Granulomatose met PolyAngiitis (vroeger: ziekte van Wegener) = een vasculitis Drs. Akin Özyilmaz, internist-nefroloog Afdeling Nefrologie Universitair Medisch Centrum Groningen
Kenmerken - incidentie: 11- 47x / miljoen per jaar - man=vrouw, mn 55-70 jr - Kaukasiers > Afro-amerikanen - genetisch component, echter niet erfelijk in principe aggressieve ziekte chronisch terugkerende ziekte, echter soms langdurig wegblijvend moeilijk te behandelen therapie gerelateerde problemen/klachten
1
Manifestatie en ernst is afhankelijk van lokatie en type bloedvat Vasculitis kan zijn: - Primaire vorm: zonder bekende oorzaak - Secundaire vorm: bij onderliggend lijden medicatie (mn hydralazine, PTU, minocycline, methimazol) infecties (hepatitis B/C, tuberculose) andere ziekten (SLE, M. Sjögren, reumatoide artritis)
Transport van bloed naar weefsels - aanvoerend (arterieel) - uitwisseling (capillairen = haarvaten) - afvoerend (veneus)
Vertakkend stelsel van en naar het hart
2
ANCA +
ANCA -
Ziekte van Wegener Microscopische polyangiitis Churg-Strauss syndroom Idiopath. pauci-immune NCGN
Henoch-Schönlein purpura Ess. cryoglobulinemische vasculitis Leukocytoclastische vasculitis
* vasculitis van kleine vaten (arteriolen, capillairen, venulen) - granulomatose met polyangiitis (ziekte van Wegener) # - eosinofiele granulomatose met polyangiitis (Churg-Strauss syndroom) # - microscopische polyangiitis # - Henoch-Schönlein purpura - essentiële cryoglobulinaemie - cutane leucocytoclastische vasculitis # vaak ANCA aantoonbaar N.B.: vaak overlap tussen verschillende ziekten
3
vaak aspecifiek: - koorts - vermoeidheid, zwakte - verminderde eetlust - gewrichts- en/of spierpijnen - buikpijn - hoge bloeddruk - donkere urine - gevoelloosheid, pijn en zwakte in voeten/handen
Klassiek:
aantasting neus / neusbijholten, longen en nieren
Limited:
alleen KNO gebied en / of longen
Echter in principe is alles mogelijk N.B. geen 2 patiënten gelijk
4
Orgaansysteem Longen Neusbijholten Neus Trachea Oor Nieren Gewrichten Ogen Huid Zenuwstelsel Maag-darm kanaal
Frequentie (%) 70 90 80 10 50 70 70 40 40 25 10
Longen
5
Neus
Ogen
6
Huid
Gemelde ziektelast Frequentie (%) Vermoeidheid/conditieverlies 62 Pijn 39 Spier-/skeletklachten 23 Financieel (werk,verzekering) 19 Ademhalingsmoeilijkheden 17 Behandeling gerelateerd aspecten 13 Loopneus 13 Gewichtstoename 12 Bezorgdheid 10 Herlyn K, Arthritis Rheum 2010; 659
7
Vermoeidheid / conditieverlies
Pijn
door vasculitus • verlies positiezin lichaam
ziekte specifiek • beschadiging gevoelszenuwen • huidwonden • verminderde orgaandoorbloeding
door prednisolon • spierverlies, gewichtstoename • stemmingsstoornis door immunosuppressie • verminderede cognitie • medicatie geassocieerd
niet specifiek • [gewrichtsontsteking] • wervelfractuur
Herlyn K, Arthritis Rheum 2010; 659
Onderzoek aangedane organen - neus (bijholten) / oren – KNO-arts - longen – longarts - huid – dermatoloog - nieren – nefroloog / uroloog - zenuwen – neuroloog - ogen – oogarts - maag-darm kanaal – MDL-arts vaak bij: internisten zeer zelden: bij 1 huisarts verdenking is essentieel, i.v.m. evt. levensbedreiging vroege diagnosestelling speelt een belangrijke rol bij minimaliseren ernst van ziekte danwel sterfte !
8
Weefselonderzoek - biopsie Van meest klinisch betrokken organen, kan diagnose bevestigen Beeld - vasculitis van kleine vaten - granulomen - in de nier necrose (‘afsterven’) van glomeruli (‘nierzeefjes’) N.B.: er moet aan gedacht worden!
9
Testen Standaard onderzoeken: o.a. ECG, X-thorax ed Bloed onderzoek Niet specifiek, wel vaak gestegen ontstekingswaarden: CRP/BSE Nierfunctie Urine onderzoek Microscopie: ‘actief sediment’ Specifiek ANCA e.d.
10
F
MPO elastase lactoferrine ……...
???
PR3
J j
F
f
F
f
C-ANCA - gericht tegen proteinase-3 80% P-ANCA - gericht tegen myeloperoxidase 15%
C-ANCA P-ANCA bij aanwezigheid van klinisch beeld ! want: kan helpen bij de diagnose maar is geen vereiste !
11
‘Immuunglobulines ‘ eiwitten gemaakt door bepaalde witte bloedcellen (B-cellen) - kunnen binden aan specifieke structuur - gemaakt tegen lichaamsvreemde structuren - bij binding: > beschadiging van de cel waar ze aan binden > trekken ontstekingscellen aan > verwijdering van de structuur waar ze aan binden - essentieel voor lichaamsafweer - kunnen per abuis gericht zijn tegen lichaamseigen structuren = auto-antistof
Neutrofiel bepaalde soort witte bloedcel - geactiveerd stort die afbrekende enzymen uit - maakt stoffen die cellen (in de nabijheid) doden - reageren niet specifiek, moeten worden aangestuurd afbrekende enzymen o.a. - proteinase 3 - myeloperoxidase - elastase
12
antistoffen tegen lichaamseigen eiwitten doeleiwitten van ANCA zitten in witte bloedcellen - neutrofielen - ontstekingsreactie - witte bloedcellen plakken graag aan kleine bloedvaten - leidt tot: ontsteking vaatwand deze auto-antistoffen zijn niet het hele verhaal - geen absolute relatie met ziekteactiviteit - GPA e.d. komt voor zonder ANCA - in ontstekingsreacties bij vasculitis zitten veel andere soorten witte bloedcellen (zonder eiwitten waaraan ANCA binden)
vasculitis = ontsteking in wanden van bloedvaten leidend tot: - lokale vaatwand ontsteking: huidafwijkingen - vaatwandbeschadiging: vaatverwijding+ bloeding - afsluiten vaten/vaatjes: vermindering weefseldoorbloeding.
13
vasculitis = ontsteking van vaatwand
vaatschade dikker vaatwand luminale vernauwing of dicht vat zuurstofgebrek weefsel of orgaan
verzwakking vaatwand dunner vaatwand vaatverwijding of kapot gaan vaatwand met weefselbloeding
- M. Wegener: 90% ANCA +, mn C-ANCA - Microscopische polyangiitis: 80% ANCA +, mn P-ANCA - Churg-Strauss: ~50% ANCA +, zowel C- als P-ANCA - Medicatie geinduceerd: mn P-ANCA mn hydralazine, PTU, minocycline, methimazol
14
Onderscheid tussen verschillende vormen van vasculitis relevant?
Helaas, ja! Want verschillen in: * behandeling * prognose * recidiefkans
Microscopische polyangiitis
Churg-Strauss Syndroom (eGPA)
Bloedvaten
mn kleine
kleine en middelgrote
Organen
nieren, longen, huid, zenuwen
longen, maagdarm- kanaal, zenuwen, hart
Piekleeftijd
50-70 jaar
20-40 jaar
Voorkomen geslacht
man=vrouw
man < vrouw
ANCA
tot 80%, mn MPO
Tot 50%, mn MPO
Behandeling
prednisolon, cyclofosfamide, evt. plasmaferese
Prednisolon evt cyclofosfamide bij ernstig beloop danwel traag herstel
Beloop
traag ontstaan ziektebeeld en reactie op behandeling
op latere leeftijd ontstaan van astma, neuspoliepen. Later ontstaan van vasculitis
recidiefkans
<5 jaar in ca. 30%
<5 jaar ca 35-75%
15
GPA MPA
eGPA
Te late diagnose; reden ? - zeldzame ziekten (11-47 per miljoen / jaar) - zeer diverse uitingen - hierdoor: dus diverse betrokken specialisten - niet specifieke uitingen bv vermoeidheid, gewrichtsklachten, koorts e.d. - bewijs (soms) moeilijk te leveren, biopsie niet altijd mogelijk danwel conclusief
16
Doel: - remmen ontstekingsproces in vaten - ondrukken van afweersysteem/-cellen En: bijwerkingen minimaliseren Bestaand uit: - inductie behandeling – acute fase - onderhoudsbehandeling – chronische fase En: profylaxe behandeling = voorkoming bijwerkingen Zowel ziekte
als (toxische) behandeling hebben hoge morbiditeit en/of mortaliteit
Standaard inductiebehandeling - cyclofosfamide (Endoxan) 1.5 tot 2.0 mg / kg of cyclofosfamide IV 15 mg/kg per 2-3 weken - prednisolon 1.0 mg / kg (max. 60 - 80 mg) in ernstige gevallen (b.v. nierfalen, longbloedingen): - methylprednisolon infuus - plasmaferese (wegvangen antistoffen uit het bloed middels filter) doel : snel actieve ziekte onderdrukken
17
Alternatieve inductiebehandeling - mycofenolaat mofetil (Cellcept) - anti-CD20 (Rituximab) - minder cyclofosfamide en/of prednisolon - methotrexaat - co-trimoxazol (Bactrimel)
Standaard onderhoudsbehandeling - cyclofosfamide (afbouwen) - prednisolon (afbouwen) alternatieven dan i.p.v. cyclofosfamide : azathioprine (Imuran) mycofenolaat mofetil methotrexaat co-trimoxazol doel: voorkomen hernieuwd opvlammen
18
- Prednisolon o.a. verandering uiterlijk, suikerziekte, maagzweer, stemmingsstoornissen, botontkalking (osteoporose), infectie risico (mn virussen en schimmels) - Cyclofosfamide o.a. infectie risico (te weinig witte bloedcellen, beenmerg onderdrukking), blaasontsteking (chemisch) met bloeding, haaruitval, misselijkheid / braken, infertiliteit, vervroegde menopauze, toegenomen kans op blaaskanker, toegenomen kans op andere vormen van kanker?
- klinisch beeld – klachten cq symptomen - lichamelijk onderzoek - ontstekingswaarden (BSE, CRP) - ANCA - nierfunctie en urine onderzoek - eventueel aanvullend onderzoek danwel consult
19
actieve ziekte
restschade
GPA vlamt bij 50% binnen 5 jaar weer op - te voorspellen bij wie? - type ANCA: C-ANCA (PR3-ANCA) - hoger risico - snelheid van respons van de ziekte - geen invloed - verdwijnen van ANCA tijdens behandeling - lager risico - opvlammingen te voorkomen? - langduriger behandeling – maar bij wie en met wat? - hernieuwde behandeling op geleide ANCA - onnodig?
20
- lange termijn gevolgen van de ziekte - nierfunctie - lange termijn complicaties - verminderde “performance” - nuancering van de behandelingen - farmocogenetica (hoe gaat het lichaam om met medicijnen) - tolerantie van medicijnen
- (veel) basaal onderzoek - rol ANCA’s in het ziekteproces - opzetten proefdiermodellen - genetisch onderzoek - biomarker/DNA studie: factoren die optreden bij vasculitis, ernst en beloop mogelijk bepalen - B-cel studie: voorspelt het aantal en karakter vd B-cellen in het bloed het beloop vd ziekte ? - miRNA studie: monitoring middels micro RNA’s mogelijk bij vasculitis ? (moet nog starten)
21
- behandelings studies - mycofenolaat mofetil alternatief voor cyclofosfamide bij 1e/2e recidief? - Ritazaram studie: onderhoudsbehandeling bij recidief: Azathioprine vs 1x4 maanden Rituximab (moet nog starten) - duur onderhoudsbehandeling afhankelijk van ANCA titer? - C5a-receptor blokker studie: kan het gebruik van prednisolon hierdoor worden verminderd ? =complementremmer - Testosteron suppletie studie: bij mannen met 1.vermoeidheid 2. te laag testosteron: beter kwaliteit van leven bij suppletie? (moet nog starten) - Prednisolon afbouwen: hoe snel herstelt eigen bijnierschorshormoon productie bij afbouwen prednisolon? (start binnenkort)
Anno 2014 - Granulomatose met polyangiitis is onderdeel van een grotere groep ziekten - ANCA geassocieerde vasculitis - behandeling is moeilijk, zwaar en niet ongevaarlijk - de ziekte heeft de neiging terug te komen bij een deel van de patiënten - Pijn en vermoeidheid zijn veel voorkomende gevolgen van vasculitis, onafhankelijk van ziekte-activiteit, en vaak niet reagerend op de behandeling voor vasculitis - Therapie: ‘tailor made’ - Diverse studies richten zich op deze individualisatie
22
1. Is GPA besmettelijk? 2. Bij behandeling zieke mensen mijden? 3. Wat is de oorzaak van de moeheidsklachten? 4. Wat te doen bij koorts? 5. Is de ziekte anders/erger bij een opvlamming? 6. Is een opvlamming te voorspellen en/of te voorkomen? 7. Griepvaccinatie?
8. Wat te doen bij zenuwpijn ? Rol TENS ? 9. Geen ANCA: wel klachten ? 10. Welke poliklinische bepalingen bij langdurig Co-trimoxazol gebruik ? 11. Zijn opvlammingen na een (kleine) ingreep mogelijk? 12. Zijn er leef en/of voedingsmaatregelen nodig bij 20-30% nierschade ?
23
24
