BSE als risico voor werknemers: Creutzfeldt-Jakob als beroepsziekte. H.P.J. Stinis 1. Inleiding Er lijkt een relatie te bestaan tussen de aan de bovine spongioforme encephalopathie (BSE) lijdende runderen en het optreden bij de mens van een nieuwe variant van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob, in de Engelstalige literatuur new variant of variant (nv-CJD of v-CJD) genoemd. Dit kan bij bedrijfsartsen en andere betrokkenen de vraag oproepen of er ook een specifiek beroepsgebonden risico, bijvoorbeeld voor werknemers in de vleesverwerking of de veehouderij, bestaat. Het zal vele arbodeskundigen verbaasd hebben dat bij de slachting van tienduizenden runderen met mogelijk BSE de slachtende werknemers in hun normale werkkleding rondliepen, terwijl daarnaast monsters runderhersenweefsel uit diezelfde karkassen door mensen met handschoenen, speciale gelaatsbescherming en speciale kleding werden genomen. Reeds langer wordt er een risico verondersteld bij werknemers in de gezondheidszorg die patiënten met Creutzfeldt-Jakob of een van de andere prionziekten begeleiden of onderzoek doen aan besmette weefsels of lichaamsvloeistoffen. Het doel van dit artikel is het beschrijven van het prion als ziekteverwekker, het aanreiken van de tot nu toe bekende gegevens over de transmissie tussen dier en mens en zo te komen tot een aanzet voor het bepalen van de risico’s die werknemers kunnen lopen. Er is een uitgebreide literatuursearch gedaan in Medline (1966 tot en met jan 2001) en Embase (vanaf 1988 tot en met januari 2001) aan de hand van de trefwoorden BSE, TSE en (nv) Creutzfeldt-Jakob disease. 2. Prionziekten. 2.1. Diverse voorkomende vormen Prionziekten vormen een groep van neurologische ziekten, welke bij mens en dier voorkomen en ook tussen beiden kunnen worden overgedragen en die leiden tot een dodelijke aandoening die bij de koeien BSE en bij de mens nv-CJD wordt genoemd. Zij behoren tot de ziekten waarbij vouwfouten van eiwitten een hoofdrol spelen. Naast vouwfouten van het prioneiwit zijn er ook nog aandoeningen waarbij andere eiwitten fout gevouwen worden en zo tot ziekte kunnen leiden dan bij de ziekte van Alzheimer, alfa1-antitrypsine deficiëntie en de amyloïdosen1, die hier verder buiten beschouwing zullen worden gelaten. De prionziekten komen bij mens en dier voor en staan vanwege de klinische gevolgen ook onder de paraplunaam Transmissible Spongioforme Encephalopathie(TSE) bekend. Het gezamenlijke kenmerk is de overdraagbaarheid en de sponsvormige verandering van het hersenweefsel, welke al naar gelang het aangedane hersengedeelte tot specifieke uitval leidt. Tabel 1 geeft een overzicht van de syndromen en enige typische klinische kenmerken. TABEL 1. Overzicht van transmissible spongioforme encephalopathieën bij mens en dier2 Syndroom in dieren Scrapie (schapen en geiten) TME Chronic wasting disease (hert,eland)(CWD) BSE (vee, dierentuin herkouwers) Feline spongiforme emcephalopathie
Eerst beschreven circa 1750 1965 1980
Typische Klinische en andere kenmerken Ataxie, pruritis Ataxie, slaperigheid, insulten Gedragsveranderingen, speekselvloed, wegkwijnen Floride plaques Ataxie, wegkwijnen Veranderd gedrag, ataxie
1987 1990
Syndroom in de mens
1
CJD
1920
Dementie, myoclonus, ataxie, spongiotische
1924
variabele plaques(bij 15% ) Zelfde als CJD , een autosomaal-dominant expressie
veranderingen, Familiaire CJD patroon Gerstmann-Straussler-Scheinkes (GSS)
,langer overleven, vaker plaques Familiair,, autosomaal-dominant patroon, ataxie, dementie, plaques bijna altijd Ataxie,tremor,hersenzenuw afwijk.,meestal
1936
Kuru
1957
plaques Fatale familiaire insomnie(FFI) 178 nvCJD
1996
Sporadische familiaire insomnie
1999
2autosomaal-dominant erfelijk, mutatie op PRNP codon verbonden met 129 Met; slapeloosheid, dysautonomie, ataxie, myoclonus, geen plaques, P r Jonge mensen,psychiatrische presentatie, dysesthesiën, ataxie, PRNP codon 129 Met homozygoot, geen periodieke EEG complexen, bilateraal toegenomen thalamus densiteit MRI, floride plaques Zelfde als fata familiaire vorm, maar negatieve familiegeschiedenis. Geen mutatie waargenomen in een PRNPgen
Dit artikel beperkt zich voornamelijk tot de ziekte die sedert 1920 bekend is onder de naam Creutzfeldt-Jakob (CJD) Men onderscheidt de volgende vormen: A. De sporadische vorm (s-CJD). Deze maakt 85-90% van alle CJD-gevallen uit. De oorzaak ligt niet in erfelijke eigenschappen of overdraagbare agentia (is wel besmettelijk!), maar mogelijk in een spontane mutatie. B. De familiaire vorm (f-CJD): Maakt 5-10% van alle CJD’s uit. Dit is een autosomaal dominante erfelijke ziekte, waarbij op de korte arm van het chromosoom nr 20 reeds een twintigtal mutaties zijn beschreven. Vooral de mutaties in codon 200 zijn bekend geworden door het voorkomen van clusters bij Libische joden in Israël, bij bewoners van in een regio in Slowakije en in Chili. Deze vorm begint meestal ook op iets jongere leeftijd dan s-CJD C. De iatrogene vorm (i-CJD): Draagt voor circa 5% aan de CJD’s bij. Deze vorm kan worden overgebracht via een injectie met besmet groeihormoon en bij transplantaties van de cornea of dura mater. Het materiaal is dan waarschijnlijk afkomstig van besmette donoren met de sporadische of familiaire vorm van CJD. D. De nieuwe variant vorm (nv- of v-CJD). Hiervan zijn in Engeland enige tientallen, in Ierland 1 en in Frankrijk 2 gevallen bekend. Deze vorm wordt sedert 19963 met BSE geassocieerd. Men legde dit verband omdat er enerzijds een epidemie was van de gekke koeien ziekte (BSE) en anderzijds de nieuwe CJD-ziektegevallen opvallend afweken van de andere CJD-gevallen. Het betreft vooral jonge mensen (gemiddeld 27,5 jaar (16-48) tegen een piek bij rond 65 jaar en zelden voorkomend onder de 35 jaar, bij de andere CJD’s. Er is ook sprake van een ander begin van de ziekte waarbij vooral psychiatrische symptomen als lichte geheugendefecten, depressie en verminderd sociaal gedrag opvallen. Het vroege optreden van sensorische verschijnselen als para- en disesthesie is typisch voor deze vorm. Na de startsymptomen treden binnen enkele weken tot maanden ataxie, een snel progressieve dementie en myocloniën op. Hoe verder de nvCJD voortschrijdt hoe meer organen worden aangedaan. Het verloop is snel en ernstig: 90 % van de patiënten is binnen een jaar na het optreden van de eerste symptomen overleden. De incubatietijd bedraagt naar schatting anderhalf tot tien jaar, maar ook 30 jaar is niet uitgesloten. De totale incidentie van CJD ligt wereldwijd tussen de 0,5 en 1,5 per miljoen mensen per jaar. 2.2. Agens en pathofysiologie. Hoewel er nog een enkele criticus1 tegensputtert, wordt toch algemeen aangenomen dat het CJD veroorzakende agens een prion is. Dit is een eiwit dat ook normaal in de natuur voorkomt, bij 2
voorbeeld in menselijke en dierlijke hersencellen, en dat afgekort beschreven wordt als PrPC. De superscripte C komt van cellulair. Het afwijkende eiwit wordt PrPSC genoemd, waarbij SC een afkorting van “Scrapie” is, omdat men dacht dat het oorspronkelijk van de schapen met deze ziekte afkomstig was. PrPSC wijkt slechts van PrPC af in de ruimtelijke vorm. Het afwijkende PrPSC heeft een aantal opvallende eigenschappen dat het normale PrPC niet heeft en waarvan er enkele in tabel 2 genoemd worden.
TABEL 2. Enige eigenschappen waarin het afwijkende prion PrPSC verschilt van het gewone PrPC • • • •
PrPSC is resistent tegen afbraak door het proteinase-K-enzym en vele andere chemicaliën (zie ook bij transmissie) PrPSC heeft een starre beta-sheet vorm itt de soepeler alfa-helix van het normale PrPC PrPSC heeft het vermogen PrPC blijvend te dwingen in de PrPSC vorm PrPSC vormt groeiende conglomeraten met een cytotoxisch effect voor zenuwcellen
Men neemt aan dat er op een bepaald moment PrPSC -deeltjes in een cel komen, die de normale PrPC -eiwitten dwingen tot het aannemen van de afwijkende vorm. Dit heeft vervolgens een dominosteen effect, waarbij steeds meer afwijkende eiwitten worden gevormd, die steeds grotere conglomeraten vormen en de cel tenslotte ten gronde richten. Deze conglomeraten zijn na kleuring lichtmicroscopisch te herkennen als floride plaques, zogenoemd omdat ze een bloemvormige structuur hebben. Er zijn drie manieren denkbaar waarop dit proces ontstaat: 1. Door endogeen PrPSC afkomstig van een erfelijke overgedragen of door een spontane mutatie ontstane afwijking in het PrPC- gen op codon 129. 2. Door exogeen PrPSC afkomstig van bronnen als dieren of mensen met prion-ziekten. 3. Door een gefaciliteerde conversie, waarbij op een of andere wijze de omzetting van gewoon naar afwijkend eiwit vergemakkelijkt wordt. Zo kent men bij het vouwingsproces assisterende eiwitten , “chaperonnes” genaamd. Afwijkende vormen hiervan zouden een rol kunnen spelen. Men vermoedt dat er nog onbekende co-factoren in het spel zijn. Daarbij wordt gedacht aan koorts bij infectieziekten als luxerende factor, aan een vertraagde afbraak van afwijkende prionen, aan een speciale rol van de chaperonne-eiwitten, aan de combinatie van het prion als receptor en een nog onbekend infectieus agens en aan toxische milieufactoren. Zeker is in ieder geval dat er een genetische predispositie bestaat. Zo blijkt dat tot nu toe alle Engelse nv-CJD patiënten homozygoot voor het aminozuur methionine zijn. Deze homozygotie is slechts bij 36% van de normale bevolking aanwezig. Bij de i-CJD-patiënten in Frankrijk blijkt de homozygotie voor methionine of valine bij 92% aanwezig te zijn en te leiden tot een kortere incubatietijd en een veel sneller verloop van i-CJD. Een interessant aspect aan prionziekten is, dat het prion (in tegenstelling tot een virus bijvoorbeeld) verandert als het van het ene naar het andere species gaat. Dit bemoeilijkt helaas ook het leggen van een relatie tussen de ziektebeelden bij verschillende diersoorten en de mens. 2.3. Transmissiewegen. Transmissie vindt plaats via erfelijkheid of via overdracht van het infectieuze agens. Een aantal determinanten bepalen de transmissie van het infectieuze agens4 : • De speciesbarriere. Ondanks dat de primaire structuur van het PrPC verschilt tussen de diersoorten, vormt dit geen absolute barrière. De kans is wel kleiner naarmate de verschillen in aminozuurvolgorde tussen de PrPSC van het zieke organisme en de PrPC van de potentiële gastheer groter zijn. Er is een steeds groeiende lijst van diersoorten die besmet kunnen zijn met prionziekten. Daar bij worden genoemd
3
de: aap, hamster, marmot, muis, kat, fret, nerts, eekhoorn, schaap, koe, rat, stinkdier, geit, muilezel, rendier, wasbeer, etc. 5 Het geringe aantal ziek geworden mensen in Engeland tot nu toe, (85 cumulatief tot in november 2000), duidt op een moeizame besmettingsmogelijkheid tussen rund en mens.
• Het genotype van de gastheer. Dit betreft polymorfisme van het PrP-gen binnen de gastheersoort. Zo worden er een type-1 PrPSC en een type-2 PrPSC bij de mens in de hersenen onderscheiden6 wat gevolgen heeft voor de klinische vorm van s-CJD. • De stam van het infectieuze agens. Dit geldt althans bij het scrapie agens. Er zijn verschillen in incubatietijden, neuropathologische patronen en transmissie-effectiviteit. Bij koeien hebben de prionen verschillende ruimtelijke configuraties die niet allemaal even effectief zijn in het veroorzaken van het sneeuwbaleffect dat afwijkende prionen in de gastheer doet ontstaan. •
De dosis van het agens . Men denkt dat er sprake is van is van een stochastisch proces, dat wil zeggen dat elk afzonderlijk infectieus agens gepaard gaat met een bepaalde kans op besmetting en de besmettingskansen ten gevolge van verschillende agentia kunnen bij elkaar worden opgeteld 7. De incubatietijd blijkt bij runderen afhankelijk te zijn van de hoeveelheid binnengekregen materiaal: 1 gram 60 maanden, 10 gram 35-40 maanden, 100 gram 24-30 maanden. Dit gaat om rund tot rund overdracht. Waarschijnlijk is tussen de verschillende species een hogere dosis nodig is. Binnen dezelfde soort is 1 PrPSC-dimeer voldoende. Dit betekent overigens ook dat de meeste virusfilters , vanwege de geringe grootte van deze dimeer8 , onvoldoende bescherming bieden. TABEL 3. Bij runderen is de besmettelijkheid uitgedrukt in de CoID50 (cattle oral infectious dose 50%): de dosis die langs orale weg bij 50% van de runderen tot infectie leidt)9 : weefsel
hersenen ruggenmerg trigeminale ganglia spinale ganglia ileum wervelkolom milt ogen, rest schedel
CoID50 per g weefsel 10 10 10 10 0,032 0,0032 0,0032 0,0032
gewicht/koe (in g) 500 200 20 30 800 5 000 800 11 600
CoID50/koe (kolom 1 x kolom 2) 5000 2000 200 300 26 16 3 37
• De aanwezigheid van het agens in organen van runderen. Bij aangedane dieren waarbij de eerste symptomen zichtbaar zijn, treft men de prionen voornamelijk in hersenen, zenuwweefsel en darmweefsel aan. Hoe langer de ziekte voortschrijdt hoe meer weefsel wordt aangetast. In Nederland wordt door de huidige strenge controle een aangetaste koe in een vroeg stadium gevonden en valt te verwachten dat er alleen sprake is van aanwezigheid in hersen- en 4
zenuwweefsel, ogen en eventueel darmweefsel. Bij sterk aangedane beesten zijn de prionen ook aangetoond in het bloed, spieren en botweefsel, dus eigenlijk overal. De hersenen bij schapen en geiten bleken 104 keer zo infectieus als materialen waarin het agens nog net gedetecteerd kon worden10. Een klasse indeling gebaseerd op schapen met scrapie is 11 : TABEL 4. Infectiositeit van weefsels en lichaamsvochten van natuurlijk besmette schapen en geiten met klinische scrapie Klasse 1 Hoge infectiositeit Klasse 2 Middelmatige infectiositeit
Klasse 3 Lage infectiositeit Klasse 4 Agens niet detecteerbaar
hersenen, ruggemerg, ogen
ileum, lymfklieren, proximale dikke darm, milt, tonsillen, harde hersenvlies, epifyse,placenta, cerebrospinale vloeistof, hypofyse, bijnier distale dikke darm, neusslijmvlies, nervus ischiadicus, beenmerg , lever, longen, alvleesklier, thymus Bloedstolsel, feces, hart, nier, borstklier, melk, ovarium, speekselklieren, speeksel, zaadblaasje, serum, skeletspieren, testis, schildklier, uterus, foetaal weefsel, gal, bot, kraakbeen, bindweefsel.,haar, huid, urine
• De blootstellingsroute bij de mens. Het overbrengen gaat bij proefdieren heel effectief door het inspuiten van prionen rechtstreeks in de hersenen. De voeding is een zeer inefficiënte weg. Er geldt een afnemende volgorde van efficiëntie bij de transmissiewegen12: intracerebraal, intraperitoneaal, intramusculair, subcutaan en oraal De intracerebrale route is bij schapen 105 maal zo efficiënt als de orale route. Het risico bij huidblootstelling bij intacte huid of slijmvlies (uitgezonderd het oog) is verwaarloosbaar klein, doch nog niet volledig uit te sluiten. Transcutane blootstelling, inclusief contact met niet-intacte huid of slijmvlies, spetters in het oog, inoculatie via naald of scalpel vormen een hoger risico. De aerogene route lijkt niet waarschijnlijk maar is ook vooralsnog niet uit te sluiten. Directe blootstelling van het centrale zenuwstelsel,via inoculatie oog of bij zenuwletsel, met infectieus materiaal vormt een serieus te nemen risico. De meest waarschijnlijke weg bij de bevolking lijkt tot nu toe de orale. •
Vatbaarheid gastheer. Dit kan bij voorbeeld ten gevolge van andere dan genetische factoren zijn. Er is een duidelijke invloed van de leeftijd, welke onder andere verklaard zou kunnen worden door verschillende incubatietijden per leeftijdsgroep13 of mogelijk door verschillende voedingspatronen. Zo veronderstelt men dat de jeugd meer afvalvlees met risicovolle dierlijke weefsels, in de vorm van frikadellen tot zich neemt dan volwassenen.
•
De resistentie van het infectieuze agens. Het is een zeer sterk en weerbarstig agens dat situaties kan overleven waar bijna ieder ander ziektemakend agens het loodje legt14 . Hierdoor is er grote kans dat het agens onderweg van dier naar mens een grote overlevingskans heeft. Het is resistent tegen Autoclavering bij 121o C, Aldehyden, fenolen, ethanol, waterstofperoxide, jodoforen en commerciële ontsmettingsmiddelen, bestraling met ultraviolet licht en conventionele detergentia (zepen)
5
Het is wel gevoelig voor :Natrium hydroxide (NaOH) 1 N (2 uur) of 2 N (1 uur), Natriumhypochloriet (NaOCl) 5% bleekwater(2 uur), Guanidinethiocyanaat 4 N ( 2 uur) en Stoomautoclavering bij 1340 C (1 uur)
De huidige bekende risicogroepen zeggen mogelijk iets over de diverse transmissiewegen waarbij infectieuze agentia een rol kunnen spelen. Het gaat bij het volgende om verschillende vormen van CJD! Risicogroepen voor i-CJD bij de mens vormen (tussen haakjes het aantal bekende gevallen)15 dura mater ontvangers (110), groeihormoon afkomstig van dierlijke of menselijke kadavers (130), corneatransplantaat ontvangers (2-3) en neurochirurgische patiënten (6). Bij de nv-CJD gaat het (op 1 na) om vleeseters. In een review-artikel16 van alle 7 tot nu toe verrichte case-control studies mbt tot s-CJD staat een overzicht van vele risicogroepen. Tabel 5 is daar een gedeeltelijke weergave van. Het overzicht moet vanwege de grote heterogeniteit van de oorspronkelijke studies (zie hiervoor het artikel zelf), zeer voorzichtig gehanteerd worden, maar het is te interessant om hier niet te laten zien. TABEL 5. Significante bevindingen uit case-control studies mbt s-CJD. Blootstelling Odds ratio Dieet vis -rauw zeevoedsel 4.02 Dieet vlees -geroosterd lam 3.6 -ham (in blik) 12.1 -rauw vlees 1.57 -wekelijks vlees eten 2.37 -hersenen 3.1 Zoonosen:hobbies en sport -met vis 4.5 -met eekhoorn,stinkdier 4.4 -met hert (freq vs geen) 6.8 -met konijn(freq vs geen) 6.0 Zoönose : beroepsmatig -Ooit op boerderij gewerkt of geleefd, gewerkt op een abattoir, slagerij: 2.6 -dier blootstelling (lang vs geen) 8.6 -hert,aap,eekhoorn** 9.0 -koe(mannen) 5.7 Zoönose: huisdier -kat 2.0 -anders als kat/hond 4.4 -eekhoorns 12.3 -mink 8.6 “Iatrogeen” -operatie 3.48 -lichamelijk letsel 2.53 -orgaanverwijdering 2.78 -hoofd/gezicht/nekletsel 3.5 -ander letsel 4.0 -staar/oog operatie 6.1 -carpale tunnel chirurgie 9.2
95% [1.3-12.9] ?* ?* [1.1-2.2] [1.2-4.7] [1.4-6.9] [1.6-] [0.9-] [1.1-]* [1.0]*
P < 0.05 < 0.10 < 0.10 < 0.05 0.01 < 0.005 < 0.005 < 0.10 < 0.05 <0.05
[1.8-3.7]
<0.001
[1.8-?]* [ 1.1-?]* [0.8-?]*
<0.001 <0.005 <0.05
[1.2-3.6] [1.5-12.7] [1.1- ] [1.1-]
<0.01 <0.01 <0.05 0.08
[1.3-9.4] [1.0-6.4] [1.0-6.5] [1.0-13.5] [1.2-14.6] [3.2-11.9] [2.5-34.1]
<0.01 <0.05 <0.05 <0.05 <0.01 <0.001 0.001
6
* Onvoldoende gegevens om deze waarden allemaal te berekenen. ** Mogelijk dat om deze reden moet worden afgeraden eekhoorns in een hakselmachine te doden 3. Humane diagnostiek van prionziekten. Tot voor kort was bij de mens alleen enige zekerheid te verkrijgen bij post mortem onderzoek van hersenweefsel. Nieuwe technieken17 kunnen bij dieren in de tonsillen en blinde darm reeds in de incubatieperiode, dus als er nog geen klinische verschijnselen zijn, de aanwezigheid van PrPSC aantonen. Non-invasieve methodes als een herhaald EEG, MRI (met DWI (diffusion-weighted imaging) en SPECT (single-photon emission computed tomografy ) aangevuld met immunochemische methodes als het meten van 14-3-3-eiwit in de liquor en shock protein 70 mRNA in mononucleaire bloedcellen geven, samen met het klinisch beeld, reeds duidelijke aanwijzingen voor het al dan niet aanwezig zijn van CJD en zelfs over de vorm. Postmortem onderzoek waarbij lichtmicroscopisch onderzoek aangevuld met histochemie en de western blot analyse techniek worden toegepast geven pas 100% zekerheid.
4. Prionziekten als beroepsziekten. 4.1. Blootstelling van werknemers De kans op contact met BSE besmet vlees is in Nederland tamelijk laag vanwege het geringe aantal aangedane runderen (maximaal enkele tientallen in vergelijking met ca 173000 in Engeland). De kans op blootstelling bij werknemers zal wat hoger zijn omdat deze met zeer veel verschillende individuele beesten in aanraking komen en daarbij ook met de risicovolle organen contact hebben tijdens het verwijderen ervan. Dit geldt voor een deel der werknemers van destructiebedrijven en bijvoorbeeld de neuroloog-patholoog-anatomen, die beiden juist met de zieke individuen in aanraking komen. Risicovolle organen18 bij de mens zijn: • Hoog risico: hersenen, ruggenmerg en oog, • Laag risico: liquor, nier, lever, long, lymfeknopen / milt en placenta. • Geen meetbare besmettelijkheid: vet, bijnieren, hartspier, darm, perifere zenuwen, prostaat, skeletspieren, testis, schildklier en lichaamsvochten(tranen, neusafscheiding, speeksel, sereus vocht zweet, melk), semen, urine, feces. Hierbij moet aangetekend worden dat er geen kwantitatieve metingen zijn gedaan. Bloed lijkt bij transfusie epidemiologisch gezien, geen risicofactor te zijn. Hoewel dat later door dieronderzoek (schapen) niet geheel ondersteund werd. Bij een wat slordige verwijdering van de hoog-risicodelen is een contaminatie van de omgeving zeer wel denkbaar. Zo wordt voor een cluster van 5 besmettingen opgetreden in Engeland in de omgeving van Queniborough, de oorzaak gezocht in de wijze van slachten door de lokale slachter. In tegenstelling tot de slachthuizen waarbij de runderschedel met behulp van een pen doorboord wordt werd bij deze slachter de “pithing” methode gebruikt, waarbij de ruggenmergstreng met een mes werd doorgesneden en zo klaarblijkelijk een flinke contaminatie van al het vlees met prionen plaatsvond. Accidentele ingestie moet niet uitgesloten worden als potentieel risico bij werknemers, zeker niet tijdens het slachten van besmet vee.
7
4.1. Populatie at risk Theoretisch gezien komen alle vleesverwerkers in de ruimste zin (slachters, slagers, afval vervoerders, kadaver vernietigers, etc.) in aanmerking met daarnaast de werknemers die nauw contact met de besmette dieren hebben als dierenartsen, veehouders en laboratoriumpersoneel. Een andere groep vormen de werknemers die met organisch materiaal van zieke mensen van doen hebben als laboranten, operatie (kamer) personeel en de uitvoerders van obducties.
4.1. Relatie prionziekten en werk. Er is nog niet zo heel veel onderzoek naar deze relatie verricht. Wel is er een continu case-control onderzoek in Engeland waarbij wel een relatie met het eten van vlees en wildbraad gevonden werd, maar geen consistente bevindingen bij medische of beroepsmatige blootstelling. Er was wel een overmaat aan gevallen bij catering en verpleegkundig personeel, maar helaas waren er meer casussen dan controles19 Bij gezondheidswerkers in Slowakije20 vond men geen verband. Drie patiënt-controle onderzoeken in Engeland, de USA en Japan lieten geen relatie zijn bij beroepsmatige blootstelling aan runderen of schapen21 . Een onderzoek naar de beroepsmatige blootstelling aan de hand mortaliteitscijfers22 gaf ook geen aanwijzingen voor het optreden van nv-CJD als beroepsziekte. In diverse grote epidemiologische onderzoeken kon er geen relatie tussen uitoefening van een (para)medisch beroep en CJD vastgesteld worden23,24,25 In het Europese surveillance-project werd ook geen relatie met het beroep aangetroffen26 Casuïstisch zijn in de grote review-studie van Hillier en Salmon27 26 individuele gevallen bij gezondheidswerkers aangetroffen. Het ging hier om 7 artsen (waaronder 1 neuroloog, 2 neurochirurgen, 1 orthopedisch chirurg, 1 patholoog anatoom), 3 tandartsen, een tandchirurg, 9 verpleegkundigen, 3 leerlingverpleegsters en 2 technische assistenten. Alleen het eerder beschreven onderzoek16 naar s-CJD geeft enige aanwijzigingen, maar daar kleven als opgemerkt nogal veel methodologische bezwaren aan. Het Environment-agency28 geeft aan dat bij het begraven of verbranden van besmette kadavers het risico extreem laag is: lager dan 1: 1.000.000 per blootstellingsjaar. Zij stelden dat, althans in Engeland,de kans op een dodelijk auto ongeval van 1:10.000 en een kans op kanker 1: 300 per jaar, veel hoger liggen. Het betreft hier het risico van de bevolking. The Advisory Committee on Dangerous Pathogens zegt ook expliciet dat het risico voor de werknemers die met vlees en beendermeel werken extreem laag is 29 4.2. Preventieve maatregelen 4.2.1. Wettelijke normen. Via het Arbeidsomstandigheden besluit van 15 januari 1997, Hoofdstuk 4 gevaarlijke stoffen en biologische agentia, afdeling 9, biologische agentia, paragraaf 1, art. 4.84 lid 2d is de richtlijn 2000/54/EG van 18 september 2000 van toepassing. Art 4.85 van het arbobesluit zegt dat: wanneer een werknemer een gerede kans loopt aan een meer specifiek bij zijn arbeid voorkomende of naar verwachting voorkomende biologische agentia te worden blootgesteld, in het kader van de in artikel 4 van de Arbo-wet bedoelde inventarisatie en evaluatie, de aard, de mate en de duur van de blootstelling wordt beoordeeld ten einde het gevaar voor de werknemer te bepalen. Het is duidelijk dat de wetgeving ook van toepassing is op werkzaamheden met (mogelijk) BSE besmet materiaal. Of het materiaal van humane of animale oorsprong is, maakt
8
niet uit. In het NTVG is door van Everbroeck, Pals en Cras30 in1999 reeds uitgebreid beschreven hoe in diverse medische risicosituaties om te gaan met (potentieel) besmet materiaal. Dit kan als stand der techniek beschouwd worden. Prionen aanwezig in dieren of mensen vallen volgens bijlage III van de Europese richtlijn biologische agentia, in risicoklasse 3 met uitzondering van het scrapieprion dat in klasse 2 staat. Deze richtlijn beschrijft de bescherming van de werknemers tegen risico’s van blootstelling aan biologische agentia op het werk 4.2.2. Preventieve maatregelen in de praktijk 4.2.2.1. Gezondheidswerkers Er van uitgaande dat er geen directe besmetting mogelijk is van mens op mens of van dier op mens, moet de aandacht zich richten op infectieus materiaal bv bij een liquorpunctie. Maar ook hersenmateriaal en donorweefsel als dura mater en cornea moeten voorzichtig behandeld worden. Met formaline gefixeerde en in paraffine gebedde coupes blijven infectieus. Hoewel er geen gedocumenteerde overdracht heeft plaats gevonden van transmissie door druppels bloed, of liquor op de intacte huid, of maagslijmvlies, wordt in de USA een risico niet geheel uitgesloten en stelt men voor de hier beschreven veiligheidsmaatregelen te treffen bij gezondheidswerkers31.Voorzorgsmaatregelen32 zijn dan: dragen van handschoenen, en bescherming bij het transport door het gebruiken van gesloten en gemerkte containers. Bij onderzoek in het lab moeten weefselmonsters gedurende 1 uur in 98% mierenzuur gedompeld worden. Het gebruikte materiaal en instrumentarium moet steeds adequaat gedecontamineerd worden met bv natriumhypochloriet, natrium hydroxide 1 N NaOH 4.0M, guanidinethiocyanaat , guanidine.hcl of stoomautoclavering. De gesealde zakken die de monsters bevatten moeten aan de buitenkant als besmet beschouwd worden en derhalve opnieuw in een dicht gemaakte transportzak verpakt worden33. Bij biosafety cabinetten wordt een decontaminatie met 1 N NaOH, gevolgd door 1N HCL en naspoelen met water geadviseerd. Hepafilters moeten eerst geautoclaveerd en daarna verbrand worden34
•
• • • • • •
4.2.2.2. Vleesverwerking De SSC35 stelt in oktober 2000 bij werknemers in verwerkingsbedrijven, slachterijen en transportbedrijven de volgende maatregelen voor (hoewel er nooit enige relatie met de desbetreffende werkzaamheden is aangetoond, wordt er expliciet bij gezegd): Persoonlijke besmetting door spatten moet vermeden worden door gebruik van waterdichte beschermende kleding en handschoenen en gezichtsmasker bijvoorbeeld tijdens het uitladen, schoonmaken en onderhoud van gebruikte voertuigen. Uittrekken tijdens maaltijden. Apart houden van andere kleding en adequaat wassen van de kleding goed regelen. Vermijd vorming van aerosolen en stof. Indien niet te vermijden: gelaatsschermen gebruiken. Was de handen en blootgestelde huiddelen voor eten, drinken, roken, medicijninname, telefoongebruik en toiletgang. Pas alle mogelijke veilige werkmethodes toe en vermijd of minimaliseer gebruik snijdend, schurend en prikkend werkmateriaal Bedek bestaande sneetjes, ontvellingen en huidwondjes met waterdicht materiaal. Als er onverhoopt toch verwondingen optreden, bevorder het bloeden. Naast de hierboven genoemde maatregelen worden aanbevelingen gegeven voor een veilig transport.
9
5. Discussie. Gezien de vele onzekerheden en onbekende factoren is er nog niets definitiefs te zeggen. Er zijn optimistische visies met de volgende argumenten: • Overdracht blijkt tot nu toe zeer ineffectief: na 10 jaar expositie in Engeland van 60 miljoen personen zijn er ca 87 patiënten36 5 met de nieuwe variant CJD. (0,00000013pt/persoonjaar). Verder zijn er alleen maar gevallen bekend uit Frankrijk (2) en Ierland (1) • Zelfs bij injectie van besmet groeihormoon krijgt 1 % i-CJD en 99 % niet. • De gevolgen die we nu zien zijn veroorzaakt in het verleden. Men spreekt wel van EEN BESMET VERLEDEN. Door de huidige maatregelen (in Nederland al enige jaren) lijkt het mogelijke ontstaan door exogene oorzaken bijna nihil te zijn geworden. • Waarschijnlijk is niet de vleesconsumptie, maar het eten van andere runderdelen, zoals in worst, frikadellen verwerkt zijn, een belangrijke oorzaak. • In Nederland en bijna alle andere Europese landen zijn nog geen nieuwe variant CJD gevallen (uitzondering Frankrijk en Ierland) bekend. • Bij werkers als neurochirurgen, neuropatholooganatomen, vleesverwerkers, slagers etc zijn er op statische gronden geen aanwijzigingen voor het bestaan van beroepsgebonden nv-CJD. • Bij de nv-CJD gaat het om een veel jongere groep (gemiddeld 28) dan bij de sporadische vorm, hetgeen er op zou kunnen duiden dat bij ouderen de transmissie veel moeizamer is (pas 1 uitzondering, een Engelsman van 74) of mogelijk door andere eetgewoontes (fastfood frikadellen). • Er zijn in Europa tientallen kleine en meeromvattende maatregelen genomen om te voorkomen dat de bevolking in aanraking komt met de bovine prionen37(appendixA+B). Zoals een lagere slachtleeftijd (koeien onder 3 jaar hebben nog geen BSE(?)), bij 1 besmet dier de hele kudde slachten, het verwijderen van risico-organen uit alle dieren bij elke slacht en het bewaken van een goede proces gang na het slachten38 De pessimisten geven de volgende argumenten: • Er is nog veel onzekerheid over het transmissiemechanisme • Mogelijk bestaat er een sub-klinische vorm van BSE bij schapen39 • De incubatietijd is niet precies bekend40, maar kan wel tot 30 jaar oplopen • De snelle testen (1 dag) die nu binnen de EU gebruikt worden geven noch vals positieve , noch vals negatieve resultaten althans bij dieren met BSE met klinische verschijnselen, maar voor dieren in de incubatietijd is de validatie nog niet gedaan41 • Er zijn verschillen in genetische gevoeligheid. Bij alle Engelse slachtoffers met nv-CJD komt alleen homozygotie voor. Maar het is niet uitgesloten dat de heterozygoten alleen maar een langere incubatietijd hebben zoals ook bij de iatrogene vorm in Frankrijk is gebleken. • Er zijn nu ook al ziektegevallen van mensen buiten Engeland bv in Frankrijk en Ierland • In Engeland lijkt het hebben van vee een mogelijke risicofactor en deze is nog onvoldoende weersproken. • Het aantal soorten dieren dat blijkt te kunnen worden aangetast wordt steeds groter (ook huisdieren als katten) • Er zijn al veel maatregelen genomen, maar iedere keer blijkt weer dat wettelijke maatregelen ontdoken worden, dat zal hierbij niet anders zijn. • In de praktijk blijkt dat er bij het slachten slordig gewerkt wordt. In Nederland werd bij verschillende bedrijven op het geslachte vlees resten van risicovolle zenuwweefsel aangetroffen.
10
De besmettingsmogelijkheden lijken toch tamelijk gering. Rechtstreekse besmetting via injectie in de hersenen mag dan wel heel effectief zijn maar is niet erg waarschijnlijk in de werksituatie en de orale weg is zeer inefficiënt. Voedsel zou tot infectie kunnen leiden via verschillende wegen: inoculatie via slijmvliezen ogen, on bewuste opname via de mond of darm, dat kan zelfs tijdens voedselbereiding. Bij iatrogene toediening per injectie van met prionen verontreinigd groeihormoon bleek maar 1 op de honderd patiënten de ziekte te krijgen. Experimenteel is vastgesteld dat speeksel, tranen, urine en feces de ziekte niet overdragen. Er zijn wereldwijd 6 gevallen bekend waar sprake is van een mogelijke mens tot mens overdracht42 buiten de iatrogene weg. Bij de iatrogene weg zijn transplantaties van besmet cornea weefsel en hersenvlies bekend en is er de theoretische mogelijkheid via bloedtransfusie. Het is wel theoretisch mogelijk maar nog niet aangetoond in de praktijk, behalve waarschijnlijk bij schapen. Dit onderzoek loopt nog43. Dieetfactoren komen steeds meer in de belangstelling, vroeger voornamelijk casuïstisch, nu steeds meer epidemiologisch. Zelfs is er een casus van een vegetarische vrouw met nv-CJD die het vlees voor haar carnivore man bereidde, bekend 44. Ook als zoönose zijn voornamelijk geïsoleerde gevallen van s-CJD bekend, waarbij aan de kat, fretten en geiten gedacht werd. Een gezamenlijke besmettingsbron moet hierbij ook niet uitgesloten worden geacht45. Ook bij de man die altijd met z’n kat in bed sliep en waar beide overleden aan een spongioforme encephalopatie. Lichamelijk contact is niet gevaarlijk. Uit geen enkel onderzoek tot nu toe blijkt dat het werk een risicofactor vormt. Bij het houden van vee bestaat nog enige twijfel. Onderzoek bij gezondheidswerkers, vleesverwerkers, geeft tot nu toe aan dat hier van geen enkel extra risico sprake is. Liquor (en hersenweefsel) bevatten het infectieuze agens zeker. Op theoretische gronden is het dus wel noodzakelijk om bij het omgaan met liquor en hersenweefsel (ook in paraffinecoupes van met formaline gefixeerd hersenweefsel) goede beschermende maatregelen te nemen. Dat de genomen maatregelen niet altijd in de praktijk voldoen bleek uit een onderzoek naar weefselresten op gebruikte operatie-instrumenten. Aan vele, zelfs gesteriliseerde, instrumenten bleken nog weefselresten te zitten46. Overigens kunnen menselijke prionen van de erfelijke en sporadische vormen ook overgedragen worden, zoals bij apen en muizen bewezen is47. 6. Samenvatting en conclusie. Het algemeen risico voor de volksgezondheid lijkt tot op heden erg klein te zijn. Hoewel er op theoretische gronden bij beroepsmatige blootstelling van een wat hoger risico sprake is, is dit in diverse onderzoeken niet gebleken. Alleen casuïstiek en het review onderzoek naar risicofactoren voor s-CJD geven enige aanleiding voor het aannemen van een beroepsrisico bij gezondheidswerkers en bij het omgaan met sommige diersoorten. Contact met dieren kan ook een onderdeel van werkzaamheden uitmaken. Toekomstig onderzoek zal moeten aantonen of er een risico bestaat en hoe groot dit is. Gezien de ernst van de ziekte en de theoretische overdrachtsmogelijkheid is het aan te bevelen, en trouwens ook een wettelijke plicht, om bij werkzaamheden waar met enige zekerheid prionen kunnen vrijkomen, zoals bij het werken met liquor en hersenweefsel van patiënten met CJD of bij het slachten van besmette dieren, de genoemde maatregelen nauwgezet in acht te nemen. De tot nu toe genomen maatregelen ter voorkoming van besmetting van de algemene bevolking, zullen naast een gering toegenomen risico voor de werknemers in de afgelopen jaren, in de toekomst de kans op een beroepsziekte verder verkleinen.
11
1
Vouwfouten. P. Borst, JJ van Everdingen, WA van Gool.. ISBN 90 5352 4142 Technical report:transmissible spongioform encephalopatheis: A review for pediatricians. Whitley RJ, Macdonald N, Asher DM and the committee on infectious diseases. Pediatrics Vol 106 No 5 November 2000 3 A new variant of Creutzfeldt-Jakob disease in the UK. Will RG, Ironside JW, Zeidler M, Cousens SN, Estibeiro K, AlperovitchA, Poser S, Pcchiari M, Hofman A, Smith PG. The Lancet 1996;347:921-25 4 Prionziekten. Gezondheidsraad:Commissie prionziekten. Rapport 1996/25 ISBN 90-5549-143-8 2
5
Is there evidence for exogenous risk factors in the aetiology and spread of Creutzfeldt-Jakob disease ? Hillier CEM, Salmon RL. Q J Med 2000;93:617-631 6 Clinical range and MRI in Creutzfeldt-Jakob disease wirh heterozygosity at codon 129 and protein type 2. Samman I, Schulz,Scahaeffer WJ, Wohrle JC, Sommer A, Kretzschmar HA, Hennerici M. J. Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;67:678-681 7 Prionziekten. Gezondheidsraad: Commissie Prionziekten. 1996/25 19 December 1996 ISBN 905549-143-8 8
Scrapie prion liposomes and rods exhibit target sizes of 55.000 Da.Bellinger-Kawahara CG, Kempner E, Groth DF,Gabizon R, Prusiner SB. Virology 1988.164:537-541 9 Europese commissie. Vademecum,information for consumers. Bovine spongiform encephalopathy (BSE). 3 rd ed. Brussel: Europese Commissie; 1998. Tabel uit Boviene spongiforme encephalopathie en de veiligheid van voedsel. Zaaijer HL. NTVG 2000, 27 mei;144(22) 10521057 10 Virologic and neurohistilogic findings in dairy goats affected with natural scapie. Hadlow WJ, Kennedy RC,Race RE ea. Vet Pathol 1980;17:187-199 11 Committee for propietary medicinal products. Guidelines for minimizing the risk of transmission of agents causing spongiform encephalopathies via medicinal products. Brussel CPMP;nrIII/3298/91EN. 12 Is there evidence for exogenous risk factors in the aetiology and spread of Creutzfeldt-Jakob disease ? Hillier CEM, Salmon RL. Q J Med 2000;93:617-631 13 Unexamined assumptions in explorations of upper limit for cases of variant Creutzfeldt-Jakob disease. Bachetti P. The Lancet.vol357.january 6, 2001 14 Voorzorgsmaatregelen bij omgang met patiënten en laboratoriummomsters besmet met de ziekte van Creutzfeldt-Jakob. Van Everbroeck B, Pals P, Cras P, NTVG 1999, 17 juli;143(29) 1511-1514 15 Transmissible spongiform encephalopathies. Haywood AM. NEJM1997; 337:1821-28 16 Is there evidence for exogenous risk factors in the aetiology and spread of Creutzfeldt-Jakob disease ? Hillier CEM, Salmon RL. Q J Med 2000;93:617-631 17
The paraffin-embedded tissue blot detects PrPSC early in the incubation time in prion diseases. Kretschmar HA. American Journal of pathology Vol 156 (1) (pp 51-56), 2000 18
Transmissible spongiform encephalopathies. Haywood AM. NEJM1997; 337:1821-28 Is there evidence for exogenous risk factors in the aetiology and spread of Creutzfeldt-Jakob disease ? Hillier CEM, Salmon RL. Q J Med 2000;93:617-631 19
12
20
Creutzfeldt-Jakob disease in health professionals in Slovakia. Mitrova E, Belay G. Eur. J. Epidemiol. 16(4):353-355, 2000 apr. 21 Risk factors for Creutzfeldt-Jakob disease : a reanalysis of case-control studies. Wientjes DWPM, Davanipour Z, Hofman A ea Neurology 1996; 46:1287-91 22 Mortality from dementia in occupations at risk of exposure tot bovine spongioform encephalopathy:Analysis of death registrations. Aylin P, Bunting J, De Stavola B, Coleman MP. BMJ 318(7190):1044-1045, 1999, april 17 23 The epedemiology of Creutzfeldt-Jakob disease:conclusion of a 15-year investigation in France and review of the world literature. Brown P, Canthala F, Raubertas FR ea. Neurology 1987;37:895-904 24 Creutzfeldt-Jakob disease in england and Wales. Harries-Jones R, Knight R, Will RG ea. J Neurol Neurosurg Psychiatr 1988;51:1113-9 25 Occupational risk of Creutzfeldt-Jakob disease. Ridley RM, Baker HF. Lancet 19993;341:641 26 The epidemiology of CJD:findings of the EU concerted Action (1993-1995). (voordracht). NWO symposium on prion diseases. Academisch Ziekenhuis Utrecht, 5 november 1996 27 Is there evidence for exogenous risk factors in the aetiology and spread of Creutzfeldt-Jakob disease ? Hillier CEM, Salmon RL. Q J Med 2000;93:617-631 28 Risk from BSE via Environmental Pathways. Juni 1997 http://www.environmentagency.gov.uk/epns/bse_risks.htm 29 Risk from BSE via Environmental Pathways. Juni 1997 http://www.environmentagency.gov.uk/epns/bse_risks.htm 30
Voorzorgsmaatregelen bij omgang met patiënten en laboratoriummomsters besmet met de ziekte van Creutzfeldt-Jakob. Van Everbroeck B, Pals P, Cras P, NTVG 1999, 17 juli;143(29) 1511-1514 31 BMBL Section VII. Agent summery statements Section VII-D:prions. Http://www.cdc.gov/od/ohs/biosfty/bmbl4/bmbl4s7d.htm 32 Voorzorgsmaatregelen bij omgang met patiënten en laboratoriummomsters besmet met de ziekte van Creutzfeldt-Jakob. Van Everbroeck B, Pals P, Cras P, NTVG 1999, 17 juli;143(29) 1511-1514 33 BMBL Section VII. Agent summery statements Section VII-D:prions. Http://www.cdc.gov/od/ohs/biosfty/bmbl4/bmbl4s7d.htm 34 BMBL Section VII. Agent summery statements Section VII-D:prions. Http://www.cdc.gov/od/ohs/biosfty/bmbl4/bmbl4s7d.htm 35 Notes adopted by the scienctific Steering Committe at its meeting of 26-27 October 2000. Http://europa.eu.int/comm/food/fs/sc/ssc/out145_en.html 36 Bovine spongiform encephalopathy and variant and current concerns. Brown P, Will RG, Bradley R, Asher DM, Detwiler L. Emerging Infectious diseases. Vol 7, 1,jan-feb 2001. http//www.cdc.gov/ncidod/eid/vol7No1/brown.htm 37 Bovine spongiform encephalopathy and variant and current concerns. Brown P, Will RG, Bradley R, Asher DM, Detwiler L. Emerging Infectious diseases. Vol 7, 1,jan-feb 2001. http//www.cdc.gov/ncidod/eid/vol7No1/brown.htm 38 Final opinion of the Sciencetific steering committee on the geographical risk of bovine spongiform encephlaopathy (GBR) adopted on 6/july/2000. Rapport SSC. 39 Researchers discover subclinical form of BSE Rober Dobson. BMJ 2000;321:530 (2 september) 40 Commentary: Uncertainty over lenght of incubation tempers optimism. Alpérovotch. BMJ 1999;318:17 april:1046
13
41
Tests for BSE evaluated. Bovine spongiform encephalopathy.Moynagh J & Schimmel H. Nature 400, 105 (1999) 42 Is there evidence for exogenous risk factors in the aetiology and spread of Creutzfeldt-Jakob disease ? Hillier CEM, Salmon RL. Q J Med 2000;93:617-631 43 Transmission by blood transfusion in sheep. Houston F, Foster JD, Chong A, Hunter N, Bostock CJ. The lancet.vol356.september 16, 2000 44 Is there evidence for exogenous risk factors in the aetiology and spread of Creutzfeldt-Jakob disease ? Hillier CEM, Salmon RL. Q J Med 2000;93:617-631 45 Is there evidence for exogenous risk factors in the aetiology and spread of Creutzfeldt-Jakob disease ? Hillier CEM, Salmon RL. Q J Med 2000;93:617-631 46 Contaminated surgical instruments and variant Creutzfeldt-Jakob disease. Dringer H. Letters and comment. The lancet 1999 Jul 24;354(9175)317-23 47 BMBL Section VII. Agent summery statements Section VII-D:prions. Http://www.cdc.gov/od/ohs/
14
