Bronchocentrische granulomatose en Mycoplasma-pneumonie

23

24

Todani T, Watanabe Y, Toki A, Urushihara N. Carcinoma related to choledochal cysts with internal drainage operations. Surg Gynecol Obstet 1987;164:61-4. Ladas SD, Katsogridakis I, Tassios P, Tastemiroglou T, Vrachliotis T, Raptis SA. Choledochocele, an overlooked diagnosis: report of 15 cases and review of 56 published reports from 1984 to 1992. Endoscopy 1995;27:233-9.

25

Kaneko K, Ando H, Watanabe Y, Seo T, Harada T, Ito F, et al. Secondary excision of choledochal cysts after previous cyst-enterostomies. Hepatogastroenterology 1999;46:2772-5.

Aanvaard op 12 september 2003

Casuïstische mededelingen

Bronchocentrische granulomatose en Mycoplasma-pneumonie a.keijzer, j.m.a.daniels, w.a.t.slieker, w.timens, c.s.de graaff en w.g.boersma Bronchocentrische granulomatose is een aspecifieke longaandoening met kenmerkende pathomorfologische eigenschappen, die met diverse uitlokkende factoren in verband is gebracht. Wij zagen een patiënt met bronchocentrische granulomatose en een Mycoplasma-pneumonie. ziektegeschiedenis Patiënt A, een 61-jarige man, presenteerde zich op de Spoedeisende Hulp van ons ziekenhuis. Twee weken eerder, tijdens een vakantie in Gran Canaria, kreeg patiënt klachten van algehele malaise en verminderde eetlust, gevolgd door een niet-productieve hoest, dyspnée d’effort, thoracale pijn links en koorts met koude rillingen. Een geconsulteerde lokale arts constateerde een longontsteking en startte antibiotische therapie (cefonicida, een 2e-generatiecefalosporine). De voorgeschiedenis van patiënt vermeldde, behoudens glaucoom en veel roken (30 pakjaren), geen bijzonderheden. Als medicatie gebruikte hij timololoogdruppels. Hij hield een parkiet als huisdier. Op Gran Canaria had hij geen grotten bezocht (van belang in verband met een verhoogde kans op schimmel- of Legionella-infectie bij grotbezoekers). Bij opname zagen wij een matig zieke, cyanotische en dyspnoïsche man, met een bloeddruk van 130/90 mmHg, een pols van 109/min, regulair en equaal, en een lichaamstemperatuur van 37°C (later
39°C). Bij auscultatie van de longen werden verspreid in- en expiratoire ronchi gehoord met links dorsobasaal crepitaties. Overig lichamelijk onderzoek bracht geen afwijkingen aan het licht. Het laboratoriumonderzoek toonde (referentiewaarden tussen haakjes): een bezinking van 81 mm/h ( 20), een concentratie C-reactief proteïne van 208 mg/l ( 5) en een leukocytenaantal van 10,6 × 109/l met bij differentiatie 79% granulocyten en 1% eosinofielen. De leverfunctie was gestoord: bilirubine totaal: 27,7 µmol/l; bilirubine direct: 18,0 µmol/l; aspartaataminotransferase (ASAT): 32 U/l (6-25); alanineaminotransferase (ALAT): 64 U/l (8-29); lactaatdehy-

Medisch Centrum Alkmaar, Wilhelminalaan 12, 1815 JD Alkmaar. Afd. Longziekten: mw.A.Keijzer en hr.J.M.A.Daniels, assistent-geneeskundigen; hr.C.S.de Graaff en hr.dr.W.G.Boersma, longartsen. Afd. Medische Immunologie: mw.dr.W.A.T.Slieker, medisch immunoloog. Academisch Ziekenhuis Groningen, afd. Pathologie & Laboratoriumgeneeskunde, Groningen. Hr.prof.dr.W.Timens, patholoog. Correspondentieadres: hr.J.M.A.Daniels ([email protected]).

332

Ned Tijdschr Geneeskd 2004 14 februari;148(7)

samenvatting Een 61-jarige man presenteerde zich met dyspnoe, thoracale pijn, hoge koorts en koude rillingen. Een thoraxfoto toonde een combinatie van alveolaire consolidaties en versterkte nodulaire en interstitiële tekening. Patiënt knapte niet op, ondanks antibiotische therapie bij de werkdiagnose ‘pneumonie met een atypisch pathogeen agens’. Na een uiteindelijk verrichte open longbiopsie bleek het karakteristieke beeld van bronchocentrische granulomatose. Tevens bleken de serologische uitslagen op Mycoplasma pneumoniae positief, passend bij een primaire infectie. Behandeling met prednisolon en erytromycine gaf verbetering van klachten en 5 maanden na ontslag waren er röntgenologisch geen afwijkingen meer aantoonbaar. De combinatie bronchocentrische granulomatose en Mycoplasma-pneumonie is in de literatuur niet eerder beschreven en een causaal verband kan slechts worden vermoed. De beschreven casus illustreert de aanvullende waarde van invasieve diagnostiek bij uitblijven van klinisch herstel na een adequaat behandelde pneumonie.

drogenase (LDH): 476 U/l (140-345); alkalische fosfatase (AF) 702 U/l (70-250); γ-glutamyltransferase (γ GT): 457 U/l (4-20). Nierfunctiewaarden en urinesediment waren niet afwijkend. Arteriële bloedgasanalyse (tijdens toediening van O2 4 l/min) liet de volgende waarden zien: pH: 7,45 (7,35-7,45); Pco2: 5,5 kPa (4,6-6); Po2: 7,7 kPa (11-14); bicarbonaat: 28,3 mmol/l (23-30); standaardbicarbonaat: 28,1 mmol/l (22-26); basenoverschot: 4,3 (–3-2); O2-saturatie: 90% (95-100). Röntgenonderzoek van de thorax liet links basaal alveolaire consolidaties zien en verspreid over beide longvelden versterkte nodulaire en interstitiële tekening (figuur 1). Bij bronchoscopie werden behoudens veel purulent secreet geen afwijkingen gezien. Het grampreparaat toonde enkele gramnegatieve staven. Echografie van het abdomen liet geen afwijkingen zien. Patiënt werd opgenomen onder de werkdiagnose ‘nietnosocomiale pneumonie’ (‘community-acquired pneumonia’) met als verwekker een ‘atypisch pathogeen agens’, al dan niet gecombineerd met gramnegatieve staven. Intraveneuze behandeling met erytromycine, cefuroxim en gentamicine werd gestart. In de daaropvolgende dagen verbeterde de klinische conditie van de patiënt niet; hij bleef zuurstofafhankelijk en hield hoge piekende koorts. Dit vormde reden tot nadere diagnostiek. Differentiaaldiagnostisch werd gedacht aan bronchiolitis obliterans met organiserende pneumonie (BOOP), mogelijk

alveolaire consolidaties

figuur 1. Achter-voorwaartse röntgenopname van patiënt A met alveolaire consolidaties links basaal en versterkte nodulaire en interstitiële tekening verspreid over de longvelden. uitgelokt door een infectie, vasculitis, bindweefselziekte, sarcoïdose, tuberculose, extrinsieke allergische alveolitis of een alveolairecelcarcinoom. Aanvullend laboratoriumonderzoek liet een sterk positieve uitslag van antinucleaire antistoffen (ANA) zien (de uitslag van antistoffen tegen de nucleoproteïnen RNP en Sm was positief) en een positieve titer (1:160) van antineutrofielencytoplasmatische antistoffen met cytoplasmatisch aankleuringspatroon (cANCA). De calciumconcentratie bedroeg 2,14 mmol/l en de activiteit van angiotensineconverterend enzym (ACE) 12 U/l (beide niet verhoogd). De totale hoeveelheid serum-IgE was niet verhoogd en precipitinen op parkietantigeen waren niet aantoonbaar. Bloedkweken en kweken van sputum en bronchusspoelsel op banale verwekkers en schimmels bleken een negatieve uitslag te hebben, evenals de Ziehl-Neelsen-auraminekleuring en de PCR op Mycobacterium tuberculosis. Een CT-scan van de thorax liet diffuus nodulaire alveolaire consolidaties zien, met name rondom de subsegmentale bronchusvertakkingen (figuur 2), alsmede niet-vergrote klieren

pretracheaal en in het aortapulmonale venster. Bronchoscopische biopten lieten een chronisch aspecifieke ontsteking met granuloomvorming zien. Er werden geen maligne cellen aangetroffen. Aangezien een duidelijke diagnose niet kon worden gesteld en patiënt een zeer matige conditie had, werd een open longbiopsie verricht via een mini-thoracotomie. Het beeld bij pathologisch onderzoek was karakteristiek voor bronchocentrische granulomatose. Aanvullende elastine- en keratinekleuringen toonden een necrotiserende granulomateuze ontsteking, die uitging van deels reeds gedestrueerde bronchustakken, hetgeen de diagnose bevestigde (figuur 3). Een dag na de longbiopsie bleek de titer van agglutinerende antistoffen in het serum tegen Mycoplasma pneumoniae positief (1:5120), hetgeen paste bij een primaire infectie. Serologische uitslagen voor Legionella waren negatief. Patiënt had derhalve een Mycoplasma-pneumonie, waarvoor hij inmiddels al 10 dagen met een macrolide was behandeld. Omdat op basis van het open longbiopt de diagnose ‘bronchocentrische granu-

figuur 2. CT-beeld van patiënt A met nodulaire en alveolaire verdichtingen, met name gesitueerd rondom de subsegmentale bronchusvertakkingen. Ned Tijdschr Geneeskd 2004 14 februari;148(7)

333

vaattakje

necrotiserende bronchi(oli)tis

vaattakje

longparenchym

a

elastinemembraan

arterietak met intimareactie

bronchuslumen met necrotisch debris

b figuur 3. Longbiopt van patiënt A: (a) keratinekleuring met visualisatie van de epitheliale begrenzing van gecollabeerde alveolaire ruimten, waarbij de bronchiale epitheelbekleding geheel ontbreekt; de geoblitereerde luchtwegen met centraal necrotisch débris zijn duidelijk zichtbaar (immunoperoxidasereactie; 37 maal vergroot); (b) elastinekleuring van een preparaat met een geheel geoblitereerde bronchiale luchtweg met centrale necrose en karakteristieke, circulaire, deels gedestrueerde elastinemembraan (48 maal vergroot). lomatose’ was gesteld, werd behandeling met prednisolon 60 mg/dag intraveneus toegevoegd. Hierna knapte patiënt op, de temperatuur normaliseerde en de bloedgaswaarden verbeterden. Na ontslag bleef patiënt last houden van dyspnée d’effort en vermoeidheid, met als gevolg een sterk verminderde inspanningstolerantie. Hierdoor kon hij zijn werk als ambtenaar slechts met grote moeite hervatten. De poliklinisch met behulp van ‘single breath’-methode gemeten CO-diffusiecapaciteit bleek verlaagd (5,76 mmol/min/kPa; 50% van de voorspelde waarde), waarop wederom behandeling met prednisolon werd gestart, hetgeen de klachten verminderde. Op een CT-scan 5 maanden na opname waren zowel de alveolaire consolidaties als de lymfadenopathie verdwenen. De dyspnée d’effort was verminderd, maar niet verdwenen. Het serum bleef bij herbepaling positief voor ANA, maar negatief voor anti-Sm en antiRNP-antistoffen. Ook de ANCA-fluorescentietest was bij controle negatief. Over de betekenis van een positieve ANA-titer in het kader van bronchocentrische granulomatose waren ons uit de literatuur geen gegevens bekend. Er werden geen aanwijzingen gevonden voor een onderliggende systemische autoimmuunziekte bij patiënt. 334

Ned Tijdschr Geneeskd 2004 14 februari;148(7)

beschouwing Het ziektebeeld ‘bronchocentrische granulomatose’ werd voor het eerst beschreven door Liebow in 1973.1 Het gaat hierbij meer om een beschrijvende histopathologische term en niet zozeer om een ziekte-entiteit: de afwijking wordt gekenmerkt door een ongewone weefselreactie van de long op beschadiging door verschillende (exogene) prikkels. De incidentie ervan is niet bekend. Bij eenderde tot de helft van de patiënten met bronchocentrische granulomatose gaat het om astmatische patiënten.2 3 Het betreft hier waarschijnlijk een complexe weefselreactie bij allergische bronchopulmonale aspergillose of een andere allergische mycose. Bronchocentrische granulomatose komt echter vaker voor bij een heterogene groep niet-astmatici zonder serologische of histologische aanwijzingen voor allergie.2-4 Bij hen kan vaak geen oorzakelijk agens worden geïdentificeerd. Sommigen pleiten ervoor de term ‘bronchocentrische granulomatose’ voor deze groep te reserveren.5 6

Bronchusgerelateerde granulomen kunnen ook voorkomen in het kader van sommige pulmonale infecties, zoals tuberculose en infecties met non-tuberculeuze mycobacteriën, bij blastomycose of histoplasmose, maar ook bij de ziekte van Wegener, sarcoïdose of reumatoïde artritis.5 Kliniek. Er bestaan geen karakteristieke klinische symptomen. Veel genoemde klachten zijn hoesten, dyspnoe, hemoptoë, malaise, koorts en pijnlijke ademhaling. Bij astmapatiënten staan respiratoire klachten vaak op de voorgrond en bij de meeste wordt een eosinofilie en een verhoogde serum-IgE-concentratie gevonden.5 Klachten bij patiënten zonder astma zijn vaak licht en bij hen ontbreekt perifere eosinofilie vrijwel altijd. Extrapulmonale manifestaties komen niet voor en het beloop is relatief goedaardig.7 Diagnose. Gezien het ontbreken van karakteristieke klinische en radiologische bevindingen kan de diagnose ‘bronchocentrische granulomatose’ alleen gesteld worden op grond van een longbiopt.7 8 Bij histopathologisch onderzoek wordt een necrotiserende granulomateuze ontsteking van de perifere bronchiën en bronchiolen gezien,7 9 waardoor veelal een groot deel van de luchtwegwand wordt gedestrueerd en het lumen is gevuld met necrotisch débris. Arteriitis staat niet op de voorgrond, maar kan ontstaan na de bronchiale en parenchymale infiltratie. Het bronchocentrische karakter van de ontsteking onderscheidt bronchocentrische granulomatose van andere granulomateuze (niet-infectieuze) longziekten zoals de ziekte van Wegener, waarbij de ontsteking zich rondom vaten centreert.1 7 Behandeling. Aangezien de diagnose in de meeste gevallen gesteld wordt na resectie van het aangedane longdeel, herstellen de meeste patiënten zonder aanvullende therapie. Bij klinische of radiologische achteruitgang is behandeling met corticosteroïden noodzakelijk om de destructieve necrotische ontstekingsreactie te beheersen.2 10 Indien bronchocentrische granulomatose zich voordoet bij een andere infectie (bijvoorbeeld tuberculose of histoplasmose) is antimicrobiële therapie gewenst. Het bestaan van een allergische bronchopulmonale aspergillose dient bij astmatici met bronchocentrische granulomatose uitgesloten te worden, aangezien dit een goed te behandelen ziekte is die op zichzelf al kan leiden tot bronchiëctasieën en progressieve irreversibele longfibrose. De combinatie van bronchocentrische granulomatose en pneumonie door M. pneumoniae is in de literatuur nog niet beschreven. Het is onduidelijk of de bronchocentrische granulomatose bij onze patiënt was ontstaan als gevolg van de reeds door een Mycoplasma-infectie aangetaste luchtwegen of andersom: dat de reeds bestaande bronchocentrische granulomatose de lokale afweer had doen afnemen, waardoor een infectie met M. pneumoniae gemakkelijk kon optreden. Het klinische beeld, acuut ontstane ernstige pneumonie zonder voorafgaande klachten, pleit voor de eerste verklaring. Het feit dat een Mycoplasma-infectie een actieve bronchiolitis veroorzaakt met aantasting van bronchusepitheel, hetgeen mogelijk een voedingsbodem vormt voor bron-

chocentrische granulomatose, ondersteunt dit. Een relatief en beperkt argument voor de laatste verklaring zou kunnen zijn dat er nog slechts een beperkte parenchymateuze uitbreiding van de afwijkingen was, terwijl een dergelijke uitbreiding verwacht zou mogen worden bij een reeds langer bestaande gevorderde Mycoplasmapneumonie. Er is echter weinig bekend over histopathologische bevindingen bij een Mycoplasma-pneumonie en deze lijken in ieder geval niet pathognomonisch te zijn. Rollins et al. beschreven pathologische bevindingen in open longbiopten bij 6 patiënten met een Mycoplasma-pneumonie of sterke aanwijzingen daarvoor.11 Zij zagen in de biopten met name een bronchiolitis met exsudaat in de bronchiale lumina met veel polymorfonucleaire leukocyten; het parenchym toonde verbreding van de alveolaire septa, het meest uitgesproken rondom de bronchioli. Granulomen werden niet beschreven. conclusie Onze patiënt had een bronchocentrische granulomatose en een M. pneumoniae-infectie als mogelijke etiologische factor. Aangezien deze combinatie niet eerder beschreven is, kunnen wij slechts het vermoeden uitspreken dat er een causaal verband bestaat. Onze patiënt reageerde goed op behandeling met corticosteroïden, maar bleef nadien klachten houden van vermoeidheid en verminderde inspanningstolerantie. Wij zijn van mening dat in geval van uitblijvend klinisch herstel bij adequaat behandelde pneumonie een agressieve diagnostische benadering gewenst is. Indien men met beeldvormend en invasief onderzoek (zoals bronchoscopische longbiopten) niet tot een diagnose komt, is daarvoor een open of thoracoscopische longbiopsie wenselijk. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

abstract Bronchocentric granulomatosis and mycoplasmal pneumonia. – A 61-year-old man presented with dyspnoea, chest pain, high fever and rigour. Chest X-ray revealed a combination of alveolar consolidations and abnormal nodular and interstitial markings. His clinical condition deteriorated despite treatment with antibiotics prescribed on a working diagnosis of pneumonia with an atypical pathogen. Finally, an open-lung biopsy specimen showed the characteristic picture of bronchocentric granulomatosis. Serological testing supported a primary infection with Mycoplasma pneumoniae. The patient responded well to treatment with prednisolone and erythromycin and five months after discharge, no radiological abnormalities were found. The combination of bronchocentric granulomatosis and mycoplasmal pneumonia has never been described in the literature and a causal relation can only be suggested. This casereport illustrates the importance of invasive diagnostic procedures if a patient with a clinical pneumonia fails to respond to adequate treatment.

1

literatuur Liebow AA. The J.Burns Amberson lecture – pulmonary angiitis and granulomatosis. Am Rev Resp Dis 1973;108:1-18.

Ned Tijdschr Geneeskd 2004 14 februari;148(7)

335

2 3 4

5 6

7

Clee MD, Lamb D, Clarck RA. Bronchocentric granulomatosis: a review and thoughts on pathogenesis. Br J Dis Chest 1983;77:227-34. Koss MN, Robinson RG, Hochholzer L. Bronchocentric granulomatosis. Hum Pathol 1981;12:632-8. Ortiz-Saracho J, Vidal R, Delgado E, Fogue L, Perez-Rodriguez E. Bronchocentric granulomatosis in a nonasthmatic patient without etiologic agent. Respiration 1996;63:120-2. Myers JL. Bronchocentric granulomatosis. Disease or diagnosis. Chest 1989;96:3-4. Tazelaar HD, Baird AM, Mill MM, Grimes MM, Schulman LL, Smith CR. Bronchocentric mycosis occurring in transplant recipients. Chest 1989;96:92-5. Churg A. Pulmonary angiitis and granulomatosis revisited. Human Pathol 1983;14:868-83.

8

9

10 11

Ward S, Heyneman LE, Flint JD, Leung AN, Kazerooni EA, Muller NL. Bronchocentric granulomatosis: computed tomographic findings in five patients. Clin Radiol 2000;55:296-300. Katzenstein AL, Liebow AA, Friedman PJ. Bronchocentric granulomatosis, mucoid impaction, and hypersensitivity reactions to fungi. Am Rev Respir Dis 1975;111:497-537. Clee MD, Lamb D, Urbaniak S, Clark RA. Progressive bronchocentric granulomatosis: case report. Thorax 1982;37:947-9. Rollins S, Colby T, Clayton F. Open lung biopsy in Mycoplasma pneumoniae pneumonia. Arch Pathol Lab Med 1986;110:34-41.

Aanvaard op 27 oktober 2003

Medische opleiding

De medisch-specialistische opleiding in deeltijd; ervaringen met de duobaan in de internistenopleiding k.bevers, s.nauta en p.m.j.stuyt De afgelopen 10 jaar heeft een toenemend aantal artsen, onder wie een groot aantal assistent-geneeskundigen in opleiding tot specialist, aangegeven een vermindering van werktijd na te streven.1 Inmiddels zijn er steeds meer huisartsen en medisch specialisten die kiezen voor één vrije dag of één vrij dagdeel per week. Voor artsen in medische vervolgopleidingen is dit nog niet gebruikelijk. De arbeidstijden voor assistent-geneeskundigen zijn sterk verbeterd door invoering van de Arbeidstijdenwet, waarin is vastgelegd dat er maximaal 48 uur per week gewerkt mag worden. Desondanks is er nog steeds een discrepantie in gemiddelde werktijden tussen artsen en academisch geschoolden in andere beroepen. In Nederland wordt inmiddels op grote schaal in deeltijd gewerkt; 18% van de mannen en 68% van de vrouwen heeft een deeltijdfunctie.1 Dergelijke percentages worden in de medische wereld bij lange na niet gehaald, aangezien een deeltijdbaan als arts nog steeds stuit op velerlei (organisatorische) bezwaren. Recent is het rapport ‘De arts van straks’ verschenen, waarin uiteengezet wordt hoe de medische opleiding er in de toekomst uit moet gaan zien.2 Een van de aanbevelingen stelt dat er in de organisatie van de vervolgopleidingen rekening dient te worden gehouden met de wens tot opleiding in deeltijd. De wens tot arbeidstijdnormalisatie en flexibeler werktijden heeft de vraag naar deeltijdwerk doen ontstaan. Reeds in 1991 gaf 33% van de assistent-geneeskundigen in opleiding tot internist aan een deeltijdfunctie te prefereren bij een volledige werkweek van 47 uur.3 In 1999 was dit aandeel gestegen tot 87% van de manUniversitair Medisch Centrum St Radboud, afd. Algemeen Interne Geneeskunde, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen. Mw.K.Bevers en mw.S.Nauta, assistent-geneeskundigen; hr.prof.dr. P.M.J.Stuyt, internist. Correspondentieadres: mw.S.Nauta ([email protected]).

336

Ned Tijdschr Geneeskd 2004 14 februari;148(7)

Zie ook het artikel op bl. 308. samenvatting In de afgelopen jaren is er bij artsen, onder andere als gevolg van maatschappelijke veranderingen, het toenemende aantal tweeverdieners en de feminisering van het vak, de vraag naar deeltijdwerk ontstaan. Dit geldt ook voor assistent-geneeskundigen in opleiding (AGIO’s). Bezwaren als discontinuïteit van zorg en inboeten op de kwaliteit van de opleiding staan vaak het realiseren van deeltijdwerk voor AGIO’s in de weg. In het Universitair Medisch Centrum St Radboud is gedurende 2 jaar ervaring opgedaan met een duobaanconstructie voor AGIO’s in de interne geneeskunde op klinische afdelingen. Het blijkt dat, als aan een aantal voorwaarden (waaronder vakkundige overdracht en goede communicatie) voldaan wordt, deze vorm van deeltijdwerk goed realiseerbaar is. Dit is een manier om tegemoet te komen aan de toenemende vraag naar deeltijdwerk voor specialisten (in opleiding).

nelijke en 96% van de vrouwelijke assistent-geneeskundigen in opleiding tot internist.4 Het toenemende aantal vrouwelijke artsen en het toenemende aantal tweeverdieners zijn belangrijke factoren in de groeiende vraag naar deeltijdarbeid. Daarnaast spelen maatschappelijke veranderingen een rol, waarbij er meer aandacht is voor zelfontplooiing buiten de werksfeer. Veel vrouwelijke, maar ook een groot deel van de mannelijke artsen wensen hun baan als specialist (in opleiding) te combineren met de zorg voor (kleine) kinderen.4-6 Verder is de nog steeds (te) lange werkweek een belangrijke reden om een deeltijdfunctie te prefereren. Aangezien de meeste artsen een partner met een betaalde (deeltijd)baan hebben, is er bovendien geen financiële noodzaak meer om voltijds te werken. Opleiding en wetenschappelijk onderzoek worden in toenemende mate gecombineerd in