68
Wanita usia subur membutuhkan lebih banyak besi dibanding laki-laki. Perdarahan
menstruasi
yang
banyak
(≥80
mL/bulan)
serta
kehamilan
menyebabkan tingginya kebutuhan besi (USPSTF, 2006). Peningkatan volume plasma, peningkatan massa eritrosit, pertumbuhan janin dan penambahan jaringan maternal menyebabkan peningkatan kebutuhan besi selama kehamilan mencapai tiga kali lipat (Umbreit, 2005). Pada kondisi normal tubuh akan mengabsorbsi besi sekitar 1-2 mg dari 1520 mg besi yang masuk melalui makanan dalam satu hari. Kondisi tersebut seimbang dengan kehilangan besi melalui eksfoliasi sel-sel mukosa usus dan menstruasi. Sumsum tulang membutuhkan 20-30 mg per hari untuk proses eritropoesis dan dipenuhi dari turnover internal besi (Munoz et al., 2011) Hepcidin suatu hormon peptida yang diproduksi oleh hepatosit. Peptida ini terdiri dari 25 asam amino dengan 8 residu sistein yang membentuk jembatan disulfida. Hepcidin berasal dari suatu propeptida (prohormon/prohepcidin) dengan 84 asam amino. Hepcidin dikode oleh hepatic antimicrobial peptide (HAMP), gen pada kromosom 19q13.1 (Jordan et al., 2009; Singh et al., 2011). Hepcidin yang bersirkulasi mengikat feroportin, suatu iron-exporter protein, yang menyebabkan terjadinya proses internalisasi dan degradasi. Peningkatan simpanan besi intraseluler, penurunan absorbsi besi dari makanan dan penurunan konsentrasi besi dalam sirkulasi adalah akibat proses tersebut (Nemeth dan Ganz, 2006). Feroportin adalah eksporter besi utama dan diekspresikan pada membran sel enterosit usus, makrofag, hepatosit dan plasenta (Donovan et al., 2005).
69
Defisiensi besi, hipoksia dan anemia adalah kondisi yang ditandai peningkatan aktivitas eritropetik, diikuti penurunan ekspresi hepcidin. Sebaliknya pada kondisi infeksi atau inflamasi menyebabkan peningkatan sintesis hepcidin (Ganz dan Nemeth, 2012). Berbagai penelitian berkaitan dengan peran hepcidin pada kasus defisiensi besi telah banyak dilakukan pada latar belakang kondisi klinis yang bervariasi. Perbedaan rerata didapatkan antara kadar hepcidin pada defisiensi besi dengan tidak defisiensi besi. Hasil korelasi positif diperoleh antara kadar hepcidin serum dengan kadar feritin serum. Nilai koefisien korelasi yang didapat masih belum konsisten. Hepcidin juga telah digunakan dalam diagnosis defisiensi besi. Hasilnya hepcidin memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang baik dalam diagnosis defisiensi besi. Ibu hamil adalah kelompok yang rentan terhadap anemia defisiensi besi berkaitan dengan tingginya kebutuhan besi selama kehamilan. Makanan, hepatosit dan makrofag adalah sumber besi utama untuk mencukupi kebutuhan selama kehamilan (Cao dan O’Brian, 2013). Bila wanita memasuki masa kehamilan dalam kondisi simpanan besinya rendah, maka akan lebih sering menjadi anemia selama kehamilannya. Kondisi anemia tersebut tidak dapat dicegah meskipun mengkonsumsi suplemen besi setiap harinya (WHO, 1999). Penggunaan besi selama kehamilan akan berpengaruh pada beberapa parameter laborarorium, yaitu hemoglobin turun dengan cepat dari bulan pertama sampai bulan ke sembilan, kemudian meningkat sebelum persalinan. Feritin serum menurun di awal trimester ketiga kemudian meningkat pada bulan terakhir
70
sebelum persalinan. Mean corpuscular volume (MCV) menurun selama trimester ketiga. Eritropoetin serum, kadarnya meningkat selama trimester pertama dan kedua, meningkat tajam pada trimester ketiga. Hepcidin serum menurun untuk menfasilitasi transfer dan penggunaan besi, namun pada saat menghadapi persalinan maka hepcidin akan terpengaruh oleh fungsinya sebagai reaktan fase akut (Lee dan Okam, 2011). International Nutritional Anemia Consultative Group (INACG, 2002) membagi perkembangan defisiensi besi dalam 3 tahapan yaitu deplesi besi, defisiensi besi dan anemia defisiensi besi. Deplesi besi ditegakkan dengan konsentrasi feritin serum kurang dari 12 µg/L. Kadar <15 µg/L diinterpretasikan sebagai defisiensi besi pada ibu hamil. Kadar hemoglobin < 11g/L adalah penanda anemia defisiensi besi pada ibu hamil (WHO, 2008). Verster (1995) telah mendokumentasikan beberapa penyebab defisiensi besi dan anemia di wilayah Timur Tengah. yaitu intake rendah, bioavailibilitas rendah, intake tinggi inhibitor absorbsi besi, Infeksi parasit, angka kelahiran yang tinggi dengan jarak antar kelahiran yang pendek, intake rendah penambah absorbsi besi, pemeriksaan antenatal yang rendah, cakupan suplementasi yang rendah akibat ketersediaan yang rendah. Pemeriksaan laboratorium sangat dibutuhkan dalam membantu menegakkan diagnosis defisiensi besi disamping informasi kondisi klinis. Morfologi darah tepi, pemeriksaan apusan sumsum tulang, indeks eritrosit, besi serum dan feritin telah diperkenalkan sebagai penanda status besi (WHO, 2001). Metode yang paling sering di dunia
untuk skrining defisiensi besi pada individu maupun
71
populasi yang berkaitan dengan penentuan prevalensi anemia adalah kadar hemoglobin dan hematokrit. Kekurangan pada keduanya adalah tidak spesifik untuk defisiensi besi (WHO, 2001; WHO 2008). Feritin merupakan protein fase akut yang kadarnya akan meningkat pada kondisi infeksi atau inflamasi. Feritin juga digunakan untuk menilai simpanan besi total. Kadar ferritin yang rendah menggambarkan turunnya simpanan besi yang menunjukkan suatu kondisi yang mengarah pada defisiensi besi (WHO, 2001). Ada dua pemeriksaan hepcidin yang telah diperkenalkan yaitu pemeriksaan semikuantitatif antara lain dengan memeriksa prohepcidin namun ternyata memiliki banyak kekurangan seperti tidak didapatkannya korelasi antara prohepcidin dengan hepcidin serum maupun urin. Pemeriksaan kuantitatif adalah Surface Enhanced Laser Desorption-Time of Flight (SELDI-TOF) mass spectrometry, radio immunoassay (RIA) dan Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Metode ELISA memiliki potensi yang lebih dibanding metode lain dikarenakan mampu mengukur kadar hepcidin pada jumlah sampel yang besar (Kroot, 2011). Abnormalitas sintesis hepcidin didapatkan pada 3 jenis anemia, yaitu anemia penyakit kronik (APK), iron-refractory iron deficiency anemia (IRIDA) dan anemia associated with hepcidin-producing hepatic adenoma. Anemia penyakit kronik merupakan perkembangan dari penyakit yang berkaitan dengan infeksi dan inflamasi, seperti rheumatoid arthritis (RA), inflammatory bowel disease (IBD), chronic kidney injury (CKD) maupun keganasan (Weiss, 2009).
72
Pada beberapa kondisi inflamasi yang ringan seperti obesitas ditemukan anemia defisiensi besi yang berkorelasi dengan peningkatan kadar hepcidin serum (Babbit dan Lin, 2010). Pemeriksaan hepcidin pada pasien dengan anemia defisiensi besi yang tidak jelas penyebabnya dapat mengurangi penggunaan pemeriksaan yang multipel. Iron-refractory iron deficiency anemia (IRIDA) didapatkan peningkatan produksi hepcidin akibat mutasi inhibitor hepcidin yaitu TMPRSS6. Kondisi lain yang berkaitan dengan rendahnya produksi hepcidin adalah hemokromatosis herediter (Kroot, 2011). Penelitian Van Santen et al. (2011) mendapatkan korelasi positif antara kadar hepcidin urin dengan kadar feritin serum pada pasien dengan rheumatoid arthritis. Hepcidin telah dijadikan model dalam menseleksi pasien yang mendapat manfaat suplementasi besi. Penelitian ini merupakan penelitian analitik dengan desain potong lintang untuk menentukan hubungan antara kadar hepcidin serum dengan kadar feritin serum pada populasi ibu hamil. Populasi target penelitian ini adalah ibu hamil. dengan populasi terjangkau adalah ibu hamil yang tinggal di wilayah Daerah Istimewa Yogyakarta. Subyek penelitian adalah populasi terjangkau yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Kriteria inklusi meliputi ibu hamil dalam kondisi sehat secara klinis yang bersedia mengikuti penelitian dan menandatangani informed consent. Kriteria eksklusinya adalah hasil a) pemeriksaan CRP positif disertai lekositosis dan
73
netrofilia absolut, b) riwayat GDM, c) infeksi/inflamasi dan d) riwayat penyakit kelainan darah (anemia hemolitik, thalassemia). Penelitian ini merupakan penelitian analitik dengan skala variabel numerik -numerik, data tidak berpasangan. Berdasarkan koefisien korelasi yang didapatkan dalam penelitian sebelumnya dibutuhkan 56 sampel. Waktu penelitian yang dibutuhkan sampai jumlah sampel penelitian terpenuhi sesuai dengan besar sampel yang telah ditentukan. Subyek penelitian diambil dari posyandu di wilayah kabupaten Bantul. Tehnik pengambilan sampel dengan cara berurutan. Subyek penelitian diberi informasi mengenai penelitian ini dan diminta persetujuannya untuk ikut serta dalam penelitian dengan menandatangani informed consent. Sebanyak 2 ml darah tanpa anti koagulan untuk pemeriksaan feritin, hepcidin dan CRP, sedangkan darah dengan antikoagulan EDTA sebanyak 2 ml untuk pemeriksaan darah lengkap. Variabel yang diteliti dalam penelitian ini meliputi data karakteristik subyek dan data laboratorium. Karakteristik subyek yang dinilai adalah umur, riwayat kehamilan, riwayat penyakit infeksi (seperti ISPA, diare). Data laboratorium yang dibutuhkan adalah darah lengkap, kadar feritin serum menggunakan metode electrochemiluminescens dengan alat Elecsys 1010R. Pemeriksaan hepcidin menggunakan metode ELISA dari Cusabio R. Pengamanan metode dilakukan dengan melakukan uji penampilan analitik meliputi sensivitas analitik, spesifisitas analitik, uji akurasi, uji presisi sehari dan uji presisi hari ke hari. Analisis data subyek peneitian meliputi karakteristik
74
subyek penelitian secara deskriptif. Normalitas data variabel diuji dengan dengan uji Kolmogorov-Smirnov atau Saphiro-Wilk. Perbedaan kadar hepcidin berdasar tahapan defisiensi besi diuji dengan independent T-test atau Mann-Whitney test sesuai sifat distribusi data. Uji korelasi Pearson digunakan untuk menentukan korelasi antara kadar hepcidin serum dengan kadar feritin serum bila distribusi datanya normal dan uji Spearman bila distribusi datanya tidak normal. Perhitunngan signifikansi secara statistik menggunakan batas kemaknaan p < 0.05 dengan interval kepercayaan 95%. Hasil penelitian mendapatkan rerata umur subyek penelitian adalah 28,95 tahun dengan umur termuda 18 tahun dan tertua 41 tahun. Sebagian besar subyek penelitian berdasar umur kehamilan berada pada trimester II yaitu sebesar 60,7% diikuti trimester III 30,4% dan trimester I didapatkan 8,9%. Paritas tertinggi pada subyek penelitian ini adalah 2 terdapat 9 subyek (16,1%), sedangkan paritas 1 pada 23 orang (41,1%) dan yang belum pernah melahirkan/paritas 0 terdapat 24 orang (42,9%). Kadar Hb pada subyek penelitian menunjukkan median 12 g/dl dengan rentang 11,10 – 13,10 g/dl dan tidak ada perbedaan rerata/median pada ketiga trimester. Rerata MCV 82,48 fl dengan simpang baku 4,18 fl. Mean corpuscular volume terendah 72,7 fl dan tertinggi 91,9 fl, didapatkan kecenderungan semakin tinggi umur kehamilan semakin tinggi pula nilai MCV. Nilai MCH menunjukkan rerata 27,86 pg dengan simpang baku 1,42 pg. Rerata nilai MCH pada subyek dalam penelitian ini cenderung semakin tinggi
75
sesuai dengan pertambahan umur kehamilan. Rerata/median nilai MCH pada berbagai umur kehamilan berbeda signifikan secara statistik (p = 0,01). Rerata nilai RDW adalah 14,02% dengan simpang baku 0,8%. Nilai RDW antar trimester tidak berbeda bermakna secara statistik (p = 0,432). Rerata jumlah lekosit pada penelitian ini 10,06 x 103/µl dengan simpang baku 2,11 x 103/µl. Jumlah lekosit terendah adalah 5,8 x 103/µl pada subyek dalam trimester I, sedangkan jumlah lekosit tertinggi 16,41 x 10 3/µl yang didapatkan pada subyek dalam trimester III. Pada penelitian ini didapatkan jumlah lekosit yang lebih tinggi pada umur kehamilan yang lebih tinggi pula, meskipun secara statistik tidak bermakna (p = 0,06). Median persentase nilai netrofil adalah 73,55% dengan minimum 57,30% dan maksimum 81,50%. Perbedaan rerata/median persentase netrofil tidak bermakna secara statistik (p = 0,77). Rerata kadar feritin 21,64 µg/L dengan simpang baku 8,34 µg/L. Perbedaan rerata kadar feritin pada berbagai trimester didapatkan tidak bermakna signifikan (p = 0,231). Rerata kadar feritin lebih rendah seiring peningkatan umur kehamilan yang didapatkan pada subyek penelitian ini. Rerata kadar hepcidin serum pada subyek penelitian ini 17,92 ng/ml dengan simpang baku 11,01 ng/ml. Perbedaan rerata kadar hepcidin yang tidak bermakna secara statistik (p = 0,158) didapatkan antara kadar hepcidin serum dengan umur kehamilan (trimester). Pada penelitian ini didapatkan 13 subyek yang mengalami defisiensi besi berdasarkan kriteria WHO 2001 yaitu kadar feritin < 15 µg/l. Subyek dengan
76
defisiensi besi tertinggi pada trimester III 7 subyek diikuti pada trimester II 5 subyek dan trimester I ada 1 subyek. Rerata kadar hepcidin serum pada kelompok defisiensi besi berdasar kadar feritin < 15 µg/l adalah 6,8 ng/ml, sedangkan pada kelompok tidak defisiensi besi 18,79 ng/ml. Perbedaan rerata pada kedua kelompok bermakna secara statistik (p = 0,001). Korelasi positif
kuat didapatkan antara kadar hepcidin serum dengan
kadar feritin serum pada subyek penelitian ini dengan koefisien korelasi 0,77 dan p = 0.001. Korelasi positif kuat juga didapatkan antara kadar hepcidin serum dengan kadar feritin serum pada berbagai trimester. Korelasi yang tetap konsisten menunjukkan bahwa regulasi ekspresi hepcidin dan feritin selama kehamilan yang sehat memiliki pola yang sama. Kesimpulan didapatkan korelasi positif antara kadar hepcidin serum dengan kadar feritin serum pada populasi ibu hamil dan didapatkan koefisien korelasi (r) sebesar 0,789 serta bermakna secara statistik (p = 0,001). Penelitian lebih lanjut dengan melakukan pengendalian suplementasi besi sehingga kadar hepcidin serum yang terukur adalah kadar yang sesungguhnya.
77
DAFTAR PUSTAKA Abbassi-Ghanavati, M., Greer, L. G., Cunningham, F. G. 2009. Pregnancy and laboratory studies: a reference table for clinicians. Obstet. Gynecol; 114 (6): 1326-31. Al-Toub, M. 2006. Study of Serum Ferritin and Other Haematological Parameters in Pregnancy. Thesis for Master’s degree. Medical Science King Saud University. Albendary, E., AL-Sheha, M. 2011. A Comparative Study between Serum Hepcidin Level, Iron Status and Iron Deficiency Anemia among Recently Diagnosed Gestational Diabetes Mellitus in Qassim Area KSA. Tanta Medical Sciences Journal; 6 (3): 107-116. Andrews, N. C. 1999. Disorders of Iron Metabolism. The New England Journal of Medicine; 341 (26): 1986-1995. Andrews, N. C. 2004. Anemia of inflammation: the cytokine-hepcidin link. Journal of Clinical Investigation; 113 (8): 1251–1253. Asif, N., Hassan, K., Mahmud, S., Zaheer, H. A., Naseem, L., Zafar, T., et al. 2007. Comparison of Serum Ferritin Levels in Three Trimesters of Pregnancy and Their Correlation with Increasing Gravidity. Int. Journal of Pathology; 5 (1): 26-30. Babitt, J. L., Lin, H. Y. 2010. Molecular mechanisms of hepcidin regulation: implications for the anemia of CKD. Am J Kidney Dis; 55 (4): 726–741. Baker, R. D., Greer, F. R. 2010. Diagnosis and prevention of iron deficiency and iron-deficiency anemia in infants and young children (0–3 years of age). Pediatrics; 126 (5): 1040–1050. Berglund, S., Lonnerdal, B., Westrup, B., Domellof. 2011. Effects of iron supplementation on serum hepcidin and serum erythropoietin in low-birthweight infants. Am J Clin Nutr; 94 (2): 1553–61. Bick, R.L., Frenkel, E., Baker, W., Sarode, R. 2006. Hematological Complications in Obstetrics, Pregnancy, and Gynecology. Cambridge University Press. United Kingdom. Bleyere, M. N., Amonkan, A. K., Kone, M., Sawadogo, D and Yapo, P. A. 2013. High Variability of Iron Status in Adolescent during Pregnancy in Côte d’Ivoire. J Blood Disorders Transf ; 1 (1): 1-9. Bothwell, T. H. 2000. Iron Requirements in Pregnancy and Strategies to Meet Them. Am J Clin Nutr; 72 (1): 257S-64S. Bregman, D. B., Morris, D., Koch, T. A., He, A., Goodnough, L. T. 2013. Hepcidin levels predict nonresponsiveness to oral iron therapy in patients with iron deficiency anemia. American Journal of Hematology; 88 (3): 97101. Camaschella, C and Silvestri, L. 2008. New and old players in the hepcidin pathway. Haematologica; 93 (10): 1441-1444. Canzoneri, B. J., Lewis, D. F., Groome, L., Wang, Y. 2009. Increased Neutrophil Numbers Account for Leukocytosis in Women with Preeclampsia. Am J Perinatol; 26 (10): 729–732.
78
Cao, C., O’Brien, K. O. 2013. Pregnancy and iron homeostasis: an update. Nutrition Reviews; 71 (1): 35–51. Carriaga, M. T. 1991. Serum transferrin receptor for the detection of iron deficiency in pregnancy. American Journal of Clinical Nutrition; 54 (6): 1077–1081. Chandra, S., Tripathi, A. K., Mishra, S., Amzarul, M., Vaish, A. K. 2012. Physiological Changes in Hematological Parameters During Pregnancy. Indian J Hematol Blood Transfus; 28 (3): 144–146. Chen, H. J., Attieh, Z. K., Syed, B. A., et al. 2010. Identification of zyklopen, a new member of the vertebrate multicopper ferroxidase family, and characterization in rodents and human cells. J Nutr; 140 (10): 1728–1735. Choi, J. W., Im, M. W., Pai, S. H. 2000. Serum transferrin receptor concentrations during normal pregnancy. Clinical Chemistry; 46 (5): 725–727. Choi, J. W., Pai, S. H. 2001. Change in erythropoiesis with gestational age during pregnancy. Ann Hematol; 80 (1): 26–31. Choi, H. S., Song, S. H., Lee, J. H., Kim, H. J., Yang, H. R. 2012. Serum hepcidin levels and iron parameters in children with iron deficiency. The Korean Journal Of Hematology; 47 (4): 286-92. Clark, R. J., Tan, C. C., Preza, G. C., Nemeth, E., Ganz, and Craik, D. J. 2011. Understanding the Structure/Activity Relationships of the Iron Regulatory Peptide Hepcidin. Chem Biol; 18 (3): 336–343. Dallalio, D., Fleury, T., Means Jr, R. T. 2003. Serum hepcidin in clinical specimens. British Journal of Haematology; 122 (6): 996–1000. D’Angelo, D. 2013. Role of hepcidin in the pathophysiology and diagnosis of anemia. Blood Res; 48 (1): 10-15. De Domenico, I., Ward, D. M., Langelier, C., Vaughn, M. B., Nemeth, E., Sundquist, W.I., et al. 2007. The molecular mechanism of hepcidinmediated ferroportin down-regulation. Mol Biol Cell; 18 (7): 2569-78. De Falco, L., Sanchez, M., Silvestri, L., Kannengiesser, C., Muckenthaler, M. U., Iolascon, A., et al. 2013. Iron refractory iron deficiency anemia. Haematologica ; 98(6): 1390-1405. Donovan, A., Lima, C. A., Pinkus, J. L., Pinkus, G. S., Zon, L. I., Robine, S., Andrews, N. C. 2005. The iron exporter ferroportin/Slc40a1 is essential for iron homeostasis. Cell Metabolism; 1 (3): 191-200. Erhabor, O., Isaac, I. Z., Isah, A., Udomah, F. P. 2013. Iron Deficiency Anaemia Among Antenatal Women In Sokoto, Nigeria. British Journal of Medical and Health Sciences; 1 (4): 47-57. European Network for Rare and Congenital Anaemia. 2013. Iron Refractory Iron Deficiency anemia. http://www.enerca.org. anaemia. Diunduh tanggal 10 Januari 2014. Fairbankks, V. F., Beutler, E. Iron deficiency. In: Williams Hematology(ed. by E Beutler, MA Lichtmen, BS Coller, TJ Kipps, U Seligsohn), 2001; McGrawHill. New York. pp.447-475. Galesloot, T. E., Vermeulen, S. H., Geurts-Moespot, A. J., Klaver, S. M., Kroot, J. J., Tienoven, D. V., et al. 2011. Serum hepcidin: reference ranges and biochemical correlates in general population. Blood; 117 (25): e218 – e225.
79
Ganz, T., Nemeth, E. 2012. Hepcidin and iron homeostasis. Biochimica et Biophysica Acta; 1823 (9): 1434–1443. Hinzman, R. 2003. Iron Metabolism, Iron Deficiency and Anaemia from Diagnosis to Treatment to Monitoring. Sys J Inter; 13 (2): 65-74. International Nutritional Anemia Consultative Group(INACG). 2002. Anaemia, iron deficiency, and iron deficiency anemia. INACG Washington. Jordan, J. B., Poppe, L., Haniu, M., Arvedson, T., Syed, R., Li, V., et al. 2009. Hepcidin revisited, disulfide connectivity, dynamics, and structure. J Biol Chem; 284 (36): 24155-67. Klick, R. L. 1997. Decision Making In The Clinical Laboratory: A Quantitative And Statistical Approach For Methods Evaluation. Med TechNet Presentations. Kemna, E. H. J. M., Tjalsma, H., Willems, H. L., Swinkels, D. W. 2008. Hepcidin: from discovery to differential diagnosis. Haematologica; 93 (1): 90-97. Koliaraki, V., Marinou,M., Vassilakopoulos, T. P., Vavourakis, E.,Tsochatzis, E., Pangalis,G. A., et al. 2009. A Novel Immunological Assay for Hepcidin Quantification in Human Serum. PLoS ONE; 4 (2): e4581. Krause, A., Neitz, S., Magert, H. J., Schulz, A., Forssmann, W. G., SchulzKnappe, P., et al. 2000. LEAP-1, a novel highly disulfide-bonded human peptide, exhibits antimicrobial activity. FEBS Lett; 480 (2-3): 147-50. Krishnamurthy, P., Xie, T., Schuetz, J.D. 2007. The role of transporters in cellular heme and porphyrin homeostasis. Pharmacol Ther; 114 (3): 345-58. Kroot, J. J. C. 2011. Hepcidin Analysis: Harmonization and Clinical Utility. Thesis. Radboud University Nijmegen. Kroot, J. J., Tjalsma, H., Fleming, R. E., Swinkels, D. W. 2011. Hepcidin in Human Iron Disorders: Diagnostic Implications. Clinical Chemistry; 57 (12): 1650-69. Lao, T. T., Tam, K-F., Chan, L. Y. 2000. Third trimester iron status and pregnancy outcome in non-anaemic women; pregnancy unfavourably affected by maternal iron excess. Hum Repro; 15 (8): 1843-1848. Tesis. Radboud University. Lasocki, S., Baron, G., Driss, F., Westerman, M., Puy, H., Boutron, I., et al. 2010. Diagnostic accuracy of serum hepcidin for iron deficiency in critically ill patients with anaemia. Intensive Care Med; 36 (6): 1044-1048. Lee, P. L dan Beutler, E. 2009. Regulation of Hepcidin and Iron-Overload Disease. Annuv. Rev. Pathol. Mech. Dis; 4 (2): 489-515. Lee, A. I., Okam, M. M. 2011. Anemia in Pregnancy. Hematol Oncol Clin N Am; 25 (8): 241–259. Macdougall, I. C., Malyszko, J., Hider, R. C., Bansal, S. S. 2010. Current Status of the Measurement of Blood Hepcidin Levels in Chronic Kidney Disease. Clin J Am Soc Nephro; l5 (9): 1681–1689. Malyszko, J., Malyszko, J. S., Mysliwiec, M. 2009. Serum prohepcidin and hepcidin in hemodialyzed patients undergoing iron therapy. Kidney Blood Press Res; 32 (4): 235-8. Millard, K. N., Frazer, D. M., Wilkins, S. J., Anderson, G. J. 2004. Changes in the
80
expression of intestinal iron transport and hepatic regulatory molecules explain the enhanced iron absorption associated with pregnancy in the rat. Gut; 53 (5): 655–660. Milman, N. 2006. Iron and Pregnancy: A Delicate Balance. Ann Hematol; 85: 559-565. Milman, N. 2011. Iron in pregnancy - how do we secure an appropriateiron status in mother and child? Annals of Nutrition & Metabolism; 59 (1): 50-54. Mor, G., Cardenas, I., Abrahams, V., Guller, S. 2011. Inflamation and pregnancy: the role of the immune system at the implantation site. Ann N Y Acad Sci; 1221(1): 80-87. Munoz, M., Villar, I., and Garcia-Erce, A. 2009. An Update on Iron Physiology. World Journal of Gastroenterology; 15 (37): 4617-4626. Munoz, M., Garcıa-Erce, J.A., Remacha, A.F. 2011. Disorders of iron metabolism. Part 1: molecular basis of iron homoeostasis. Journal of Clinical Pathology. 64 (4): 281-286. Nemeth, E., Ganz, T. 2006. Regulation of iron metabolism by hepcidin. Annu Rev Nutr; 26 (4): 323–42. Nicolas, G., Bennoun, M., Devaux, I., Beaumont, C., Grand-champ, B., Kahn, A., et al. 2001. Lack of hepcidin gene expression and severe tissue iron overload in upstream stimulatory factor 2 (USF2) knockout mice. Proc Natl Acad Sci USA; 98 (15): 8780-5. Nicolas, G., Bennoun, M., Porteu, A., Mativet, S., Beaumont, C., Grandchamp, B., et al. 2002. Severe iron deficiency anemia in transgenic mice expressing liver hepcidin. Proc Natl Acad Sci USA; 99 (7): 4596-601. Pasricha, S. R., McQuilten, Z., Westerman, M., Keller, A., Nemeth, E., Ganz, T., et al. 2011. Serum hepcidin as a diagnostic test of iron deficiency in premenopausal female blood donors. Haematologica; 96(8): 1099-1105. Perkins, S. 2006. Diagnosis Anemia in Practical Diagnosis of Hematology Disorders. 4th Edition. Kjeldsberg C. R editor. Volume 1. American Society for Clinical Pathology. Chichago. p: 1-78. Piperno, A., Galimberti, S., Mariani, R., Pelucchi, S., Ravasi, G., Lombardi, C., et al. 2011. Modulation of hepcidin production during hypoxia-induced erythropoiesis in humans in vivo: data from the HIGHCARE project. Blood; 117(10): 2953-2959. Raza, N., Sarwar, I., Munazza, B., Ayub, M and Muhammad Suleman. 2011. J Ayub Med Coll Abbottabad; 23(20): 36-40. Roetto, A., Papanikolaou, G., Politou, M., Alberti, F., Girelli, D., Christakis, J., et al. 2003. Mutant antimicrobial peptide hepcidin is associated with severe juvenile hemochromatosis. Nat Genet; 33 (1): 21-2. Romero, R., Gotsch, F., Pineles, B., Kusanovic, J. P. 2007. Inflammation in Pregnancy: Its Roles in Reproductive Physiology, Obstetrical Complications, and Fetal Injury. Nutrition Reviews; 65 (12): S194–S202. Santen, S., Dongen-Lases, E. C., Vegt, F., Laarakkers, C. M. M., Riel, P. L. C. M., Ede, A. E., et al. 2011. Hepcidin and Hemoglobin Content Parameters in the Diagnosis of Iron Deficiency in Rheumatoid Arthritis Patients With Anemia. American College of Rheumatology; 63(12): 3672–3680.
81
Sastroasmoro, S., Ismael, S. 2011. Dasar-dasar Metodologi Penelitian Klinis. Edisi ke-4. CV Sagung Seto. Jakarta, hal: 341-371. Sedlackova, T., Racek, J., Rajdl, D., Kielberger, L., Eiselt, J., Malanova, L., et. al. 2013. Relationship between hepcidin and ferritin in haemodialysed patients. The Central European Journal of Medicine; 25 (15-16): 448-52. Semba, R. D., Bloem, M. W. 2002. The anemia of vitamin A deficiency: epidemiology and pathogenesis. European Journal of Clinical Nutrition; 56 (4): 271–281 Shculze, K. J., Christian, P., Ruczinski, I., Ray, A. L., Nath. A., W, L. S. F., et al. 2008. Hepcidin and iron status among pregnant woman in Bangladesh. Journal of Clinical Nutrition; 17 (13): 451-456. Singh, B., Arora, S., Agrawal, P., Gupta, S. K. 2011. Hepcidin: A Novel Peptide Hormone Regulating Iron Metabolism. Clinica Chimica Acta; 412 (11-12): 823-830. Simavli, S., Derbent, A. U., Uysal, S., Turhan, N. O. 2014. Hepcidin, iron status, and inflammation variables among healthy pregnant women in the Turkish population. J. Maternal-Fetal and Neonatal Medicine; 27 (1): 75-79. Stiene-Martin, E.A., Lotspeich-Steineger, C.A., and Koepke, J.A., 1998. Clinical nd Hematologi: Principles, Procedures, Correlation. 2 ed. Lippincott-Raven Publisher. Chicago. p: 146-151. Sultana, G. S., Haque, S. A., Sultana, T., Rahman, Q., Ahmed, A. N. N. 2011. Role of red cell distribution width (RDW) in the detection of iron deficiency anaemia in pregnancy within the first 20 weeks of gestation. Bangladesh Med Res Counc Bull; 37 (3): 102-105. Suominen, P., Punnonen, K., Rajamaki, A., Irjala, K. 1998. Serum transferrin receptor and transferrin receptor-ferritin index identify healthy subjects with subclinical iron deficits. Blood; 92 (8): 2934–2939. Tussing-Humphreys, L. M., Nemeth, E., Fantuzzi, G., Freels, S., Guzman, G., Holterman, A. L., et al. 2009. Elevated Systemic Hepcidin and Iron Depletion in Obese Premenopausal Females. Obesity; 18 (7): 1449–1456. Tussing-Humphreys, L., Pustacioglu, C., Nemeth, E., Braunschweig, C. 2012. Rethinking Iron Regulation and Assessment in Iron Deficiency, Anemia of Chronic Disease, and Obesity: Introducing Hepcidin. Journal Of The Academy Of Nutrition And Dietetics; 112 (3): 391-400. U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF). 2006. Screening for Iron Deficiency Anemia in Childhood and Pregnancy: Update of the 1996 U.S. Preventive Services Task Force Review: Oregon Evidence-based Practice Center Oregon Health and Science University. USPSTF Press. Umbreit, J. 2005. Iron Deficiency: A Concise Review. American Journal of Hematology; 78 (3): 225–231. Van Dijk, B. A., Laarakkers, C. M., Klaver, S. M., Jacobs, E. M., van Tits, L. J., Janssen, M. C., et al. 2008. Serum hepcidin levels are innately low in HFErelated haemochromatosis but differ between C282Y-homozygotes with elevated and normal ferritin levels. Br J Haematol;142 (6): 979–85.
82
Vassiliadis, S., Ranella, A., Papadimitriou, L., et al. 1998. Serum levels of proand anti-inflammatory cytokines in non-pregnant women, during pregnancy, labour and abortion. Mediators Inflamm; 7 (2): 69–72. Verster, A. 1995. Guidelines for the control of iron deficiency in countries of the Eastern Mediterranean Middle East and North Africa.WHO/UNICEF. Viatte, L., Vaulont, S. 2009. Hepcidin, the iron watcher. Biochimie; 91 (10): 1223– 1228 Von Dadelszen P, Watson RW, Noorwali F, et al. Maternal neutrophil apoptosis in normal pregnancy, preeclampsia, and normotensive intrauterine growth restriction. Am J Obstet Gynecol; 181 (2):408–414. Weiss, G. 2009. Iron metabolism in the anemia of chronic disease. Biochim Biophys Acta; 1790 (7): 682–693. World Health Organization (WHO). 1999. Prevention and Control of Iron Deficiency Anaemia in Women and Children: Report of the UNICEF/WHO Regional Consultation. WHO Press. Geneva. World Health Organization (WHO). 2001. Iron Deficiency Anaemia Assessment, Prevention and Control A guide for programme managers. WHO Press. World Health Organization (WHO). 2007. Assessing the iron status of populations : including literature reviews : Report of a Joint World Health Organization/Centers for Disease Control and Prevention Technical Consultation on the Assessment of Iron Status at the Population Level. WHO Press. Geneva. World Health Organization (WHO). 2008. Worldwide prevalence of anaemia 1993–2005 : WHO global database on anaemia. WHO Press. Geneva. World Health Organization (WHO). 2008. Worldwide prevalence of anaemia, WHO Vitamin and Mineral Nutrition Information System 1993–2005 : WHO global database on anaemia. WHO Press. Geneva. World Health Organization (WHO). 2011. Serum ferritin concentrations for the assessment of iron status and iron deficiency in populations.Vitamin and Mineral Nutrition Information System. WHO Press. Geneva. Wu, A.C., Lesperance, L., Bernstein, H. 2002. Screening for Iron Deficiency. Pediatrics in Review; 23 (5): 171-178. Young, M. F., Glahn, R. P., Ariza-Nieto, M., Inglis, J., Olbina, G., Westerman, M., O’Brien, K. O., et al. 2009. Serum hepcidin is significantly associated with iron absorption from food and supplemental sources in healthy young women. Am J Clin Nutr; 89 (2): 533–8. Zhu, A., Kaneshiro, M., Kaunitz, J. D. 2010. Evaluation and Treatment of Iron Deficiency Anemia: A Gastroenterological Perspective. Dig Dis Sci; 55 (3): 548–559.
