New Onset Diabetes After Transplantation Eelco de Koning Paul van der Boog 22 januari 2009
Nephrology
Onderwerpen
1. Inleiding de novo diabetes na transplantatie 2. Inleiding immuunsuppressie 3. Casuistiek 4. Steroidvrij transplanteren/ afbouw steroiden na Tx 5. Calcineurineremmers en NODAT 6. Medicamenteuze behandeling NODAT Opties: 7. Diagnostiek 8. Infecties (CMV / hepatitis C)
Nephrology
Diabetes en transplantatie
Toename incidentie orgaanfalen door DM • Diagnose type 2 diabetes op jongere leeftijd • Intensieve preventie en behandeling van CVD Prevalentie van diabetes na transplantatie hoger • Leefstijlveranderingen (overgewicht en verminderde beweging) • Diagnose type 2 diabetes op jongere leeftijd • Pre-transplantatie reeds milde type 2 diabetes • NODAT
Nephrology
Definitie en incidentie NODAT Criteria • Idem als voor type 2 diabetes (nuchtere glucose > 6.9, 2 uur na OGTT > 11.0) Incidentie • 2-54%!! • Definitie probleem • Type transplantatie • Gebruikte immunosuppressiva en doseringen • Karakteristieken baseline populatie • Duur van studie na transplantatie
Nephrology
Diabetes mellitus after kidney transplantation USA
BL kasiske et al Am j of Transplantation 2003: 3: 178-185
Nephrology
Incidentie NODAT
Incidentie •Recente prospectieve studies met gangbare immunosuppressiva bij caucasiers: • 13% na 10 weken • ELITE-Symphony 5-11% na 1 jaar afhankelijk van keuze immunosuppressiva
Nephrology
Implicaties NODAT
• Cardiovasculaire aandoeningen
• Transplantaatoverleving
Nephrology
Implicaties NODAT: CVD • Transplantatiepatienten hebben verhoogd cardiovasculair risico (Noors nierTx 8-jaar cohort onderzoek: DM vs nonDM 3x verhoogd risico op CV aandoening) • Patienten met diabetes mellitus die transplantatie moeten ondergaan sterk verhoogd risico op CVD • NODAT? • minder lange blootstelling aan hyperglycemie en aan hyperglycemie geassocieerde aandoeningen (inflammatie) • hoger risico op CVD en infecties (sepsis) • wisselende studieuitkomsten •Noorse nierTx cohort: preTx DM > 20% CV aandoening NODAT > 21% CV aandoening
Nephrology
Implicaties NODAT: transplantaatoverleving
Nephrology
Implicaties NODAT: transplantaatoverleving UAE median 11.9 mg/l
Kidney-islet
Kidneypancreas
Kidney alone
Fiorina P et al., Diabetes Care 28:1303-1310, 2005
Nephrology
BL kasiske et al Am j of Transplantation 2003: 3: 178-185
Nephrology
Implicaties NODAT: transplantaatoverleving
• URDS database 1996-2000 (n = 12.000) NODAT 63% verhoogd risico op niertransplantaatfalen
• Ook bij levertransplantatie
Nephrology
Risicofactoren voor NODAT
Pre-transplantatie
Niet-modificeerbaar •Leeftijd > 40 jaar •Positieve familie anamnese •Aziatisch en afro-caribisch ras •Zwangerschapsdiabetes in verleden Modificeerbaar •Obesitas •Hepatitis C infectie (?) •Gestoorde glucose tolerantie
Post-transplantatie
Modificeerbaar •Gewichtsstijging/obesitas •CMV infectie (?) •Immunosuppressiva
74% van NODAT verklaard door immunosuppressiva (Montori et al, 2005) Nephrology
Immuunsuppressie Bijwerkingen: - Infecties - Maligniteiten - Middelspecifieke (oa Diabetes)
Voorkomen afstoting
Tijdspad Nephrology
Onderhoudsimmuunsuppressie
tijd
Corticosteroiden Azathioprine Cyclosporine Mycofenolaat Tacrolimus Sirolimus Everolimus
anti-metaboliet calcineurine-remmer anti-metaboliet calcineurine-remmer mTOR-remmer mTOR-remmer
Nephrology
Aangrijpingsmechanisme
Nephrology
Aangrijpingsmechanisme
Rustende T- lymfocyt
Niet-specifieke mono- & polyclonale antilichamen
Vroege T-cel activatie
Late T-cel activatie
Cyclosporine Tacrolimus Daclizumab Basiliximab
T-cel Proliferatie
Sirolimus Everolimus
Azathioprine Mycofenolaat mofetil Mycofenolaat natrium
Nephrology
Deathcensored graft-survival (Leiden)
Post-mortaal
Living
P + CNI + MMF+ inductie P + CNI + MMF P + CNI P + AZA Nephrology
Patient-survival (Leiden)
Post-mortaal
Living
P + CNI + MMF+ inductie P + CNI + MMF P + CNI P + AZA Nephrology
Immuunsuppressieve schema - Optimale schema onbekend - Combinatie van middelen - In begin hoger gedoseerd Triple-therapie meest gebruikt (met inductie): - Prednison - Calcineurineremmer (ciclosporine / tacrolimus) - Antimetaboliet (mycofenolaat / azathioprine) Graft survival (1 jaar) > 90% Rejectie-incidentie < 20 % Steeds meer studies met mTOR-remmers Nephrology
Keuze immuunsuppressiva
Kans op rejectie <-> bijwerkingen <-> contra-indicaties Sensibilisatie Re-transplantatie Acute rejecties Mismatch
Leeftijd Etniciteit Gewicht Hyperlipidemie
Calcineurinetoxiciteit Delayed Graft-function Gestoorde wondgenezing Lymfocéles
Beperkte nierfunctie Proteinurie Etcetera Etcetera Nephrology
Glucose regulation is a balancing act between insulin sensitivity and beta-cell function
Insulin secretion (beta-cell function)
Insulin sensitivity
Nephrology
Aangrijpingspunten van immunosuppressiva
Nephrology
Casus 1 56 jarige caucasische man, BMI 30 kg/m2 - Mismatch 1-1-1 - Eerste transplantatie - Niet geimmuniseerd (PRA < 4%) - Heart-beating-procedure Immuunsuppressief protocol? Standaard of - Steroidvrij? - Low dose calcineurineremmer - Geen tacrolimus? - Anders?
Nephrology
Casus 2 46 jarige caucasische man (BMI 24) - 2e transplantatie - Mismatch 1-1-2 - PRA 24% - Heartbeating procedure Inductie: Onderhoud
Basiliximab Prednison Tacrolimus Mycofenolaat
Na 2 weken NODAT Beleid?
Nephrology
Casus 3 45 jarige vrouw, BMI 27 - Mismatch 1-1-1 - Niet geïmmuniseerd - Eerste transplantatie - 1 jaar na transplantatie Huidige medicatie: - Prednisolon - Cyclosporine - Cellcept Over naar 2 middelen: Welk middel eraf? Nephrology
Steroidvrij N=300: 150 met prednison, 150 na 2 dagen staken prednison Inductie: Basiliximab Onderhoud: Cyclosporine Mycofenolaat of sirolimus Patient survival
Graft survival
Subclinical Acute Rejections
Cumulative Chronic allograft Nephropathy
Kumar MS et al. Transplantation. 2006 Mar 27;81(6):832-9.
Nephrology
Steroid vrij N=300: 150 met prednison, 150 na 2 dagen staken prednison Inductie: Basiliximab Onderhoud: Cyclosporine Mycofenolaat of sirolimus
Kumar MS et al. Transplantation. 2006 Mar 27;81(6):832-9.
Nephrology
Steroid vrij N=349: 254 Living, 95 kadaver: Prednison afgebouwd binnen 1 week Inductie: Thymoglobuline (polyclonaal antilichaam) Onderhoud: Calcineurineremmer Mycofenolaat of Sirolimus
lving
lving
Khwaja K et al. Am, j Transplant 2004; 4:980
Nephrology
Steroid vrij N=349: 254 Living, 95 kadaver: Prednison afgebouwd binnen 1 week Inductie: Thymoglobuline (polyclonaal antilichaam) Onderhoud: Calcineurineremmer Mycofenolaat of Sirolimus
Incidentie NODAT: 4 (1.8%): allemaal in tacrolimus-sirolimus groep (2.6%) geen in cyclosporine – mycofenolaat groep (suggestie: in afwezigheid van steroiden, risico op NODAT bij calcineurineremmer is laag)
Khwaja K et al. Am, j Transplant 2004; 4:980
Nephrology
Conclusie Steroidvrij Mogelijk in de toekomst de gunstigste benefit-risico-ratio Echter - Veelal low-risk patiënten (echter niet in alle studies) - Agressieve inductiebehandeling - Moeilijker om andere middelen af te bouwen -Verdere studies met lange termijnsresultaten nodig
Nephrology
Vroege steroid-onttrekking (<6 mnd) Steroid Withdrawal in Renal Transplant Patients on Triple Therapy with a Calcineurin Inhibitor and Mycophenolate Mofetil: A Meta-analysis of Randomized, Controlled Trials (6)
Pascual j et al, Transplanation 2004; 78: 1548
Nephrology
Vroege steroid-onttrekking (<6 mnd) Vroege Steroid-onttrekking: - Grote kans op rejectie - Geen lange termijn follow-up - Indien vroege onttrekking, dan waarschijnlijk met ATG of OKT3
Pascual j et al, Transplanation 2004; 78: 1548
Nephrology
Late onttrekking (> 1 jaar) A Meta-Analysis of Immunosuppression Withdrawal Trials in Renal Transplantation (20)
Kans van 14% op rejectie RR graft-failure 1.38 BL. Kasiske et al. J Am Soc Nephrol 2000; 11:1910
Nephrology
Laag onderhoud corticosteroiden (0.1 mg/kg of 5 mg indien laag risicoprofiel)
Relatie prednison-dosering en glucoseintolerantie: 0.01 mg/kg prednisolon => 5% risico ontwikkeling NODAT
tapering
controle
- Reductie van elke 1 mg prednisolon glucose na 2 uur van 0.12 mmol/l - Reductie 16 mg/dag => 9 mg/dag: Insuline gevoeligheidsindex (24%)
Percentage toename insulinegevoeligheid
Complete onttrekking van prednison van 5 mg: Geen significante insulinegevoeligheidstoename K. Midtveldt et al. J Am Soc Nephrol. 2004 Dec;15(12):3233-9.
Nephrology
Calcineurineremmers N=11.659 (United Renal Data System), 1996-2000 NTx
Diabetesvrij: met / zonder tacrolimus
BL kasiske et al Am j of Transplantation 2003: 3: 178-185
Nephrology
Reversibele calcineurine toxiciteit 26 Pancreastransplantaties: - Correlatie eilandjes schade en serumlevels cyclosporine en tacrolimus - Schade bij tacrolimus (10/13) vaker dan bij cyclosporine (5/13) - reversibiliteit schade/hyperglycaemie na staken tacrolimus
Figure 5. A, FK toxicity: islet showing marked swelling and vacuolization of β cells with markedly decreased or absent secretory granules. Some peripheral (non-β) cells have abundant secretory granules and minimal vacuolization (asterisk). Insert, Light microscopic morphology of islets showing marked swelling and vacuolization. B, Follow-up biopsy from same patient in A after normalization of glycemia. There is minimal cytoplasmic vacuolization of islet cells and relatively abundant secretory granules. Insert, Light microscopic morphology showing minimal vacuolization of islet cells.
Drachenberg CB, Transplantation 1999;68(3):396-402
Nephrology
Dosisafh calcineurine toxiciteit Niet alle studies laten zien dat diabetogeniciteit tacrolimus > cyclosporine - Verschil in definitie NODAT - Dosering spiegels calcineurineremmers Hoge tacrolimus dalspiegel (> 15 ng/ml) in eerste maand na Tx belangrijke risicofactor NODAT binnen 1 jaar na Tx* Levertransplantatie: NODAT:
cyclosporine 11%
tacro hoog 40%
tacro laag 23%
*Maes BD et al, Transplantation 2001
Nephrology
ELITE-Symphony Study Reduced exposure to Calcineuring Inhibitors in renal transplantation (N= 1645) Daclizumab
Prednison
mycofenolaat cyclosporine
x
x
standaard
x
x
x
low-dose
x
x
x
x
x
x
middel
dosis
tacrolimus
sirolimus
low-dose low-dose
dalspiegel
cyclosporine standaard 150-300 (<3mnd), 100-200 (>3mnd) cyclosporine low-dose
50-100
tacrolimus
low-dose
3-7
sirolimus
low-dose
4-8
H Ekberg et al. N Engl J med 2007; 357:2562-75
Nephrology
ELITE-Symphony Study Reduced exposure to Calcineuring Inhibitors in renal transplantation (N= 1645)
Biopsie-bewezen rejectie
Transplantaatoverleving
H Ekberg et al. N Engl J med 2007; 357:2562-75
Nephrology
ELITE-Symphony Study Reduced exposure to Calcineuring Inhibitors in renal transplantation (N= 1645)
Combinatie van Daclizumab, Mycofenolaat met low-dose tacrolimus Voorkeur mbt • Nierfunctie • Allograft-survival • Acute rejectie H Ekberg et al. N Engl J med 2007; 357:2562-75
Nephrology
Calcineurineremmers onttrekking A Meta-Analysis of Immunosuppression Withdrawal Trials in Renal Transplantation (20)
BL. Kasiske et al. J Am Soc Nephrol 2000; 11:1910
Nephrology
Behandeling: medicamenteus
Streefwaarden: Overwegingen: • Wat zijn je parameters? • HbA1c (niet betrouwbaar in eerste 3 maanden) • Nuchtere glucose metingen (DVK?) • Wanneer is er een steady-state? • Verandering in aard/dosering immunosuppressiva
Nephrology
Major Targeted Sites of Oral Drug Classes Pancreas Impaired insulin secretion
Sulfonylureas
Liver
Hepatic glucose overproduction
Biguanides
Meglitinides DPP-4 inhibitors
↓Glucose level
Gut
Insulin resistance
TZDs Biguanides
TZDs DPP-4 inhibitors
Muscle and fat
Glucose absorption
α-Glucosidase inhibitors DPP-4=dipeptidyl peptidase 4; TZDs=thiazolidinediones. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003:1427–1483; DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281–303; Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360-372; Porte D et al. Clin Invest Med. 1995;18:247–254.
15 Nephrology
Behandeling: medicamenteus
Mogelijkheden: • Lifestyle • Medicamenteus •Metformine •SU derivaten •Meglitiniden (repaglinide, nateglinide) •TZD’s •Nieuwe klassen: DPP-4 remmers, GLP1-analogen Interacties: • P450 CYP3A4 interactie (repaglinide > nateglinide) (ciclosporine remt CYP3A4) Nephrology
Behandeling: medicamenteus
Overwegingen: Metformine • Verminderde creatinine klaring (veranderend in eerste fase na transplantatie – rejectie, verandering medicatie) TZD bijwerkingen: • Gewichtstoename • Anemie • Perifeer oedeem • Hartfalen • Osteoporose (cave combinatie met prednison) Nephrology
Behandeling: medicamenteus
Overwegingen: Nieuwe klasse middelen: DPP4 remmers • Glucose-onafhankelijke insuline secretie • Vergelijkbare HbA1c daling • Momenteel niet aanbevolen bij cc < 50 ml/min
Nephrology
Diagnostiek
Nephrology
CMV en NODAT Asymptomatisch (1e 3 maanden na Tx): RR 4.0 op NODAT Symptomatisch: Significant lagere insuline release
Hjelmeaeth et al. Diabetologia 2004;47(9): 1550-6
Nephrology
Hepatitis C en NODAT Hepatitis C • Insulineresistentie • Verminderde hepatische glucoseopname en glycogenese • Direct cytopathisch effect op beta-cellen 50 LeverTx (zonder diabetes)* 17 HCV+, 33 HCV HCV+: 62% toename insulineresistentie Ad Niertransplantatie** 16 preTx: HCV+: interferon met goed effect: => Geen NODAT (mean follow-up 22.5 maanden) *Baid S et al. Transplantation 2001;72:1066-72 **Kamar n et al. JASN 2003;14:2092-8
Nephrology
Beta-cel effecten van immunosuppressiva
Robertson RP, N Engl J Med 350: 694-705, 2004 Nephrology
Stable insulin resistance but loss of beta-cell function in Type 2 Diabetes Beta-Cell Function
80
Insulin Sensitivity
60
HOMA (%)
HOMA (%)
60
40
40
20
20
0
0 0
2
4
Years from diagnosis
6
0
2
4
6
Years from diagnosis
Adapted from Levy J et al. Diabet Med. 1998;15:290–296.
Nephrology
Pathofysiologie
Glucose production liver
Insuline
+ Release free fatty acids
-
+
Glucose uptake muscle
Glucose uptake fat
Nephrology
