3
Trends in trials
EXercise Intervention after Stem cell Transplantation (EXIST): een gerandomiseerd onderzoek naar de effecten van fysieke training op fitheid en vermoeidheid bij patiënten met multipel myeloom of lymfoom, die zijn behandeld met hogedosischemotherapie en autologe stamceltransplantatie EXercise Intervention after Stem cell Transplantation (EXIST): a randomized controlled trial on the effects of physical exercise on fitness and fatigue in patients with multiple myeloma or lymphoma treated with high dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation S. Persoon, M.J. Kersten, M.J.M. ChinAPaw, J. Brug en F. Nollet
Samenvatting
Summary
Dit artikel beschrijft de opzet van de EXercise Intervention after Stem cell Transplantation (EXIST)-studie. EXIST is een multicentrum, prospectief, enkelvoudig blind gerandomiseerd onderzoek naar de (kosten)effectiviteit van een geïndividualiseerd hoogintensief trainingsprogramma bij patiënten met multipel myeloom of lymfoom, die recentelijk zijn behandeld met hogedosischemotherapie en autologe stamceltransplantatie. Primaire uitkomstmaten zijn cardiorespiratoire fitheid, spierkracht en vermoeidheid. (Ned Tijdschr Hematol 2011;8:125-9)
This article describes the design of the EXercise Intervention after Stem cell Transplantation (EXIST) study. EXIST is a multicenter, prospective, single blind randomized controlled trial on the effectiveness and cost-effectiveness of an individualized high intensity exercise program in patients with multiple myeloma or lymphoma, recently treated with high dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation. Primary outcome measures are cardiorespiratory fitness, muscle strength and fatigue.
Inleiding Hogedosischemotherapie en autologe stamceltransplantatie (ASCT) hebben de vooruitzichten van patiënten met multipel myeloom en lymfoom sterk verbeterd. Op de lange termijn leidt deze intensieve behandeling echter vaak tot ernstige bijwerkingen. Eén van de meest voorkomende klachten is vermoeidheid.1-4 Gielissen
et al. vonden dat 35% van de patiënten na een succesvolle (autologe of allogene) transplantatie last blijft houden van ernstige vermoeidheidsklachten.2 In vergelijking, 20-30% van de patiënten die zijn behandeld met adjuvante chemotherapie voor borstkanker heeft na 2 jaar nog vermoeidheidsklachten.5
Auteurs: mw. S. Persoon, MSc, onderzoeker in opleiding, afdeling Revalidatie, mw. dr. M.J. Kersten, hematoloog, afdeling Hematologie, Academisch Medisch Centrum, mw. dr. M.J.M. ChinAPaw, bewegingswetenschapper/epidemioloog, afdeling Sociale Geneeskunde, dhr. prof. dr. J. Brug, epidemioloog, afdeling Epidemiologie en Biostatistiek, EMGO Instituut voor onderzoek naar gezondheid en zorg, VU medisch centrum, dhr. prof. dr. F. Nollet, revalidatiearts, afdeling Revalidatie, Academisch Medisch Centrum. Correspondentie graag richten aan mw. S. Persoon, MSc, onderzoeker in opleiding, afdeling Revalidatie, kamer A01-386.2, Academisch Medisch Centrum, Postbus 22600, 1100 DD Amsterdam, tel.: 020 566 83 87 / 020 444 17 09, e-mailadres:
[email protected] Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: de studie wordt gefinancierd door Stichting Alpe d’HuZes, een onderzoeksfonds ondergebracht bij KWF Kankerbestrijding. Trefwoorden: beweging, fysieke fitheid, vermoeidheid, stamceltransplantatie Key words: fatigue, physical exercise, physical fitness, stem cell transplantation
Jaargang 8, nummer 3 - 2011
125
Trends in trials
patiënten met multipel myeloom of lymfoom die zijn behandeld met hogedosischemotherapie en autologe stamceltransplantatie
patiënten die niet voldoen aan in- en exclusiecriteria
T=0-meting, 6-14 weken na autologe stamceltransplantatie inclusief intake door de sportarts
patiënten die niet voldoen aan in- en exclusiecriteria
randomisatie (n=120)
interventie en standaardbehandeling (n=60)
standaardbehandeling (n=60)
T=1-meting, 20-21 weken na T=0
T=2-meting, 1 jaar na T=1
Figuur 1. Schema van de EXercise Intervention after Stem cell Transplantation-studie.
Waar in de laatste groep het percentage patiënten met klachten ook na deze 2 jaar nog verder lijkt af te nemen, blijft het percentage patiënten met ernstige vermoeidheidsklachten na een stamceltransplantatie onverminderd hoog.2,5 Patiënten die zijn behandeld met een ASCT rappor-
Jaargang 8, nummer 3 - 2011
126
teren ook een lagere globale kwaliteit van leven en slechter fysiek en rolfunctioneren dan hun leeftijdsgenoten.6 Zo geeft 60% van de patiënten 3 jaar na de behandeling aan nog moeite te hebben met het dragen van een zware tas of het maken van een lange wandeling.7 Daarnaast keert 23-56% van de patiënten
NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE
Tabel 1. In- en exclusiecriteria. Inclusiecriteria
Exclusiecriteria
1) gediagnosticeerd met multipel myeloom of lymfoom en niet langer dan 12 weken tevoren behandeld met een ASCT
1) behandeling door middel van zowel een autologe als allogene stamceltransplantatie
2) voldoende hersteld van de ASCT1
3) osteolytische laesies met kans op botbreuken
3) in staat zijn om te fietsen bij een belasting van 25 Watt
4) cardiorespiratoire of cardiovasculaire aandoeningen
4) tussen 18-65 jaar oud
5) andere comorbiditeit2
5) in staat om minimaal 100 meter te lopen zonder hulpmiddelen
6) ernstige infecties
6) getekend ‘informed consent’
8) slechte beheersing van de Nederlandse taal
2) cognitieve problemen/emotionele instabiliteit
7) terugkeer of progressie van de ziekte
ASCT=autologe stamceltransplantatie. 1 o.a. herstelde bloedwaarden (hemoglobuline >6,5 mmol/l, leukocyten >3,0x109/l, trombocyten >100x109/l). 2o.a. slecht gereguleerde diabetes, pacemaker, ernstige problemen aan het bewegingsapparaat en epileptische aanvallen.
niet binnen een jaar terug naar het werk.8-11 De voortdurende vermoeidheidsklachten kunnen het gevolg zijn van een vicieuze cirkel.12-15 Door de maligniteit zelf, door de behandeling en ten gevolge van bijkomende bedrust, verslechtert de lichamelijke conditie. Hierdoor kan de uitvoering van dagelijkse activiteiten relatief snel tot vermoeidheidsklachten leiden. Om deze klachten te vermijden, zullen patiënten geneigd zijn om rust te nemen, waardoor de conditie verder verslechtert. Met behulp van fysieke training kan deze cirkel mogelijk worden doorbroken.12-15 De tot nu toe uitgevoerde onderzoeken vonden dat fysieke training tijdens of na een ASCT kan bijdragen aan verminderde vermoeidheid en betere fysieke fitheid en kwaliteit van leven.16,17 Deze onderzoeken waren echter van lage tot matige methodologische kwaliteit en economische evaluaties ontbreken.16,17 Voordat trainingsprogramma’s kunnen worden geïmplementeerd in de standaardbehandeling, is meer onderzoek naar de (kosten)effectiviteit van deze programma’s noodzakelijk.
Doelstellingen De primaire doelstellingen van de EXIST-studie zijn: 1. Het evalueren van de effectiviteit van een geïndi vidualiseerd hoogintensief trainingsprogramma in vergelijking tot de huidige standaardbehandeling met betrekking tot fitheid en vermoeidheid bij
patiënten met multipel myeloom of lymfoom na ASCT. 2. Het evalueren van de kosteneffectiviteit van dit programma.
Studieopzet EXIST is een multicentrum, prospectief, enkelvoudig blind gerandomiseerd onderzoek. Patiënten worden na het eerste meetmoment (T=0; 6-14 weken na ASCT) gerandomiseerd in de interventie- of de controlegroep (zie Figuur 1). De interventiegroep volgt naast de standaardbehandeling het trainingsprogramma (zie paragraaf Interventie). De controlegroep ontvangt alleen de standaardbehandeling.
Onderzoekspopulatie Er wordt naar gestreefd om 120 patiënten te rekruteren binnen een inclusieperiode van 2 jaar. De behandelend hematoloog besluit of de patiënt in aanmerking komt voor deelname aan de studie (aan de hand van de in- en exclusiecriteria, zie Tabel 1). Vervolgens informeert hij/zij potentiële patiënten over de studie en vraagt hen ‘informed consent’. Tijdens het eerste meetmoment vindt een intake bij een sportarts plaats. De sportarts zal dan nogmaals, maar vanuit een andere invalshoek, beoordelen of de patiënt in staat is deel te nemen aan de studie.
Jaargang 8, nummer 3 - 2011
127
3
Trends in trials
Interventie Het trainingsprogramma bestaat uit fysieke training en counseling, duurt 18 weken en start 7-14 weken na ASCT. De fysieke training is gebaseerd op het door De Backer et al. ontworpen trainingsprogramma en bevat zowel kracht- als intervaltraining.18,19 In de eerste 12 weken wordt 2 keer per week 1 uur getraind, in de laatste 6 weken 1 keer per week. Het counselingprogramma bestaat uit 6 gesprekken van 5 tot 15 minuten, waarin de patiënt wordt gestimuleerd om een actieve leefstijl te verkrijgen en/of te behouden. De trainingen en de counselinggesprekken vinden plaats in een lokale fysiotherapiepraktijk onder begeleiding van een fysiotherapeut en volgens een gedetailleerd protocol. De fysiotherapeuten ontvangen speciale scholing voor dit programma en worden ondersteund door de sportarts.
Standaardzorg Patiënten in de controlegroep ontvangen aanvankelijk geen gestructureerd bewegingsprogramma. Ze zijn vrij om deel te nemen aan bijvoorbeeld het Herstel & Balans-programma©.
naast het AMC ook 6 andere ziekenhuizen hun medewerking toegezegd: Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis (Amsterdam), HagaZiekenhuis (Den Haag), Meander Medisch Centrum (Amersfoort), Onze Lieve Vrouwe Gasthuis (Amsterdam), St. Antonius Ziekenhuis (Nieuwegein) en Universitair Medisch Centrum Utrecht. Indien u ook wilt participeren of meer informatie wilt over de studie, kunt u contact opnemen met de auteurs.
Totstandkoming Deze studie is onderdeel van het A-CaRe-Programma (www.a-care.org) en wordt gefinancierd door Stichting Alpe d’HuZes, een onderzoeksfonds ondergebracht bij KWF Kankerbestrijding. De auteurs bedanken de andere onderzoekers van het klinisch onderzoek van A-CaRe en de medewerkers van het Trialbureau Hematologie van het AMC, Laurien Buffart, Heleen Burghout en Marieke van Wier voor hun bijdrage aan de studie.
Referenties 1. Andrykowski MA, Greiner CB, Altmaier EM, Burish TG, Antin JH, Gingrich R, et al. Quality of life following bone marrow transplantation: findings from a
Uitvoering en uitkomstmaten Om de effectiviteit van het trainingsprogramma vast te stellen, worden bij alle patiënten op 3 tijdsmomenten fysieke testen en vragenlijsten afgenomen: T=0: 6-14 weken na ASCT en vóór de start van de interventie. T=1: 20-21 weken na T=0, voor de interventiegroep dus na beëindigen van het 18 weken durende trainingsprogramma. T=2: 1 jaar na T=1.
multicentre study. Br J Cancer 1995;71:1322-9. 2. Gielissen MF, Knoop H, Servaes P, Kalkman JS, Huibers MJ, Verhagen S, et al. Differences in the experience of fatigue in patients and healthy controls: patients’ descriptions. Health Qual Life Outcomes 2007;5:36. 3. Hjermstad MJ, Knobel H, Brinch L, Fayers PM, Loge JH, Holte H, et al. A prospective study of health-related quality of life, fatigue, anxiety and depression 3-5 years after stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2004;34:257-66. 4. Knobel H, Loge JH, Nordoy T, Kolstad AL, Espevik T, Kvaloy S, et al. High level of fatigue in lymphoma patients treated with high dose therapy. J Pain Symptom Manage 2000;19:446-56.
De fysieke testen vinden plaats in het Academisch Medisch Centrum (AMC). De vragenlijsten worden thuis ingevuld. Gedurende de tijd tussen T=0 en T=2 wordt patiënten gevraagd om een kostendagboekje bij te houden. De primaire uitkomstmaten zijn cardiorespiratoire fitheid, spierkracht en vermoeidheid.
5. Minton O, Stone P. How common is fatigue in disease-free breast cancer survivors? A systematic review of the literature. Breast Cancer Res Treat 2008;112:5-13. 6. Pidala J, Anasetti C, Jim H. Health-related quality of life following haematopoietic cell transplantation: patient education, evaluation and intervention. Br J Haematol 2010;148:373-85. 7. Gulbrandsen N, Hjermstad MJ, Wisloff F. Interpretation of quality of life scores in multiple myeloma by comparison with a reference population and assessment of the clinical importance of score differences. Eur J Haematol
Deelnemende centra Deze studie is goedgekeurd door de medisch-ethische toetsingscommissie van het AMC. Momenteel hebben
Jaargang 8, nummer 3 - 2011
128
2004;72:172-80. 8. Chao NJ, Tierney DK, Bloom JR, Long GD, Barr TA, Stallbaum BA, et al. Dynamic assessment of quality of life after autologous bone marrow trans-
NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE
plantation. Blood 1992;80:825-30.
15. Lucia A, Earnest C, Perez M. Cancer-related fatigue: can exercise
9. Hensel M, Egerer G, Schneeweiss A, Goldschmidt H, Ho AD. Quality of
physiology assist oncologists? Lancet Oncol 2003;4:616-25.
life and rehabilitation in social and professional life after autologous stem cell
16. Liu RD, Chinapaw MJ, Huijgens PC, Van Mechelen. Physical exercise
transplantation. Ann Oncol 2002;13:209-17.
interventions in haematological cancer patients, feasible to conduct but
10. Lee SJ, Fairclough D, Parsons SK, Soiffer RJ, Fisher DC, Schlossman RL,
effectiveness to be established: a systematic literature review. Cancer Treat
et al. Recovery after stem-cell transplantation for hematologic diseases. J Clin
Rev 2009;35:185-92.
Oncol 2001;19:242-52.
17. Wiskemann J, Huber G. Physical exercise as adjuvant therapy for
11. Wong FL, Francisco L, Togawa K, Bosworth A, Gonzales M, Hanby C,
patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow
et al. Long-term recovery after hematopoietic cell transplantation: predictors
Transplant 2008;41:321-29.
of quality-of-life concerns. Blood 2010;115:2508-19.
18. De Backer I, Van Breda E., Vreugdenhil A, Nijziel MR, Kester AD, Schep G.
12. Dimeo FC, Stieglitz RD, Novelli-Fischer U, Fetscher S, Keul J. Effects of
High-intensity strength training improves quality of life in cancer survivors.
physical activity on the fatigue and psychologic status of cancer patients
Acta Oncol 2007;46:1143-51.
during chemotherapy. Cancer 1999;85:2273-7.
19. De Backer IC, Schep G, Hoogeveen A, Vreugdenhil G, Kester AD,
13. Dimeo FC. Effects of exercise on cancer-related fatigue. Cancer
Van Breda E. Exercise testing and training in a cancer rehabilitation program:
2001;92:1689-93.
the advantage of the steep ramp test. Arch Phys Med Rehabil 2007;88:610-6.
14. Hayes SC, Davies PS, Parker TW, Bashford J, Green A. Role of a mixed type, moderate intensity exercise programme after peripheral blood stem cell
Ontvangen 13 november 2010, geaccepteerd 14 januari 2011.
transplantation. Br J Sports Med 2004;38:304-09.
Jaargang 8, nummer 3 - 2011
129
3
