Borstkanker Welke interessante vernieuwingen waren er de voorbije 10 jaar? Annemie Rutten Medische oncologie AZ Sint Augustinus Wilrijk
Partner Leuvens Kankerinstituut – UZ Leuven
Evolutie incidentie en mortaliteit • •
Borstkanker blijft meest voorkomende tumor bij vrouwen 1 vrouw op 10 voor leeftijd van 70j
Evolutie incidentie en mortaliteit •
Borstkanker blijft voornaamste dodelijke kanker bij vrouwen
•
Gestandaardiseerde sterfte in laatste 10j daalde met 10%
•
5jaars overleving steeg van 65% naar 68%
Borstkanker
Welke interessante vernieuwingen waren er de voorbije 10 jaar?
• • • •
Multidisciplinaire benadering Borstsparende heelkunde, sentinelklier techniek, radiotherapie Borstkanker typering Systemische therapie: targeted therapy
Multidisciplinaire benadering •
Multidisciplinair oncologisch consult: –
Multidisciplinair overleg over oncologische patient, zonder fysieke aanwezigheid van patient.
–
Fysieke aanwezigheid van minstens 4 artsen van een verschillende specialiteit, waaronder minstens een oncoloog. •
•
Oncoloog, radiotherapeut, orgaanspecialist, chirurg, anatomopatholoog, radioloog.
–
Schriftelijk verslag met beschrijving van diagnose en behandelingsplan
–
Kankerregistratie.
BJM 2012: Retrospective, comparative cohort study, 13722 pten, NHS ziekenhuizen. –
18% ↓ van borstkanker gerelateerde mortaliteit en 11% ↓ globale mortaliteit na 5j.
Borstsparende heelkunde •
Gelijkwaardige survival en risico op lokaal herval
Mits
•
–
Volledige chirurgische verwijdering van tumor (tumorvrije snijranden)
–
Aanvullend radiotherapie
Exclusiecriteria: –
Multifocale tumor
–
Grote tumor in verhouding borst
–
Aanwezigheid van verdachte calcificaties op beeldvorming
–
Voorafgaande thoraxwandbestraling
Optimaliseren van borstbestraling
•
Lokaal herval 16-30% Borstkanker sterfte 5-7%
•
Verminderen toxiciteit
•
•
–
IMRT
–
Respiratory gating
–
Prone positioning
–
IGRT
Verminderen intensiteit –
Hypofractionatie
–
Partiele borstRT
Sentinel klierbiopsie •
Lymfeklierstatus: belangrijke prognostische faktor.
•
Histologisch onderzoek van lymfeklieren meest accuraat .
•
Axillair klierevidement: • • •
Ziektecontrole Prognostische waarde Keuze van adjuvante behandeling
MAAR • • •
Risico op lymfoedeem Zenuwbeschadiging Schouderdysfunctie
DUS impact op quality of life
Sentinel klierbiopsie
•
Lymfeklierevidement standaard bij • •
•
Palpabele klieren Bewezen pathologische klieren dmv fijne naald aspiratie
Sentinelklierbiopsie • • •
Tumorcellen> 1of enkele klieren voor aantasting van verdere klierstations Injectie van radioactief colloid of patent blue rondom primaire tumor > identificatie van schildwachtknoop. Histologische status van schildwachtknoop > predictie voor lymfeknoopaantatsing
Sentinelklier biopsie
Sentinelklier biopsie
•
Vals negatieve ratio 5-10% –
–
•
ASCO review, 69 trials, 8059ptn, succes ratio 95%, vals negatief 7.3% (0-39%), radiocolloid + patent blue ↑succes ratio en ↓vals negatieven. NSABP B-32 trial, 5611 ptn, succes ratio 97%, vals negatief 9.8%, geen ≠ lokale controle, OS of DFS (follow up 8j)
Positieve sentinel >> 40% bijkomende axillaire aantasting.
Borstkanker typering
•
Heterogene ziekte met verschillende subtypes met verschillend ziekteverloop, therapiegevoeligheid en dus prognose;
•
Traditionele histopathologische criteria: •
•
Differentiatiegraad, histologie and immuunhistochemie: hormoonreceptorstatus en Her-2_neu overexpressie.
Moleculaire profiling: Gene expression arrays
Gene expression arrays
Gene expression arrays
Borstkanker typering •
•
•
Luminal A en B: –
ER +borsttumoren
–
Luminal A: beste prognose
–
Lumnial B: lagere Er expressie, variabele Her-2-Neu expressie, slechtere prognose.
Her-2 enriched: –
Her-2-Neu +borsttumoren; ER-
–
Slechtere prognose (doch erg verbeterd sinds Her-2-Neu therapie)
ER negatieve –
Basal like: Triple negatieve tumoren, slechte prognose, BRCA mutaties, premenopausale patienten
Systemische therapie
• • •
• •
Hormonale therapie Chemotherapie Targeted therapie
Adjuvante setting Gemetastaseerde setting
Systemische therapie
•
Hormonale therapie: –
ER-PR positieve borstkanker •
Adjuvante setting: – –
•
Tamoxifen versus aromatase inhibitoren “Switch”, extended use
Gemetastaseerde setting: –
Combinatie small molecules
Systemische therapie •
Chemotherapie –
Adjuvante setting Terugbetaling Taxotere (sequentieel vs combinatie) • Dose dense schema’s • Uitbreiding gebruik groeifactoren • Antiemetica •
–
Gemetastaseerde setting Gepegyleerde producten: Caelyx • Albumine gebonden producten: NAB-Paclitaxel • Wekelijkse schema’s •
•
Doelgerichte therapie
“Targeted Therapy” •
•
Klassieke chemotherapie
Tumorremmend door celdeling tegen te gaan.
Niet selectief
Ook effect op gezonde weefsels
Neveneffecten
Targeted therapy
Gericht op specifieke processen bij bepaalde vormen van kanker
Gebaseerd op een gedetailleerd inzicht in processen binnen tumorcel
Blockeren van celgroei of veroorzaken van celdood
Mogelijkheid tot selectie van patienten
Mogelijkheid tot reductie van toxiciteit
19
Targeted therapy: Mab’s en Nib’s Bevacizumab
Ertumaxomab VEGF
Pertuzumab Trastuzumab Other ErbBs ErbB2
Other ErbB2 ErbBs
IGF-IR
TYK/VERB
Tyk/verb
TYK/VERB TYK/VERB
TYK/VERB
HDAC
Vorinostat
PDGFR
Vascular endothelial cell membrane
Pazopanib Sunitinib
TYK/VERB
TYK/VERB
VEGFR
PI3K Akt mTOR
HSP90
Temsirolimus
Tanespimycin Alvespimycin
Everolimus
IGF-IR=Insulin-like growth factor I receptor; VEGFR=vascular endothelial growth factor receptor; PDGFR=platelet-derived growth
Targeted therapy
Monoclonale antilichamen Mab’s • • •
•
Werken buiten de cel Lange halfwaarde tijd IV toediening
Voorbeelden Bevacizumab = Avastin < VEGF receptor • Trastuzumab = Herceptin < Her-2 receptor •
Tyrosine kinase inhibitoren Nib’s
•
“Small molecules” Werken in de cel Korte halfwaarde tijd Tabletten
•
Voorbeelden
• • •
•
Lapatinib = Tyverb < Her2 receptor
Her-2-Neu receptor •
18-20% van borstkankers.
•
Transmembranair glycoproteine met tyrosine kinase activiteit.
•
Anti-Her-2-Neu producten > inhibitie van signaal transductie in tumorcel.
•
Immuunhistochemische kleuring.
•
Sensitiviteit voor anti-Her-2-Neu producten als IHC 3+ of evidentie voor gen amplificatie = Fish + (24% van ICH 2+ is Fish +)
HER2 IHC Staining Intensity
a=0
b = 1+
c = 2+
d = 3+
23
Her2 Fish HER2 Non-Amplified
HER2 Amplified
Green probe: CEP17 Red Probe: HER2 24
Herceptin
•
Gehumaniseerd monoclonaal antilichaam dat bindt aan Her-2-Neu receptor op celoppervlak. –
Inhibitie van signaal transductie en dus celproliferatie.
–
Toename van humorale en cellulaire immuniteit.
–
Corrigeren van resistentie voor endocriene en bepaalde chemotherapie.
Herceptin : Expertise in alle stadia van borstkanker
Adjuvant
1st line
Progressionn
Neoadjuvant
Relapsee
EBC
Surgeryy
BC
2nd+ lines
NOAH
HERA
HO648g
GBG-26
MDACC
NSABP-B31
M77001
EGF 104900
GeparQuattro
NCCTG N9831
BCIRG 007
Numerous Phase II studies
BCIRG 006
CHAT
Numerous Phase II studies
FinHer
TAnDEM
PACS-04
RHEA
EBC: Early Breast Cancer MBC: Metastatic Breast Cancer
Herceptin in adjuvante setting Gecombineerde resultaten van 2 studies met adjuvante Herceptin toediening gedurende 1 jaar (NSABP B-31 en NCCTG N9831)
Herceptin monotherapie bij MBC •
Eerste studie met Herceptin bij met chemoR/ voorbehandelde patienten.
•
Eerste lijn therapie.
•
114 pten, 1° lijn, monotherapie –
4mg/kg 1° week, 2mg/kg wekelijks
–
8mg/kg 1° week, 4mg/kg wekelijks
•
OR 35% bij IHC 3+
•
Geen dosisgerelateerde verschillende betreffende RR, survival of neveneffecten.
•
105 pten, 1° lijn, monotherapie –
•
8mg/kg 1°week, 6mg/kg driewekelijks
OR 23% bij ICH 3+ en/of Fish +, clinical benefit rate 36%.
Herceptin en chemotherapie 1° lijn Progression Free Survival 14
11.7 months (TTP)
12 10 8
6.9 months (TTP)
4.8 months
6
+5.6 months
(PFS)
Months
p=0.0001
4 2
+3.9 months
+2.4 months
p<0.001
p=0.0016
0
n=188 H0648g
n=186 M77001
n=207 TAnDEM
Slamon 2001 Marty 2005 Kaufman 2009
Herceptin en chemotherapie 1° lijn Overall survival 35
31.2 months 28.5 months
30 25
22.1 months +8.5 months
20
Months
15
p=0.0325
+4.6 months p=0.325**
+3.7 months p=0.17%*
10 5 0
n=188 H0648g
n=186 M77001
n=207 TAnDEM Slamon 2001 Marty 2005 Kaufman 2009
Behandeling van Her-2-Neu + borstCa Trials met eerste lijn trastuzumab–taxane combinaties tonen dat belangrijke groep patienten niet beantwoordt.
Patienten in combinatie arm
ORR
M77001 (Marty 2005)1
92
61%
H0648g (Slamon/Smith 2001)2,3
68*
49%
Trial
*ErbB2 IHC 3+ subgroup; IHC=immunohistochemistry; ORR=overall response rate
1. Marty et al. J Clin Oncol 2005;23:4265–74; 2. Slamon et al. N Engl J Med 2001;344:783–92; 3. Smith et al. AntiCancer Drugs 2001;12(Suppl 4):S3–10
Behandeling van Her-2-Neu + borstCa Patienten met Her-2-Neu + ziekte die beantwoorden aan trastuzumab plus taxane of vinorelbine in eerste lijn is progressief binnen 1 jaar. 0
2
4
6
8
10
12 months
Median TTP
61 7.12,3* 7.84
9.95 11.16 11.77 12.48
*ErbB2 IHC 3+ subgroup; IHC=immunohistochemistry; MBC=metastatic breast cancer; TTP=time to progression 1. Burstein et al. Cancer 2007;110(5):965–72; 2. Slamon et al. N Engl J Med 2001;344:783–92; 3. Smith et al. AntiCancer Drugs 2001;12(Suppl 4):S3–10; 4. Burstein et al. J Clin Oncol 2001;19:2722–30; 5. Gasparini et al. Breast Cancer Res Treat 2007;110(5):965–72; 6. Pegram et al. J Clin Oncol ASCO Annual Meeting Proceedings 2007;25(18S):Abstract #LBA1008; 7. Marty et al. J Clin Oncol 2005;23:4265–74; 8. Tedesco et al. J Clin Oncol 2004;22(6):1071–7
Behandeling van Her-2-Neu + borstCa
•
Incidentie van hersenmetastasen van 25,36% bij Her2-Neu positieve borstCa •
Hersenmetastasen onder behandeling met Herceptin –
Onvoldoende penetratie van herceptin in hersenen?
–
Verlengde controle van overige systemische ziekte?
–
Intrinsieke biologische en moleculaire factoren, meer agressieve ziekte?
Beperkte overleving –
Gemiddeld 13 maanden
–
1-jaarsoverleving < 20%
1. Bendell et al. Cancer 2003;97:2972–7; 2. Clayton et al. Br J Cancer 2004;91:639–43; 3. Stemmler et al. Breast 2006;15:219–25; 4. Alltaha et al. J Clin Oncol ASCO Annual Meeting Proceedings 2004;22;47S; 5. Yau et al. Acta Oncol 2006;45:196–201; 6. Tosoni et al. Crit Rev Oncol Hematol 2004;52:199–215; 7. Lin & Winer. Clin Cancer Res 2007;13:1648–55; 8. Mahmoud-Ahmed et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54:810–7; 9. Pelletier et al. Breast Cancer Res Treat 2007;108:297; 10. Cottrell et al. Eur J Cancer Suppl 2008;6(7):Abstract 423
4
Lapatinib = Tyverb
• Lapatinib is een orale inhibitor van erbB 1 en 2 TK inhibitor • Her-2-Neu (erbB-2) • EGFR (erbB1)
Antilichaam versus small molecule ErbB2-targeted agents Monoclonaal antilichaam Trastuzumab • Gericht tegen extracellulair domein van receptor • Triggering antibodydependent cellular cytotoxicity
Small molecule – Tyverb • Gericht tegen “kinase” domein = intracellulair target • Inhibeert direct phosphorylatie en activatie van dowstream signaling pathways
1. Gennari et al. Clin Cancer Res 2004;10:5650–5; 2. Rusnak. Mol Cancer Ther 2001;1:85–94; 3. Hegde et al. Mol Cancer Ther 2007;6(5):1629–40; 4. Xia et al. Oncogene 2002;21(41):6255–63
Tyverb plus Xeloda: study design Patients with ErbB2-positive locally advanced or metastatic breast cancer that progressed after prior anthracycline, taxane and trastuzumab (N=399)
RANDOMISATION
Lapatinib 1250 mg po qd continuously + capecitabine 2000 mg/m2/d po days 1–14 q 3 wk
Capecitabine 2500 mg/m2/day po days 1–14 q 3 wk
Treatment continued until progression po = oral; qd = once daily; q 3 wk = once every 3 weeks
1. Cameron et al. Breast Can Res Treat 2008;[Epub ahead of print]; 2. Geyer et al. N Engl J Med 2006;355:2733–
Cumulative progression-free (%)
Tyverb plus Xeloda 100 90
Tyverb + capecitabine Capecitabine
HR: 0.57 (95% CI: 80 0.43, 0.77) 70 60 p=0.00013 50 40 30 20 18.6 weeks 27.1 weeks 10 (4.3 (6.2 months) 0 months) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Time (weeks)
TTP=time to progression; HR=hazard ratio; CI=confidence interval Cameron et al. Breast Can Res Treat 2008;112(3)533-43
Tyverb plus Xeloda
•
Lapatinib plus Capecitabine is beter dan Capecitabine alleen in vrouwen met HER2-positive MBC progressief na behandeling met Anthracycline, taxane, en trastuzumab bevattende schema’s.
•
Goede tolerantie met slechts zelden asymptomatische daling in LVEF.
•
Observatie van afname in aantal hersenmetastasen in de combinatie arm.
Tyverb combinaties in borstkanker Tyverb dose
Combination agent
Agent class
Phase
N
Combination agent dose
Ref
1250 mg qd
Capecitabine
Thymidylate synthase inhibitor
III
198
2000 mg/m2/d, d1–14 q3wk
1,2
1500 mg/d
Letrozole
Aromatase inhibitor
III
642
2.5 mg/d
3
1500 mg/d
Letrozole
Aromatase inhibitor
II
28
2.5 mg/d
4
1500 mg qd
Paclitaxel
Taxane
III
291
175 mg/m2 q3wk
5
1500 mg qd
Paclitaxel
Taxane
II
35
80 mg/m2 qwk
6
MTD 1250 mg qd
Epirubicin
Anthracycline
I
9
MTD 75 mg/m2 q3wk
7
1500 mg qd
Pegylated liposomal doxorubicin
Anthracycline
I
7
20, 30 and 45 mg/m2 q4wk Study ongoing; not MTD
8
MTD 1000 mg qd
Vinorelbine
Vinca alkyloid
I
16
MTD 22.5 mg/m2 iv D1, 8 q3w
9
1500 mg qd
Bevacizumab
Monoclonal antibody
II
32
10 mg/kg q2wk
10
1000 mg qd
Trastuzumab
Monoclonal antibody
III
148
2 mg/kg qwk
11,12
1000 mg qd (initiated after AC) Study concluded dose not tolerable
AC → Paclitaxel + trastuzumab → trastuzumab
Taxane/ monoclonal antibody
I
95
AC: 60/600 mg/m2 q2wk x4; P: 80 mg/m2 qwk x12; trastuzumab: 2 mg/kg qwk x12 → 6 mg/kg q3wk
13
1000 mg qd
Pazopanib
Multiple kinase inhibitor
II
69
400 mg qd
14
qd=once daily; q3wk=every 3 weeks; qwk=weekly; MTD=maximum tolerated dose; AC=anthracyclines; P=paclitaxel
Full list of references provided on the slide notes
T-DM1 •
Trastuzumab-DM1, “super Herceptin” –
Chemotherapeuticum is chemisch gebonden aan Herceptin, wordt zo tot bij tumorcel gebracht, wordt in cel gebracht waarna chemotherapeuticum vrijkomt.
–
Minder toxiciteit
–
Combinatie van cytotoxische effecten
–
Mooie resultaten, zeer beperkte toxiciteit (vermoeidheid, thrombopenie)
T-DM1 Target expression: HER2 Monoclonal antibody: trastuzumab
Cytotoxic agent: DM1 Highly potent chemotherapy (maytansine derivative)
Linker
T-DM1
Systemically stable Breaks down in target cancer cell Baselga 2009
T-DM1
T-DM1 •
02/2013: US FDA + 2°lijn
•
Emilia trial:
•
Fase III • 978 ptn • Progressie na trastuzumab + taxaan • T-DM1 versus Capecitabine +lapatinib • Median PFS 10 vs 6m, median OS 31 vs 25 maanden (FU 19 maanden), overall respons rate 44 vs 31% • Duidelijk betere tolerantie Ook trials eerste lijn, adjuvante setting, … •
Pertuzumab
HER2 receptor
Trastuzumab
Subdomain IV of HER2
Pertuzumab
Dimerisation domain of HER2
Pertuzumab en trastuzumab binden op verschillende plaatsen van Her2 receptor en hebben synergistische activiteit. Baselga 2009
Pertuzumab •
06/2012: US FDA + 1°lijn • •
• • •
Fase III 808pten Trastuzumab + Docetaxel +/- Pertuzumab Median PFS 19 vs 12m, overall respons rate 80 vs 69% Wel toename van toxiciteit: diarree, rash, mucositis en neutropenie
Bevacizumab = Avastin
•
Monoclonaal antilichaam tegen VEGF (vascular endothelial growth factor), belangrijkste regulator van tumor angiogenese.
Tumor angiogenese
Kleine avasculaire tumor
Tumor secretie VEGF > angiogenese
Tumorgroei en metastasering
Angiogenese inhibitie
E2100 : resultaten Avastin met paclitaxel verdubbelt progressievrije overleving
Avastin verdubbelt de kans om te leven zonder ziekteprogressie Een significant en klinisch beduidend voordeel voor patiënten 1. Avastin SPK 2. Miller K. N Engl J Med. 2007;357: 2666-76 3. Gray et al. J Clin Oncol. 2009;27(30):4966-72
E2100 : resultaten Avastin heeft een significante impact op het responspercentage
Verdubbelt responspercentage vs paclitaxel alleen 1. Avastin SPK 2. Gray et al. J Clin Oncol. 2009;27(30):4966-72
Avastin + Paclitaxel: resultaten Klinisch voordeel bereikt ongeacht de subgroep van patiënten, inclusief triple negatieve patiënten (ER-, PR-, HER2-) 1-4 Hoge medische nood bij triple negatieve (TN) patiënten: 6 • Chemotherapie, enige
behandelingsoptie • Slechte prognose • Jongere patiënten (<50 jaar)
PFS bij TN patiënten (n= 232)
10.6
Avastin + P
5.3
Paclitaxel (P)
Hogere intratumorale VEGF waarden7
4,5
0
2
4
6
8
10
12
months
Het toevoegen van Avastin aan paclitaxel bij TN patiënten toont een verbetering van 5 maanden in de mediane PFS (HR=0.49)
50
Borstkanker Er waren interessante vernieuwingen de voorbije 10 jaar!!!
Dank voor de aandacht! Partner Leuvens Kankerinstituut – UZ Leuven
