend in the standardized

classification alone, it is of utmost importance that the DERI mortality classification

mortality ratios could be seen in both cohorts with the later years of diagnosis.

process itself provided a highly standardized, unique method to make a more appropriate

Incidence of coronary artery disease (CAD) and nephropathy (MA, ON, ESRD)

cause-specific mortality analysis that has led to a major redistribution of the causes of

In the DERI study, cumulative incidence rate of CAD was determined as 9.1% at 25

death. The proportion of deaths due to acute complications otherwise may have been

years, while other rates were 0.7% at 15; 3.0% at 20; and 28.1% at 30 years, respectively.

seriously underestimated. Regarding deaths from chronic diabetes complications, our

Incidence density was calculated as 325/100,000 person-years. No differences by gender

findings are consistent with the literature in showing that cardiovascular diseases and

or race were seen in the incidence rates. When sub-cohorts by year of diabetes onset

nephropathy are responsible for most premature mortality in people with 26-year long

(1965-69, 1970-74 and 1975-79) were compared, the mean age at onset (11.5±5.6 yrs)

T1D. Our data showed a dramatically higher mortality among people with childhood

for subjects diagnosed between 1975-79 was significantly (p=0.01) higher than for those

onset T1D in Havana, Cuba compared to that in Allegheny County, USA. More deaths in

diagnosed between 1965-69 (10.6±4.4 yrs) and 1970-74 (10.7±4.1 yrs), however,

USA were attributed to acute complications than to any other cause, while in the Cuban

differences were not seen in sex and race. The cumulative incidences of CAD were not

cohort the leading cause of death was nephropathy, which accounted for nearly half of the

different significantly between patients diagnosed in earlier calendar years and those

deaths. Interestingly the mortality rate for acute complications was lower in Havana than

diagnosed more recently. During the observation, 104 individuals (13.0%) developed

in Allegheny County which might be partly explained by the existence of universal care

ESRD (incidence density: 521/100,000 person-years, cumulative incidence rate: 11.3 %

in Cuba in contrast with a more limited access to care in US. Unavailability of dialyses

at 25 years of diabetes, mean duration of diabetes: 25.0 ± 5.6 years). The 20-year

services were likely to relate the high renal mortality in Havana. The results of our

cumulative incidence rates of ESRD for the subjects diagnosed between 1965-69, 1970-

analyses confirm previous reports showing an excess total mortality in African-

74 and 1975-79 were 9.1%, 4.7% and 3.6% respectively, and differences between 1965-

Americans after 20 years of duration. In addition to this we also demonstrated that the

69 vs. 1970-74 (p=0.0073) and 1965-69 vs. 1975-79 (p=0.0091) were statistically

excess rate is largely related to acute complications. Since the total mortality in the

significant (p value for 3 survival curves=0.006). The 20-year cumulative incidence rate

general population is also higher in African-Americans, and the standard mortality ratios,

of ESRD in African Americans was statistically higher than that of Caucasians (21.9% vs.

12

9

5.2%: p<0.0001). Cox proportional modeling indicated that a lower age at onset

somewhat stronger (p=0.02) when only those were analyzed who did not develop CAD

(OR=0.90/year, 95% CI: 0.85-0.95, p=0.001), a diagnosis in recent years (OR=0.55

simultaneously. In addition, a significant trend (p<0.01) for an increased incidence of ON

(1970-74 vs. 1965-69), 95% CI: 0.34-0.88, p=0.013, and OR=0.39 (1975-79 vs. 1965-69),

by tPA-PAI-1 tertiles was seen. With regard to their link to insulin resistance, a

95% CI: 0.20-0.74, p=0.0041) and being Caucasian (OR=0.60 (Caucasian vs. African-

significant decreasing trend in incidence of both CAD and ON by eGDR tertiles was

American), 95% CI: 0.46-0.77, p<0.0001) were protective against ESRD.

observed (p<0.01). In the Cox model only age (RR=1.05, 95% CI: 1.0-1.2, p=0.025) and

In the EDC follow-up, after excluding baseline cases (n=53) and those with no follow-up

triglycerides (RR: 14.2, CI: 1.5-22.2, p<0.001) were independent predictors of CAD

(n=19), 15% (56/382) of individuals developed new onset CAD during the 6-year

while in the case of ON, HbA1 (RR: 1.4, CI: 1.1-1.9, p=0.022) and eGDR (RR: 0.7, CI:

observation. Similarly, 29 incident cases (10%) of ON were diagnosed out of 294 eligible

0.3-0.9, p=0.001) predicted the development of the complication.

subjects. During complication follow-up with a total of 2113 person-years for CAD and

In the Pecs cohort, 5-year cross-sectional data showed significant correlation between

1620 person-years for ON, somewhat higher incidence density was seen for CAD than

albuminuria and age (r=0.23, p<0.05). Patients with MA were significantly older and they

ON (24.6/1000 person-years vs. 17.3/1000 person-years).

had significantly higher Tanner-score (p<0.01). Individuals with higher Tanner-score

At the University of Pecs in 107 patients with childhood onset T1D (mean age at onset:

(more mature during puberty) had an almost 3-fold bigger chance (OR=2.7, 95% CI: 1.0-

6.4±3.9 yrs), the incidence of microalbuminuria was 18 percent (n=19/107) at 5 years of

7.8, p=0.05) for developing MA than children with lower maturity degree, but in a

diabetes duration, and 39% of subjects developed median-albuminuria (≥14.5mg/day).

multivariate model only age was proved to be an independent predictor of MA (RR=1.4,

The 10-year cumulative incidence rate of MA was found to be 23% (10/44). There was

95% CI: 1.1-1.8). Markedly higher HbA1c, systolic blood pressure, insulin requirement

no difference seen in gender. The 5-year incidence of MA was found to be significantly

and Tanner-score was detected in subjects with progression from normoalbuminuria to

lower (chi square trend p<0.01) among patients with on early diabetes (0-4 years) onset

MA. The mean Tanner-score was found to be significantly higher (p<0.05) among

compared to those in higher age groups (5-9, 10-17 yrs) by diabetes onset. In the 5-year

children with an albuminuria progression of 14.5mg/day during the 5-year follow-up.

longitudinal analysis, progression from normoalbuminuria to MA was revealed in 30% of

Survival after coronary artery disease (CAD) and revascularization (RV) therapy

patients, while improvement from MA to normoalbuminuria was detected only in two

In the DERI study, incidence rates of non-fatal myocardial infarction (MI) and RV

cases.

increased dramatically after 25-year of diabetes duration, while incidence of fatal MI left

Risk factors and predictors of coronary artery disease (CAD) and nephropathy (MA,

far behind the above two in incidence growth. Cumulative survival of subjects with MI

ON)

followed by RV was 76% at 5 years whereas significantly less (p<0.01), only 53% of

In EDC, those who developed CAD had significantly higher age, duration, HbA1, total

patients who developed MI but not treated with any form of RV survived 5 years. Patients

and LDL cholesterol, triglycerides, systolic blood pressure, Beck depression score, white

who underwent any form of RV (PTCA or CABG), regardless of MI in history, had a

blood cell count (WBC), fibrinogen and lower estimated glucose disposal rate (eGDR - a

significantly higher survival rate compared to those who developed MI but did not have

good estimation of insulin sensitivity). HbA1 and triglycerides were statistically higher in

any form of RV (p=0.003, p=0.04, respectively).

incident cases of ON compared to non-cases, although again, eGDR was lower in those

Survival after end-stage renal disease (ESRD) and renal replacement therapy (RRT)

who developed overt nephropathy. Significantly more hypertensive individuals were

Cumulative survival rates after introduction of RRT were 66.5% at 5 years and 51.2% at

found among both CAD and ON cases then in those did not develop the complications.

10 years, respectively. The 5-year cumulative survival rates after introduction of RRT of

For incident ON, both PAI-1 and tPA-PAI-1 were higher in those who developed the

the subjects diagnosed between 1965-69, 1970-74 and 1975-79 were 58.8%, 73.5% and

complication, although only the latter difference was significant. This association became

87.5% respectively. Cumulative survival rates at 5 years by groups of dialysis therapy

10

11