De ziekte van Wegener bij 2 adolescenten

casuïstische mededelingen

De ziekte van Wegener bij 2 adolescenten L.B.van der Aa, M.van der Heide, A.B.Sprikkelman, G.Brinkhorst, G.A.M.Tytgat en J.M.van den Berg

Bij 2 jongens van respectievelijk 17 en 16 jaar werd de ziekte van Wegener gediagnosticeerd. De eerste diende zich aan met pijn in de rechter zij, zonder hoesten of dyspneu. Wel waren er koortspieken, nachtzweten, gewichtsverlies, hoofdpijn en epistaxis. De tweede presenteerde zich met progressieve dyspneu, hemoptoë, malaise en hoofdpijn. Omdat aan een infectie werd gedacht, kregen beiden antibiotica, maar zonder resultaat. Met radiologisch onderzoek van de longen werden infiltratieve afwijkingen gevonden. Een longbiopt bij de eerste patiënt en een neusbiopt bij de tweede lieten een granulomateuze ontsteking zien en beiden hadden een verhoogde titer van antineutrofielencytoplasmatische antistoffen (ANCA) met een cytoplasmatisch patroon en een verhoogde uitslag van de ELISA-test op antiproteïnase-3 (PR3). Met agressieve immuunsuppressieve behandeling herstelden beide patiënten. De ziekte van Wegener is een systemische necrotiserende vasculitis, die meestal is gelokaliseerd in de luchtwegen en de nieren. De ziekte is zeldzaam bij kinderen, maar kan levensbedreigend zijn. Bij kinderen met een longziekte die niet reageert op antibiotica moet men bedacht zijn op de ziekte van Wegener en een ANCA- en een PR3-test doen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:1522-6

Regelmatig presenteren kinderen zich met luchtwegklachten en koorts. Deze symptomen berusten meestal op een infectie en zullen na behandeling met antibiotica verdwijnen. Indien dit niet snel gebeurt, moet men tuberculose en zeldzame ziektebeelden zoals auto-immuunziekten en vasculitiden overwegen. In dit artikel bespreken wij aan de hand van twee casussen de ziekte van Wegener als oorzaak van ernstige longziekte op de tienerleeftijd. ziektegeschiedenissen Patiënt A, een voorheen gezonde 17-jarige jongen, presenteerde zich met sinds enkele weken bestaande pijn in de rechter zij. Hij hoestte niet en was niet dyspnoïsch. Wel had hij koortspieken, gewichtsverlies, hoofdpijn en epistaxis; ook was er nachtzweten. Het lichamelijk onderzoek bracht geen afwijkingen aan het licht. Het laboratoriumonderzoek toonde geringe anemie, leukocytose, trombocytose en sterk verhoogde ontstekingsparameters: BSE: 91 mm/1e uur; Creactieve proteïne (CRP): 185 mg/l. De nierfunctiewaarden en het urinesediment waren niet-afwijkend.

Emma Kinderziekenhuis AMC, Postbus 22.660, 1100 DD Amsterdam. Afd. Kindergeneeskunde, G8-205: mw.L.B.van der Aa, arts-onderzoeker; mw.M.van der Heide, assistent-geneeskundige. Afd. Kinderlongziekten: mw.A.B.Sprikkelman, kinderlongarts. Afd. Kinderimmunologie: hr.J.M.van den Berg, fellow kinderimmunologie. Medisch Centrum Alkmaar, afd. Kindergeneeskunde, Alkmaar. Hr.G.Brinkhorst, kinderlongarts. Zaans Medisch Centrum, afd. Kindergeneeskunde, Zaandam. Mw.G.A.M.Tytgat, kinderarts. Correspondentieadres: mw.L.B.van der Aa ([email protected]).

1522

Beeldvormend onderzoek toonde een bolvormige afwijking in de onderkwab van de rechter long (figuur 1). In kweken van bloed, sputum, pleuravocht en bronchusspoelsel werd geen microbiële verwekker geïdentificeerd en een behandeling met diverse antibiotica had geen effect. Vervolgens werd de afwijking door middel van thoracotomie gebiopteerd. Pathologisch onderzoek toonde een granulomateuze ontsteking met necrose en vasculitis zonder aanwijzingen voor een bacteriële infectie, mycobacteriële infectie dan wel schimmelinfectie. Met de werkdiagnose ‘ziekte van Wegener’ werd serologisch onderzoek op antineutrofielencytoplasmatische antistoffen (ANCA) ingezet en volgde overplaatsing van patiënt naar een academisch centrum. Inmiddels had patiënt een sterk productieve hoest ontwikkeld met hemoptoë. Kort na overplaatsing volgde een positieve uitslag van de ANCA-immunofluorescentietest, met een titer van 1:320 in een cytoplasmatisch patroon. De ELISA-test op antiproteïnase-3 (PR3) liet een verhoogde uitslag zien: 260 arbitraire eenheden/l (kAU/l; referentiewaarde: 0-30). Onze conclusie luidde dat patiënt een beperkte vorm van de ziekte van Wegener had, aangezien de nieren er niet bij betrokken waren. Hij werd behandeld met prednison en methotrexaat en kon na 3 weken in een redelijke conditie worden ontslagen. Na anderhalve week was heropname noodzakelijk vanwege koorts, fors hoesten en hemoptoë. Tevens was er een dehiscentie van de thoracotomiewond. Beeldvormend onderzoek toonde een forse uitbreiding van de pulmonale afwijkingen. Hematurie en proteïnurie, met een niet-afwijkende creatinineklaring, wezen op ziekteactiviteit in de nieren. Nu werd behandeling ingesteld met cyclofosfamide, gecombineerd met een stootkuur methylprednisolon. Hier-

Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 7 juli;151(27)

infiltratieve afwijking

atelectase en pleuravocht

hart

a longen

hart

b figuur 1. (a) Thoraxröntgenfoto van patiënt A met een bolvormige, infiltratieve afwijking in de onderkwab van de rechter long en atelectase met accumulatie van pleuravocht; (b) CT-scan met een bolvormige perifere afwijking in de rechter long.

op verdwenen de nieuwe afwijkingen. De initiële, grote afwijking ontlastte zich via een litteken van een thoraxdrain, waarbij een forse hoeveelheid pus afliep. Hieruit werd Staphylococcus aureus gekweekt, die met antibiotica werd behandeld. Na 4 weken werd de patiënt in een goede klinische conditie ontslagen. Bij de laatste follow-up, 1 jaar later, was de thoracotomiewond spontaan geheel gesloten. De immuunsuppressieve medicatie was omgezet in azathioprine, met daarnaast co-trimoxazolprofylaxe. Het longfunctieonderzoek toonde geen afwijkingen en alle laboratoriumbepalingen waren weer normaal. De patiënt had geen klachten meer en werkte op een normaal niveau.

Patiënt B, een 16-jarige jongen, presenteerde zich een aantal weken na patiënt A met sinds 3 weken bestaande progressieve dyspneu, hemoptoë, malaise en hoofdpijn. Een thoraxfoto toonde bilateraal uitgebreide verdichtingen, waarop behandeling met amoxicilline-clavulaanzuur en ciprofloxacine werd gestart. Wegens snelle klinische verslechtering werd de patiënt na 2 dagen overgeplaatst naar een academisch centrum. Bij overplaatsing werd een patiënt met ernstige dysen tachypneu en koorts gezien. Hij had een forse zuurstofbehoefte. Beiderzijds werden in de basale longvelden rhonchi gehoord en werd een demping gepercuteerd. De milt was vergroot, bij een niet-afwijkende levergrootte. Het laboratoriumonderzoek toonde ongestoorde bloedgaswaarden, anemie en verhoogde ontstekingsparameters:


1523

BSE: 66 mm/1e uur; CRP: 244 mg/l. Er waren hematurie en proteïnurie, maar geen leukocyturie of erytrocytencilinders en de creatinineklaring was niet-afwijkend. De kweken van sputum, bloed, urine en bronchusspoelsel toonden geen infectieuze verwekker. Op herhaalde röntgenfoto’s van de thorax werd een snel progressieve consolidatie gezien van uiteindelijk vrijwel alle longvelden (figuur 2). Vanwege de progressieve longafwijkingen, de verslechterende klinische toestand en de hematurie, bij uitgebreid gebruik van antibiotica, werd diagnostiek naar autoimmuunziekten ingezet. Een biopt van het neusslijmvlies toonde een ulcererende, granulerende ontsteking. Uitgebreide screening op autoantistoffen liet een zeer licht verhoogde ANCA-titer zien bij immunofluorescentie: 1:80, met een cytoplasmatisch patroon. De PR3-ELISA gaf een sterk verhoogde uitslag: 2500 kAU/l. Dit, in combinatie met de overige bevindingen, gold als bewijs voor de klassieke vorm van de ziekte van Wegener. Enkele uren na opname werd de patiënt respiratoir insufficiënt. Vanwege de noodzaak tot extracorporele membraanoxygenatie (ECMO) bij een progressief beeld van acuut respiratoir distress-syndroom werd hij de volgende dag overgeplaatst naar een ECMO-centrum. Op het moment van deze overplaatsing werden de ANCAuitslagen bekend en werd begonnen met de toediening van methylprednisolon en cyclofosfamide. Bovendien werd met plasmaferese gestart. Na ingestelde therapie daalde de ANCA-waarde tot nul en trad er een verbetering op van het longbeeld. Na twee weken kon met ECMO en plasmaferese gestopt worden en werd de patiënt beademd teruggeplaatst naar onze kinderintensivecareafdeling. Negen weken na de initiële presen-

tatie werd hij met orale cyclofosfamide als onderhoudsmedicatie in een redelijke conditie overgeplaatst naar een revalidatiecentrum. Negen maanden later ging het redelijk goed met patiënt. Hij ervoer geen belemmering in zijn dagelijks functioneren en was begonnen met een hogereberoepsopleiding. Desalniettemin liet het longfunctieonderzoek een duidelijke restrictie zien, was er intermitterend een minimale hematurie en bleef de PR3-ELISA-uitslag licht verhoogd: 400 kAU/l. De cyclofosfamide was vervangen door azathioprine, gecombineerd met een lage dosis prednisolon en co-trimoxazolprofylaxe. beschouwing Pathogenese. De ziekte van Wegener is een systemische vasculitis van de kleine en middelgrote bloedvaten. De oorzaak is onbekend, maar de aanwezigheid van autoantistoffen, ANCA’s gericht tegen PR3, is van groot belang. PR3 is een proteolytisch enzym van de neutrofiele granulocyt. Het binden van ANCA’s aan de neutrofiele granulocyt lijkt essentieel voor de inflammatoire respons die leidt tot vasculitis.1 Een ander onbegrepen kenmerk van de ziekte van Wegener is de vorming van granulomen in de luchtwegen. Een combinatie van genetische predispositie en een extern infectieus agens wordt verantwoordelijk geacht voor het ontstaan van de ziekte. Van S. aureus is aangetoond dat nasaal dragerschap de kans op een exacerbatie van de ziekte van Wegener vergroot. Het instellen van antibiotische profylaxe verkleint dit risico aanmerkelijk.2 Of een infectie met S. aureus leidt tot het primaire ziektebeeld is niet bekend.

hart

figuur 2. Thoraxröntgenfoto van patiënt B met beiderzijds uitgebreide infiltratieve afwijkingen.

1524


Epidemiologie. De geschatte incidentie van de ziekte van Wegener varieert van 0,05/100.000 /jaar3 tot 3/100.000/jaar.4 De man-vrouwratio is 1:1. Op de kinderleeftijd wordt de ziekte zo zelden gerapporteerd dat een reële schatting van de incidentie niet mogelijk is.5-7 De incidentie lijkt te stijgen met de leeftijd, hoewel de ziekte zelfs bij zuigelingen van enkele weken oud is beschreven. Kliniek. De ziekte van Wegener wordt onderverdeeld in 2 vormen: de ‘beperkte’ vorm, waarbij de luchtwegen aangedaan zijn en de ‘klassieke’ vorm, waarbij ook de nieren betrokken zijn. De nierafwijkingen variëren van lichte hematurie of proteïnurie tot glomerulonefritis en zelfs nierinsufficiëntie. Bij het stellen van de diagnose zijn bij 20% van de patiënten de nieren aangedaan, tijdens het beloop van de ziekte stijgt dit naar 80%. Daarnaast uit deze systeemziekte zich ook in de gewrichten, de ogen, de huid, het zenuwstelsel en het hart. Patiënten presenteren zich meestal met algemene klachten, zoals koorts, nachtzweten, gewichtsverlies en malaise, gecombineerd met symptomen van de luchtwegen: sinusitis, rinorroe, otitis media, orale ulcera, hoesten, benauwdheid, hemoptoë en thoracale pijn door pleuritis. Het radiologisch onderzoek van de longen toont infiltratieve afwijkingen en noduli, echter, 30% van de patiënten met radiologische afwijkingen heeft geen pulmonale klachten. Ook de glomerulonefritis verloopt aanvankelijk meestal asymptomatisch.5 De symptomen en de aangedane organen bij kinderen verschillen niet veel van die bij volwassenen.5-7 Wel wordt de ziekte bij kinderen in bijna 50% van de gevallen gecompliceerd door een subglottische tracheastenose; bij volwassenen is dit slechts 10%. Tevens komen er bij kinderen frequent nasale vervormingen voor.5 6 Diagnose. Zoals de beide casussen illustreren, manifesteert de ziekte van Wegener zich aanvankelijk vaak als een pulmonale infectie. De diagnose kan pas gesteld worden nadat infectieuze verwekkers, zoals bacteriën, mycobacteriën en schimmels, zijn uitgesloten. Bij twijfel dient invasieve diagnostiek, zoals een openlongbiopsie, te worden verricht. Immuunsuppressieve therapie bij een nietonderkende infectie is immers levensbedreigend. Het aantonen van ANCA’s versterkt de diagnose ‘ziekte van Wegener’. Dit kan door middel van immunofluorescentie, waarbij serum van de patiënt wordt aangebracht op een dekglaasje met granulocyten van een ander persoon. Er zijn twee immunofluorescentiepatronen: een cytoplasmatische aankleuring (c-ANCA) en een perinucleair patroon (p-ANCA). Een cytoplasmatisch patroon correspondeert met ANCA’s gericht tegen PR3, typisch voor de ziekte van Wegener. Een p-ANCA-patroon past bij andere vasculitiden, zoals polyarteriitis nodosa.8 Een meer verfijnde, kwantitatieve bepaling is de ELISA.9 Een verhoogde PR3-ELISA-uitslag kan gebruikt worden om

bij een ogenschijnlijk gezonde patiënt een dreigende opvlamming van de ziekte van Wegener vast te stellen.10 Het verdient aanbeveling om een weefselbiopt van een aangedaan orgaan te verkrijgen, waarin dan een necrotiserende granulomateuze vasculitis kan worden aangetoond. De combinatie van een positieve immunofluorescentie-uitslag, een positieve ELISA-uitslag en eventueel een weefselbiopt maken de kans op een fout-positief resultaat klein. Therapie. Door het geringe aantal pediatrische patiënten met de ziekte van Wegener zijn gerandomiseerde klinische studies waarin de gangbare therapie vergeleken wordt met andere behandelingsstrategieën niet mogelijk. Noodzakelijkerwijs wordt het actuele protocol voor volwassenen daarom ook bij kinderen toegepast. Bij kinderen zal de gewenste krachtige immuunsuppressie nog kritischer afgewogen dienen te worden tegen de mogelijk ernstige bijwerkingen. De meest toegepaste inductietherapie vindt plaats met orale cyclofosfamide, gecombineerd met prednison. De belangrijkste bijwerkingen zijn een toegenomen kans op infertiliteit en maligniteiten door cyclofosfamide, en obesitas en groeivertraging door corticosteroïden. Indien mogelijk wordt de cyclofosfamide na 3 maanden vervangen door het minder toxische azathioprine, dat daarna nog minimaal 1 jaar gegeven dient te worden. De toediening van corticosteroïden wordt vanaf een hoge startdosis afgebouwd en zo mogelijk beëindigd na 6 maanden.11 Bij de beperkte vorm van de ziekte van Wegener wordt in plaats van cyclofosfamide methotrexaat toegepast, eventueel in combinatie met prednison. Plasmaferese verwijdert ANCA’s effectief,12 maar door de noodzaak van een centraalveneuze lijn wordt deze strategie primair slechts toegepast als nierdialyse al noodzakelijk is. Naast immuunsuppressieve therapie wordt ook langdurige antibiotische profylaxe gegeven door middel van co-trimoxazol, ter voorkoming van exacerbaties.2 Prognose. Voordat er immuunsuppressieve therapie bestond, was de prognose van de ziekte van Wegener slecht, met een mediane overleving van 5 maanden.13 Inmiddels ontstaat bij 80% van de kinderen en volwassenen een complete remissie na een mediane behandeltijd van 12 maanden. Van de patiënten krijgt 50% een recidief.5 Bij kinderen is een sterfte van 0-10% beschreven.5-7 Bij 85% van de patiënten is er permanente morbiditeit, zoals nasale vervormingen, subglottische stenose, nierinsufficiëntie bij 35-50% (waarvan ongeveer 10% een eindstadium van nierfalen krijgt), longziekte en chronische sinusitis. Maligniteiten als gevolg van de behandeling zijn beschreven bij 11% van de volwassenen, maar niet bij kinderen.5


1525

3

conclusie Samenvattend kan gesteld worden dat de ziekte van Wegener zeer zelden voorkomt op de kinderleeftijd. Echter, het te laat onderkennen van deze diagnose kan tot blijvende morbiditeit of zelfs sterfte leiden. De beschreven casussen illustreren het fulminante beloop dat deze ziekte bij adolescenten kan hebben. Bij beide patiënten was een agressieve therapeutische aanpak noodzakelijk. Het verdient in dat licht aanbeveling om ondanks de lage incidentie van de ziekte bij een therapieresistente pneumonie de ANCA-titer te bepalen, alsmede een urinesediment af te nemen. Hierbij is het essentieel dat naast de ANCA-titer tevens een ELISA voor PR3 wordt verricht. De ziektegeschiedenis van patiënt B toont aan dat een snelle diagnose levensreddend kan zijn. Tevens illustreert deze casus de discrepantie tussen de ANCA-immunofluorescentie- en de PR3-ELISA-waarde, waarbij slechts de laatste een reëel beeld gaf van de aard en de ernst van het ziekteproces. Hoewel het nagenoeg gelijktijdig optreden van deze uitzonderlijke ziekte bij 2 tieners uit dezelfde regio een gemeenschappelijk agens suggereert, werd dit niet aangetoond. Er is zoals bij alle auto-immuunziekten nog te veel onduidelijkheid over de pathogenese om gericht naar een mogelijk infectieus agens te kunnen zoeken. De eerste en tweede auteur droegen in gelijke mate bij aan dit artikel. Prof.dr.T.W.Kuijpers, kinderarts-immunoloog, gaf commentaar op het manuscript.

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13 Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Scott DG, Bacon PA, Elliott PJ, Tribe CR, Wallington TB. Systemic vasculitis in a district general hospital 1972-1980: clinical and laboratory features, classification and prognosis of 80 cases. Q J Med. 1982;51:292-311. Cotch MF, Hoffman GS, Yerg DE, Kaufman GI, Targonski P, Kaslow RA. The epidemiology of Wegener’s granulomatosis. Estimates of the five-year period prevalence, annual mortality, and geographic disease distribution from population-based data sources. Arthritis Rheum. 1996;39:87-92. Rottem M, Fauci AS, Hallahan CW, Kerr GS, Lebovics R, Leavitt RY, et al. Wegener granulomatosis in children and adolescents: clinical presentation and outcome. J Pediatr. 1993;122:26-31. Belostotsky VM, Shah V, Dillon MJ. Clinical features in 17 paediatric patients with Wegener granulomatosis. Pediatr Nephrol. 2002;17: 754-61. Stegmayr BG, Gothefors L, Malmer B, Muller Wiefel DE, Nilsson K, Sundelin B. Wegener granulomatosis in children and young adults. A case study of ten patients. Pediatr Nephrol. 2000;14:208-13. Schonermarck U, Lamprecht P, Csernok E, Gross WL. Prevalence and spectrum of rheumatic diseases associated with proteinase 3-antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) and myeloperoxidaseANCA. Rheumatology (Oxford). 2001;40:178-84. Savige J, Gillis D, Benson E, Davies D, Esnault V, Falk RJ, et al. International consensus statement on testing and reporting of antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA). Am J Clin Pathol. 1999; 111:507-13. Sanders JS, Huitma MG, Kallenberg CG, Stegeman CA. Prediction of relapses in PR3-ANCA-associated vasculitis by assessing responses of ANCA titres to treatment. Rheumatology (Oxford). 2006;45: 724-9. Guillevin L, Cordier JF, Lhote F, Cohen P, Jarrousse B, Royer I, et al. A prospective, multicenter, randomized trial comparing steroids and pulse cyclophosphamide versus steroids and oral cyclophosphamide in the treatment of generalized Wegener’s granulomatosis. Arthritis Rheum. 1997;40:2187-98. Klemmer PJ, Chalermskulrat W, Reif MS, Hogan SL, Henke DC, Falk RJ. Plasmapheresis therapy for diffuse alveolar hemorrhage in patients with small-vessel vasculitis. Am J Kidney Dis. 2003;42: 1149-53. Walton EW. Giant-cell granuloma of the respiratory tract (Wegener’s granulomatosis). Br Med J. 1958;2(5091):265-70.

Aanvaard op 23 februari 2007 Abstract

Literatuur 1

2

Von Vietinghoff S, Schreiber A, Otto B, Choi M, Gobel U, Kettritz R. Membrane proteinase 3 and Wegener’s granulomatosis. Clin Nephrol. 2005;64:453-9. Stegeman CA, Cohen Tervaert JW, Jong PE de, Kallenberg CG. Trimethoprim-sulfamethoxazole (co-trimoxazole) for the prevention of relapses of Wegener’s granulomatosis. Dutch Co-Trimoxazole Wegener Study Group. N Engl J Med. 1996;335:16-20.

1526

Wegener’s granulomatosis in 2 adolescents. – Wegener’s granulomatosis was diagnosed in 2 boys, aged 17 and 16 years. The first presented with pain in the right flank, without coughing or dyspnoea. He did have peaks of fever, night sweats, weight loss, headache, and epistaxis. The second presented with progressive dyspnoea, haemoptysis, malaise, and headache. Because an infection was suspected, both were given antibiotics, but without effect. Chest X-rays revealed infiltrative abnormalities. A lung biopsy in the first patient and a nasal biopsy in the second revealed a granulomatous inflammation, and both patients had an elevated titre of antineutrophilic cytoplasmic antibodies (ANCA), with a cytoplasmic pattern, and an elevated result of the ELISA test for antiproteinase-3 (PR3). Both patients recovered after aggressive immunosuppressive treatment. Wegener’s granulomatosis is a systemic necrotising vasculitis, mostly localised in airways and kidneys. The disease is very rare in children, but may be life-threatening. Therefore, in children with pulmonary problems resistant to antibiotics, it is important to consider a diagnosis of Wegener’s granulomatosis and test for ANCA and PR3. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:1522-6


De ziekte van Wegener bij 2 adolescenten

Recommend Documents