GUIDELINES – ČKS a ESC CHRONICKÉ SRDEČNÍ SELHÁNÍ
Bradykardizující léky v léčbě srdečního selhání Jaromír Hradec Postgraduální kurz „Vše, co potřebuji vědět o srdečním selhání a transplantaci srdce před kardiologickou atestací“ Brno, 23.11.2013
Výchozí srdeční frekvence je prediktor výskytu KV příhod v placebové skupině Primární kombinovaný endpoint (%) 50
≥87 /min P<0,001
40
80 to <87 /min 75 to <80 /min
30
72 to <75 /min 70 to <72 /min
20 10 0
Měsíce 0
6
12
18
24
30
Primární kombinovaný endpoint: na každé zvýšení SF o 1 tep stoupá riziko o 3%, na každé zvýšení o 5 tepů o 16% Kardiovaskulární úmrtí (%) 50 Hospitalizace pro zhoršení SS (%)
50 40
≥87 /min
P<0,001
30
80 to <87 /min 75 to <80 /min 72 to <75 /min
20
P<0,001
40
≥87 /min
30
80 to <87 /min
20
75 to <80 /min 72 to <75 /min 70 to <72 /min
70 to <72 /min 10
10 0
Měsíce 0
6
12
18
24
30
0
0
6
12
18
24
30
Měsíce
Principy léčby srdečního selhání 1. Blokáda RAAS • • • • •
Inhibitory ACE Blokátory receptorů AT1 (ARB, sartany) Blokátory MR Betablokátory Blokátory receptorů pro renin (?)
2. Snížení srdeční frekvence • • •
Betablokátory Blokátory kanálu If (bradiny) digoxin
3. Snížení předtížení • •
Diuretika Eliminační metody
4. Optimalizace srdeční kontrakce a prevence náhlé srdeční smrti •
CRT, ICD
Algoritmus léčby symptomatického systolického srdečního selhání
ESC guidelines 2012
Snížení srdeční frekvence •
Betablokátory
• Blokátory If kanálu • Digoxin
Algoritmus léčby symptomatického systolického srdečního selhání iniciální farmakoterapie
ESC guidelines 2012
Farmakologická léčba indikovaná potencionálně u všech nemocných se symptomatickým systolickým SS (funkční třídy II-IV podle NYHA) Doporučení Inhibitory ACE jsou doporučeny, společně s betablokátory u všech nemocných s EF ≤40% ke snížení rizika hospitalizací pro SS a rizika předčasného úmrtí. Betablokátory jsou doporučeny, společně s inhibitory ACE (nebo ARB při intoleranci inhibitorů ACE), pro všechny nemocné s EF ≤40% ke snížení rizika hospitalizací pro SS a rizika předčasného úmrtí. MRA jsou doporučeny pro všechny nemocné s přetrvávajícími symptomy (třída II–IV podle NYHA) a EF ≤35%, i při léčbě inhibitory ACE (nebo ARB při intoleranci inhibitorů ACE) a betablokátory, ke snížení rizika hospitalizací pro SS a rizika předčasného úmrtí.
Třída
Úroveň
I
A
I
A
I
A ESC guidelines 2012
BETA BLOKÁTORY Jak podávat? 1.
2. 3. 4. 5.
Pacient musí být klinicky stabilní na zavedené medikaci (ACE-I / ARB, D). U NYHA IV stabilní na neměněné dávce perorálních diuretik. Zahajovat malou dávkou s postupnou titrací. Titrace po 14 dnech za kontroly TK, SF, klinického stavu a hmotnosti. Upozornit nemocného na možné přechodné zhoršení. Ke klinickému zlepšení dojde za 3-6 měsíců.
BETA BLOKÁTORY Postup při nežádoucích účincích 1. 2.
4. 5.
Při hypotenzi upravit dávku ACEI či diuretika a zpomalit titraci BB Při přechodném zhoršení SS na počátku léčby BB zvýšit dávku ACEI nebo diuretika a zpomalit titraci BB náhle nevysazovat, ale ponechat nižší dávku, která je lepší než žádná Dávku BB zvyšovat pomaleji do dosažení doporučené nebo maximální tolerované dávky
BETABLOKÁTORY V jakých dávkách? Doporučené denní dávky betablokátorů v léčbě srdečního selhání Přípravek
Úvodní dávka (mg)
Cílová dávka (mg)
Bisoprolol
1 x 1,25
1 x 10
Carvedilol
2 x 3,125-6,25
2 x 25-50
Metoprolol ZOK
1 x 12,5
1 x 200
Nebivolol
1 x 2,5
1 x 10
ZOK – kinetika nultého řádu (Zero Order Kinetic)
Doporučení pro diagnostiku a léčbu chronického srdečního selhání ČKS 2011. Cor Vasa 2012;54:e113-e134.
Metaregresní analýza vztahu změny SF SF a rizika úmrtí Metaregresní analýza vztahu změny a rizika studíí s BB při při chronickém SS SS úmrtí studíí s BB chronickém Meta-regresní analýza 23 studií s BB u srdečního selhání (n=19 209 pacientů): Vliv na mortalitu byl závislý na velikosti poklesu SF, nikoliv na použité dávce BB. Souhrnný HR pro riziko úmrtí byl 0,76 na každý pokles SF o 12 tepů/min. 1
Log RR pro úmrtí
O
0 O
-1
O
-2 O
-3 -20
-15
-10
-5
Snížení srdeční frekvence (tepů/min) McAlister et al Ann Intern Med 2009;150:784-794
EURO HEART Survey Průměrná hodnota klidové SF při vstupním vyšetření Celková populace s ICHS (n = 3674), pacienti léčení betablokátory n= 2005) Celková populace s ICHS
60 Léčení beta-blokátory
40
20
0 62
63-70
> 70
SF (tepů/min)
STUDIE CIBIS III
Počet pts bez prim. ukazatele (%)
Primární ukazatel na konci monoterapie (celková mortalita a hospitalizace) 100
Bisoprolol první 95
Enalapril první 90
85
80
Počet pts. v riziku
B/E vs E/B 109 vs 108 pts HR 1,02 (95% CI 0,78-1,33) P=0,90 (difference)
0
1
2
3
4
5
505 505
469 473
434 437
414 410
400 396
383 376
6 měsíce 195 213
Willenheimer R, et al. Circulation 2005;112:2426–35
Snížení srdeční frekvence •
Betablokátory
• Blokátory If kanálu • Digoxin
Ivabradin U kompenzovaného SS se sin. rytmem, kdy i přes max. tolerovanou dávku BB je SF ≥70/min. I,B
Dávka: úvodní 2 x 5 mg cílová 2 x 7,5 mg
Primární cíl studie
Vyhodnotit, zda inhibitor kanálů If ivabradin zlepší kardiovaskulární prognózu 6 505 nemocných se středně těžkým až těžkým chronickým srdečním selháním, kteří mají: 1. systolickou dysfunkci (EF 35%), 2. sinusový rytmus a srdeční frekvencí 70/min 3. optimální léčbu podle guidelines
Swedberg K, et al. Lancet 2010;376: 875-885
Primární složený cíl (KV-mortalita + hospitalizace pro SS) Ivabradin n=793 (14,5 % za rok); Placebo n=937 (17,7 % za rok) Kumulativní výskyt (%)
HR = 0,82 p<0,0001
40
- 18%
30 Ivabradin Placebo 20
10
0 0
6
12
18 měsíce
24
30
Lancet. Online 29-08-2010
Účinek ivabradinu na výskyt KV příhod Primární kombinovaný endpoint Kumulativní výskyt (%) 40
Placebo
HR = 0,82 P<0,0001
30
- 18%
Ivabradin
20
10
Měsíce
0 0
6
12
18
24
Kardiovaskulární úmrtí
Hospitalizace pro srdeční selhání Kumulativní výskyt (%)
Kumulativní výskyt(%)
HR = 0,74 P<0,0001
30
30
30
Placebo
HR = 0,91 P=0,128
- 26%
Placebo
20
20
Ivabradin Ivabradin
10
10
Měsíce
0 0
6
12
18
24
30
Swedberg K, et al. Lancet. 2010;online August 29.
Měsíce
0 0
6
12
18
24
30
Algoritmus léčby symptomatického systolického srdečního selhání
ESC guidelines 2012
IVABRADIN Měl by být zvážen ke snížení rizika hospitalizací pro SS u nemocných se sinusovým rytmem, EF≤35%, srdeční frekvencí ≥70/min a přetrvávajícími symptomy (třída II–IV dle NYHA) i přes léčbu doporučenou dávkou betablokátoru (nebo maximální nižší tolerovanou dávkou), inhibitorem ACE (nebo ARB) a MRA (nebo ARB). Může být zvážen ke snížení rizika hospitalizací pro SS u nemocných se sinusovým rytmem, EF ≤35% a srdeční frekvencí ≥70/min, kteří netolerují betablokátor. Nemocní by měli také užívat inhibitor ACE (nebo ARB) a MRA (nebo ARB).
IIa
B
IIb
C
ESC guidelines 2012
Ivabradin: Indikace Evropské lékové agentury (EMA) pro srdeční selhání Ivabradin je indikován u systolického CHSS třídy II-IV podle NYHA u nemocných se sinusovým rytmem, kteří mají srdeční frekvenci ≥ 75 bpm, v kombinaci se standardní léčbou včetně betablokátoru nebo když léčba betablokátorem je kontraindikovaná nebo není tolerovaná.
Souhrn účinků ivabradinu podskupina nemocných se vstupní SF ≥ 75/min (64% populace SHIFT = 4150 pts) P
Hazard ratio
95% CI
Primání složený endpoint
0,76
0,68-0,85
<0,0001
Kardiovaskulární mortalita
0,83
0,71-0,97
0,0166
Hospitalizace pro zhoršení SS
0,70
0,61-0,80
<0,0001
Úmrtí na SS
0,61
0,46-0,81
0,0006
Celková mortalita
0,83
0,72-0,96
0,0109
Všechny hospitalizace
0,82
0,75-0,90
<0,0001
Všechny KV hospitalizace
0,79
0,71-0,88
<0,0001
0,20
0,40
0,60
0,80
Ivabradine lepší
1,00
1,20
Placebo lepší
Böhm M, et al. Clin Res Cardiol. 2012 ;102:1-12.
Vliv ivabradinu na prognózu podle SF dosažené po 28 dnech léčby Pacienti s prim. složeným endpointem (%) 40
75/min 70 do <75/min
30
65 do <70/min 60 do <65/min 20
<60/min
10
0 0 Day 28
6
12
18
24
Čas (měsíce) Böhm M, et al. Clin Res Cardiol. 2012 ;102:1-12.
Snížení srdeční frekvence v závislosti na dávce BB a vstupní SF
Snížení SF po 28 dnech léčby ivabradinem* (min-1)
Vstupní SF (min-1)
≥87 80 to <87 75 to <80 72 to <75 <72 Bez BB *Korigováno na placebo
BB<25%
BB 25-50% BB 50-100% BB ≥100%
Vstupní SF má vliv na snížení SF ivabradinem
Denní dávka betablokátoru
Dávka BB nemá vliv na snižení SF ivabradinem Swedberg K, et al. J Am Coll Cardiol. 2012;59:1938–45
Závěry •
Zvýšená SF (> 70/min) je při chronické srdečním selhání nezávislým rizikovým faktorem.
•
Farmakologické snížení SF při srdečním selhání betablokátory nebo ivabradinem významně snižuje KV mortalitu a morbiditu.
•
Cílová hodnota SF při bradykardizující léčbě srdečního selhání je ≤ 60/min.
•
Největší zkušenosti s bradykardizující léčbou srdečního selhání jsou s betablokátory. Při jejich kontraindikacích nebo intoleranci je indikován ivabradin.
•
Kombinace ivabradinu a betablokátoru je bezpečná.
.
Snížení srdeční frekvence •
Betablokátory
• Blokátory If kanálu • Digoxin
William Withering 1741-1799
William Withering
.
Birmingham, England: M.Swinney, 1785: X, V
Studie DIG Celková mortalita (%)
50
HR = 0,99 (0,91-1,07) p = 0,80
40
Celková mortalita
30
Placebo Digoxin
20 10 0 0
4
8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
zhoršující se srdeční selhání (%)
Hospitalizace pro zhoršení srdečního selhání
Smrt nebo hospitalizace pro
měsíce
50
HR = 0,72 (0,66-0,79) p < 0,001
40 30
Placebo Digoxin
20 10 0 0
4
8
12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 měsíce
N Engl J Med 1997;336:525-33
DIGOXIN „Studie The Digitalis Investigation Group mění jeden ze základních aspektů léčby srdečního selhání: neschopnost digoxinu ovlivnit podstatněji mortalitu a morbiditu ruší jakýkoliv etický tlak na jeho použití a účinně ho odsouvá k tomu, aby byl předepisován k léčbě přetrvávajících symptomů až po nasazení léků, které snižují riziko úmrtí a hospitalizací (jako jsou inhibitory ACE a beta-blokátory)...” M. Packer, NEJM 1997;336:575-6
DIGOXIN “...Protože se seznam takovýchto léků bude v následujících letech rozšiřovat, bude použití digoxinu postupně, ale nevyhnutelně klesat. Tato evoluční změna, spíše než jakýkoliv okamžitý dopad nové studie, nakonec uzavře kontroverze kolem použití digoxinu.” M. Packer, NEJM 1997;336:575-6
Chronické srdeční selhání kdy zvažovat digoxin?
ESC guidelines 2012
DIGOXIN Může být zvážen ke snížení rizika hospitalizací pro SS u nemocných se sinusovým rytmem a EF ≤45%, kteří netolerují betablokátor (u nemocných se srdeční frekvencí ≥70/min je alternativou ivabradin). Nemocní by měli užívat také inhibitor ACE (nebo ARB) a MRA (nebo ARB). Může být zvážen ke snížení rizika hospitalizací pro SS u nemocných s EF ≤45% a přetrvávajícími symptomy (třída II–IV dle NYHA) i přes léčbu betablokátorem, inhibitorem ACE (nebo ARB) a MRA (nebo ARB).
IIb
B
IIb
B
ESC guidelines 2012
Advance Access Online Publication March 11, 2013
Studie DIG – post hoc analýza Hospitalizace pro zhoršení SS/30 dnů
Placebo Digoxin (n=1712) (n=1693)
4,2%
1,7%
Rozdílů Absol. rizika
Hazard ratio (95% CI)
P
– 2,5%
0,40 (0,26–0,62)
<0,001
Za 30 dnů od randomizace digoxin snížil riziko hospitalizace pro zhoršení srdečního selhání o 60% Ahmed A et al. Kongres ACC 2013, San Francisko
Studie DIG – post hoc analýza Kardiovaskulární hospitalizace/30 dnů
Placebo Digoxin (n=1712) (n=1693)
6,5%
3,5%
Rozdíl absol. Rizika
Hazard ratio (95% CI)
P
– 3,0%
0,53 (0,38–0,72)
<0,001
Za 30 dnů od randomizace snížil digoxin riziko hospitalizace z kardiovaskulárních důvodů o 47 % Ahmed A et al. Kongres ACC 2013, San Francisko
Studie DIG – post hoc analýza Všechny hospitalizace/30 dnů
Placebo (n=1712)
8,1%
Digoxin (n=1693)
5,4%
Rozdíl absol. rizika
Hazard ratio (95% CI)
P
– 2,7%
0,66 (0,51–0,86)
0,002
U nemocných, kteří užívali digoxin, se za 30 dnů od randomizace snížilo absolutní i relativní riziko všech hospitalizací o 2,7% a 34%. Ahmed A et al. Kongres ACC 2013, San Francisko
DIGOXIN 1. Symptomatický nemocný s tachyfibrilací síní.
I, C
2. Asymptomatický nemocný s fibrilací síní ke kontrole SF.
I, C
3. U nemocných se SR ve studii DIG nezlepšil prognózu, snížil však počet hospitalizací. Pokud vede ke klinickému zlepšení, je indikován.
IIa, B
4. Při SS se zachovanou EF (HFPEF)
III, B
5. U SS při AIM
III, C
Doporučená plazmatická koncentrace: 0,55 - 0,9 ng/ml = 0,6-1,1 nmol/l
Studie DIG
J Am Coll Cardiol 2005;46:497-504
Doporučení pro kontrolu komorové frekvence u nemocných se SS a perzistující/permanen tní fibrilací síní a bez známek akutní dekompenzace
i v této indikaci je digoxin lékem až druhé volby! ESC guidelines 2012
DIGOXIN znovu pochybnosti? Post hoc analýza ze studie AFFIRM n = 4060 pts. s fibrilací síní, srovnání strategie kontroly rytmu a kontroly frekvence, z toho 2816 bralo digoxin
Hazard ratio (HR)
95 % CI
p
Celk. mortalita KV mortalita
1,41 1,35
1,19 – 1,67 < 0,001 1,06 – 1,71 0,016
Arytmická mortalita
1,61
1,12 – 2,30
0,009
Whitbeck MG. et al. Eur Heart J 2012
DIGOXIN znovu pochybnosti - pokračování Observační studie kohorty pacientů Kaiser Permanente n = 23272 digoxin naivních pacientů, u kterých byla v letech 2006 – 2009 nově diagnostikována fibrilace síní. Z nich 12,9 % začalo užívat digoxin pro kontrolu srdeční frekvence
Celk. mortalita muži ženy Hospitalizace
Adjust. HR 2,06 2,03 2,13 1,05
95 % CI 1,73 – 2,45 1,58 – 2,60 1,67 – 2,71 0,98 – 1,13
Freeman JV. Kongres ACC 2013, San Francisko
DĚKUJI VÁM ZA POZORNOST
