Biologická léãba a tûhotenství u pacientek s revmatick mi chorobami

21 • 3 • 2011

Biologická léãba a tûhotenství u pacientek s revmatick˘mi chorobami MUDr. Marian Tošovský; doc. MUDr. Petr Bradna, CSc.; MUDr. Tomáš Soukup, Ph.D. II. interní klinika FN a LF UK, Hradec Králové

Část pacientek s revmatickými chorobami, které jsou léčeny biologickou léčbou, je ve fertilním věku. V souvislosti s těhotenstvím pak můžeme být v praxi vystaveni několika otázkám. Nutí nás zjištění gravidity během biologické léčby k obavám před poškozením plodu? Budeme zvažovat přerušení těhotenství? Další otázkou pak může být aktivita onemocnění v těhotenství. Tyto otázky se alespoň částečně snaží zodpovědět následující článek. Data týkající se bezpečnosti terapie biologickými léčivy v těhotenství jsou omezena na registry, průzkumy a jednotlivé kazuistiky. Většinou se jedná o případy, kdy byla léčba po zjištění gravidity ukončena, a byla tak omezena pouze na první trimestr. Dalším omezením je často současné užívání doprovodné medikace. Z dosavadních dat proto nelze vyvozovat jednoznačné závěry. Lze však říci, že přibývá dat o bezpečném užití biologických léčiv během gravidity. Riziko záleží na typu použitého léčiva a fázi těhotenství.

Přehledy-názory-diskuse

Souhrn Tošovský M, Bradna P, Soukup T. Biologická léčba a těhotenství u pacientek s revmatickými chorobami. Remedia 2011; 21: 273–277.

Klíčová slova: biologická léčba – inhibitory TNF-α – těhotenství – průchod placentou.

Summary Tosovsky M, Bradna P, Soukup T. Biological therapy and pregnancy in female patients with rheumatic disorders. Remedia 2011; 21: 273–277. A proportion of female patients with rheumatic disorders treated with biological therapy are at the childbearing age. Pregnancy may raise a number of questions in practice. Does pregnancy while on biological therapy pose a risk to the fetus? Should abortion be considered? Another question may arise as to the activity of the disease during pregnancy. This article attempts to answer these questions at least in part. The only data available on biological therapy safety in pregnancy come from registries, surveys and case reports. In most cases, therapy was limited to the first trimester since discontinued after pregnancy had been confirmed. A further limitation is co-therapy with another drug. No unambiguous conclusions can be drawn from the existing data. Nevertheless, it can be stated that additional data have been obtained on the safety of biological therapy in pregnancy. The risk depends on the type of the drug used and pregnancy stage. Key words: biological therapy – TNF-α inhibitors – pregnancy – crossing the placental barrier.

Úvod Zavedení biologické léãby pfiineslo v˘znamn˘ pokrok v terapii fiady revmatick˘ch onemocnûní. Nov˘ typ léãby v‰ak s sebou pfiiná‰í i nûkteré otázky. âást pacientek je ve fertilním vûku a zatím nezodpovûzenou otázkou je léãba biologiky bûhem tûhotenství. Data ohlednû bezpeãnosti terapie biologick˘mi léãivy v tûhotenství jsou omezena na registry, prÛzkumy a jednotlivé kazuistiky. Ve vût‰inû pfiípadÛ se jedná o pfiípady, kdy byla léãba po zji‰tûní gravidity ukonãena, a byla tak omezena pouze na první trimestr. Omezení ãasto pfiedstavuje i souãasné uÏívání dal‰í medikace. S ohledem na tûhotenství mÛÏeme b˘t v praxi vystaveni nûkolika otázkám. Jednou z nich je, kdyÏ pacientka léãená biologickou léãbou zjistí graviditu. Bude nás pfiedchozí léãba biologiky nutit k obavám pfied po‰kozením plodu? Budeme zvaÏovat pfieru‰ení tûhotenství? Co doporuãíme pacientce? Dal‰ím problémem mÛÏe b˘t aktivita onemocnûní v tûhotenství. Ovlivníme biologickou léãbou nepfiíznivû prÛbûh tûhotenství, v˘voj plodu nebo zdravotní stav dítûte po porodu? Ovlivníme naopak nepfiíznivû tûhotenství, pokud tuto léãbu nepodáme? Odpovûdi na tyto otázky se alespoÀ ãásteãnû snaÏí pfiiblíÏit následující ãlánek.

Zánûtlivá revmatická onemocnûní v tûhotenství U revmatoidní artritidy dochází zpravidla v dobû tûhotenství ke sníÏení aktivity onemocnûní. Ke zlep‰ení vût‰inou dochází uÏ v prvním trimestru a aktivita onemocnûní je utlumena je‰tû nûkolik mûsícÛ po porodu. Tento fakt je racionálním podkladem pro tendenci pfieru‰it u tohoto onemocnûní biologickou léãbu bûhem gravidity. Pfiedchozí tvrzení v‰ak neplatí zcela. U men‰í ãásti pacientek zÛstává onemocnûní aktivní i bûhem gravidity [1, 2]. Samotná pfiítomnost revmatoidní artritidy má pak vliv na prÛbûh tûhotenství [3]. Pacientkám s revmatoidní artritidou se obecnû rodí dûti s niÏ‰í porodní hmotností [4], ãastûji pfiicházejí na svût pfiedãasnû [5]. Vysok˘ stupeÀ kloubní aktivity se vyznaãuje vy‰‰ím rizikem pfiedãasného porodu nezralého plodu [6]. U juvenilní idiopatické artritidy a psoriatické artritidy je situace t˘kající se aktivity onemocnûní bûhem tûhotenství a po porodu obdobná, porod samotn˘ se nezdá b˘t pfiítomností onemocnûní nijak ovlivnûn [7].

Inhibitory TNF-α S inhibitory TNF-α se uskuteãnila celá fiada studií na zvífiatech, ve kter˘ch nebyla prokázána embryotoxicita ãi teratogenita.

Na základû tûchto v˘sledkÛ byly v‰echny inhibitory TNF-α zafiazeny do kategorie B dle FDA (Food and Drug Administration, tab. 1). Kontrolované studie u tûhotn˘ch Ïen chybûjí. Naopak jedny z nejãastûji pouÏívan˘ch syntetick˘ch chorobu modifikujících lékÛ, jak˘mi jsou methotrexát a leflunomid, patfií do kategorie X. Základní charakteristiky inhibitorÛ TNF-α ukazuje tab. 2. Průchod placentou Pro pochopení mechanismu moÏného nepfiíznivého úãinku je nutná znalost prÛchodu inhibitorÛ TNF-α pfies placentu. Novorozenci jsou chránûni pfied infekcemi v prvních mûsících Ïivota matefisk˘mi protilátkami IgG, které pfiestupují pfies placentu ve druhé polovinû tûhotenství. V dobû organogeneze bûhem prvního trimestru tyto protilátky IgG pfies placentu neprocházejí. Dfiívûj‰í studie prokázala náhl˘ vzestup hladiny IgG mezi 22. a 26. t˘dnem tûhotenství [8], následující práce hovofií o pomalém lineárním vzestupu hladiny mezi 17.–42. t˘dnem [9]. Bûhem porodu je hladina matefisk˘ch protilátek IgG u novorozence dokonce vy‰‰í neÏ u matky. Je to díky tomu, Ïe k transferu pfies placentu dochází aktivnû pomocí specifick˘ch receptorÛ (FcRn – neonatální Fc receptor) [10, 11]. K podobnému pfiestupu dochází

Biologická léčba a těhotenství u pacientek s revmatickými chorobami

273


21 • 3 • 2011

i v pfiípadû, pokud jsou protilátky IgG namífieny proti TNF-α. V pfiípadû infliximabu byla na základû rozboru u 6 novorozencÛ potvrzena vy‰‰í hladina léãiva u novorozencÛ ve srovnání s matkou, protilátky byly detekovatelné je‰tû po 6 mûsících po porodu [12]. Jiná kazuistika rovnûÏ hovofií o terapeutické hladinû infliximabu u novorozence 6 t˘dnÛ po porodu (matka léãena infliximabem 10 mg/kg, poslední infuze 2 t˘dny pfied porodem) [13]. PrÛchod etanerceptu placentou byl rovnûÏ prokázán, nicménû se zdá, Ïe k nûmu dochází v daleko men‰í mífie. Murashima a kol. [14] analyzovali hladinu etanerceptu v séru matky a v pupeãníkové krvi tûsnû po porodu. Hladina v pupeãníkové krvi dosahovala pfiibliÏnû 3 % hodnot matky, nedetekovatelné koncentrace pak dosáhla zhruba 4 t˘dny po porodu. Vliv inhibitorů TNF-α v době početí na průběh těhotenství Revmatická onemocnûní nejsou jedinou indikací biologické léãby a jsou to právû idiopatické stfievní zánûty, odkud pocházejí nejrozsáhlej‰í data. V následujících odstavcích zmíníme nûkterá z nich. Jedná se napfi. o The Infliximab Safety Database – retrospektivní anal˘zu tûhotn˘ch Ïen s Crohnovou chorobou a revmatoidní artritidou (n = 96) uÏívajících infliximab v dobû poãetí a v prvním trimestru. Bylo zji‰tûno 64 porodÛ Ïiv˘ch plodÛ, 14 potratÛ a 18 umûl˘ch pfieru‰ení tûhotenství. Data se dle autorÛ neli‰ila od pfiedpokládaného v˘skytu v bûÏné populaci. Limitací bylo uÏívání nûkter˘ch dal‰ích lékÛ (azathioprin, methotrexát, metronidazol) [15]. Data z dal‰ího souboru tûhotn˘ch Ïen, které uÏívaly infliximab, byla publikována v rámci registru TREAT pro Crohnovu chorobu (n = 129). Poãty potratÛ a porodních komplikací u pacientek léãen˘ch infliximabem se opût neli‰ily od tûhotn˘ch neléãen˘ch tímto léãivem [16]. Vût‰í soubor Ïen uÏívajících etanercept v tûhotenství byl publikován v rámci registru OTIS (Organization of Teratology Information Services). Data z roku 2008 mluví o 138 tûhotenstvích vystaven˘ch v dobû poãetí etanerceptu – bylo zaznamenáno 130 porodÛ Ïiv˘ch plodÛ, 6 potratÛ a 2 umûlá pfieru‰ení. Doba porodu a porodní hmotnost byly srovnatelné se skupinou pacientek neléãen˘ch etanerceptem [17]. RovnûÏ u adalimumabu byly v roce 2008 analyzovány v˘sledky registru OTIS. Byly sledovány tûhotné vystavené adalimumabu v prvním trimestru (n = 30), tûhotné s revmatoidní artritidou bez léãby (n = 53) a zdravé tûhotné (n = 40). V‰echny skupiny vykazovaly podobné ãetnosti porodÛ Ïiv˘ch plodÛ (90–91 %). Nebyla zv˘‰ena ãetnost pfiedãasn˘ch porodÛ

274

Tab. 1 KATEGORIE FDA (FOOD AND DRUG ADMINISTRATION) A

Kontrolované studie u tûhotn˘ch neprokázaly riziko.

B

Studie na zvífiatech neprokázaly riziko, kontrolované studie u tûhotn˘ch Ïen nebyly provedeny.

C

Pokusy na zvífiatech prokázaly riziko, chybûjí kontrolované studie u lidí (pfiínos opravÀuje pouÏití v tûhotenství).

D

Existují doklady rizika pro plod u lidí (lze pouÏít v pfiípadû pfievahy pfiínosu nad rizikem).

X

Riziko jednoznaãnû pfievaÏuje nad moÏn˘m pfiínosem.

Tab. 2 ZÁKLADNÍ CHARAKTERISTIKY POUÎÍVAN¯CH INHIBITORÒ TNF-α infliximab

chimérická monoklonální protilátka proti TNF-α (my‰í Fab fragment, humánní Fc fragment)

etanercept

lidsk˘ p75 TNF-α receptor vázan˘ na Fc ãást lidské protilátky IgG

adalimumab

plnû humánní monoklonální protilátka IgG proti TNF-α

certolizumab

monoklonální protilátka proti TNF-α, místo Fc fragmentu 2 molekuly polyethylenglykolu (pegylovan˘ Fab fragment)

golimumab

plnû humánní monoklonální protilátka IgG proti TNF-α

v porovnání s kontrolní skupinou s revmatoidní artritidou (11 % vs. 19 %), pfiedãasn˘ porod u zdrav˘ch kontrol se nevyskytl [18]. Novûj‰í data byla prezentována v roce 2009 (n = 94), poãet porodÛ a pfiedãasn˘ch porodÛ se u pacientek léãen˘ch adalimumabem neli‰il od v˘sledkÛ u kontrolních skupin [19]. V souhrnu lze fiíci, Ïe data získaná od tûhotn˘ch pacientek uÏívajících v úvodu tûhotenství inhibitory TNF-α nevykazují zv˘‰ené riziko potratÛ a pfiedãasn˘ch porodÛ v porovnání s matkami bez biologické léãby. Pfiítomnost vrozen˘ch v˘vojov˘ch vad bude zmínûna níÏe. Léčba v pokročilém těhotenství Pfiedchozí anal˘zy se t˘kají expozice v prvním trimestru tûhotenství. Ohlednû léãby bûhem celé gravidity byly publikovány nûkteré kazuistiky a soubory kazuistik. V malém souboru 10 Ïen s Crohnovou chorobou, které uÏívaly infliximab (8 z nich po celou dobu tûhotenství), vyústila v‰echna tûhotenství v porod Ïivého plodu. Ve tfiech pfiípadech se vyskytl pfiedãasn˘ porod, v jednom pfiípadû se vyskytla nízká porodní hmotnost [20]. Na pfiípad nekomplikovaného tûhotenství a porodu u pacientky léãené bûhem celé gravidity etanerceptem poukazuje dal‰í kazuistika [14]. Adalimumabem byly léãeny 2 Ïeny s Crohnovou chorobou (34 a 35 let) prekoncepãnû a bûhem celého tûhotenství. Obû tûhotenství mûla nekomplikovan˘ prÛbûh, porod probûhl v fiádném termínu a obû dûti byly zdravé a vykazovaly normální rÛst [21, 22]. Dal‰í kazuistika se t˘ká rovnûÏ Ïeny s Crohnovou chorobou, u kte-


ré byla zahájena léãba adalimumabem spolu s léãbou azathioprinem v 19. t˘dnu tûhotenství. Dítû se narodilo v termínu a bez komplikací (vãetnû doby 1 roku po porodu) [23]. Jiná kazuistika se t˘ká Ïeny s Takayasuovou arteritidou léãenou po celou dobu tûhotenství (do 8. t˘dne i leflunomidem). Dítû se narodilo v termínu císafisk˘m fiezem bez komplikací [24]. Registry a průzkumy Ke studiu vlivu inhibitorÛ TNF-α lze pouÏít i nûkteré národní registry. ·panûlsk˘ registr BIOBADASER zaznamenal 14 tûhotenství bûhem biologické léãby (etanercept n = 8, infliximab n = 4, adalimumab n = 2) bûhem 4.–14. t˘dne od poãetí. Vût‰ina tûhotenství probûhla bez komplikací (n = 7), nûkterá byla plánovanû ukonãena (n = 3), v jednom pfiípadû do‰lo k potratu (infliximab), o ostatních nebyla k dispozici koneãná data (n = 3). Nevyskytly se malformace plodu [25]. V britském registru (British Society of Rheumatology Biologics Registry) bylo popsáno 22 tûhotn˘ch Ïen (17 z nich uÏívalo etanercept), které byly v dobû poãetí vystaveny léãbû inhibitory TNF-α (souãasnû medikaci methotrexátem ãi leflunomidem). Vyskytlo se celkem ‰est potratÛ v prvním trimestru (tfii pacientky v‰ak uÏívaly methotrexát a jedna leflunomid), tfii plánovaná ukonãení a 13 Ïiv˘ch plodÛ (z toho 1 pfiedãasn˘ porod) [26]. V prÛzkumu americk˘ch a kanadsk˘ch revmatologÛ bylo indentifikováno 417 tûhotenství vystaven˘ch terapii inhibitory TNF-α (81 % tûhotn˘ch dostávalo etanercept). Tûhotenství byla ukonãena 387 porody Ïiv˘ch plodÛ (9 z nich v pfiedãasném ter-

21 • 3 • 2011

mínu), 25 potraty a 5 umûl˘mi pfieru‰eními. Data byla srovnatelná se v‰eobecnou populací [27].

kací zdravé dítû v 37. t˘dnu. V tomto pfiípadû byla zmûfiena hladina léku v krvi matky (18,83 µm/ml) a v krvi z pupeãníku (1,65 µl/ml), coÏ potvrzuje niÏ‰í prÛnik placentou neÏ u ostatních inhibitorÛ TNF-α [43]. U golimumabu zatím nebyly zaznamenány pfiípady tûhotenství u lidí.

Gonadální toxicita Mahadevan a kol. [36] zkoumali 10 pacientÛ s idiopatick˘m stfievním zánûtem (7 pacientÛ s probíhající léãbou v remisi, u 3 pacientÛ byla léãba podána poprvé). Byla provedena anal˘za semene pfied infuzí infliximabu a 1 t˘den po infuzi. Autofii zaznamenali signifikantní vzestup objemu semene a niÏ‰í motilitu spermií. Skupina léãená dlouhodobû infliximabem navíc po infuzi vykazovala niÏ‰í poãet normálních ováln˘ch forem spermií. V literatufie se uvádí 17 tûhotenství vznikl˘ch oplodnûním muÏi léãen˘mi infliximabem. Jedno tûhotenství skonãilo potratem v prvním trimestru u Ïeny s Addisonovou chorobou. Ostatních 16 tûhotenství probûhlo bez komplikací [37, 38].

Doporučení Doporuãení âeské revmatologické spoleãnosti z roku 2009 nadále respektují stanvisko ukonãit v tûhotenství léãbu inhibitory TNF-α. Nicménû autofii zdÛrazÀují, Ïe je tomu tak kvÛli dosavadní rozporuplnosti v˘sledkÛ a Ïe v dané problematice nepanuje názorová jednota [44]. Na základû revize literatury zformulovali Ali a kol. v roce 2010 doporuãení pro pouÏití inhibitorÛ TNF-α v tûhotenství [31]: 1. Fertilní Ïeny s revmatoidní artritidou by v ideálním pfiípadû mûly plánovat své tûhotenství na období, kdy je aktivita onemocnûní nízká, a proto není nutné uÏívat Ïádné léky, nebo alespoÀ je moÏno uÏívat léky s co nejniÏ‰ím rizikem neÏádoucích úãinkÛ. 2. U nûkter˘ch pacientek s revmatoidní artritidou nedojde bûhem tûhotenství ke zmírnûní choroby. Efekt tûhotenství na aktivitu onemocnûní nelze dopfiedu pfiedpovûdût. 3. Observaãní data nasvûdãují tomu, Ïe léãba inhibitory TNF-α nemá nepfiízniv˘ vliv na poãetí ani na ãasnou fázi tûhotenství. Tento fakt je moÏné zohlednit, pokud aktivita onemocnûní neumoÏÀuje pfieru‰ení léãby. 4. Nûkteré odchylky v tûhotenství byly u léãen˘ch inhibitory TNF-α pozorovány (pfiedãasn˘ porod, potraty, nízká porodní hmotnost, hypertenze, preeklampsie), v zásadû se v‰ak neli‰í od tûhotenství Ïen, které inhibitory TNF-α léãeny nebyly. 5. Byly hlá‰eny vzácné pfiípady malformací plodu u pacientek léãen˘ch inhibitory TNF-α, nicménû frekvence tûchto malformací se nezdá b˘t vy‰‰í neÏ v bûÏné populaci. 6. Pokraãování léãby inhibitory TNF-α bûhem tûhotenství mÛÏe pfiedstavovat pfiínos pfievy‰ující riziko spojené s léãbou, vÏdy bychom mûli brát v úvahu aktivitu onemocnûní a pfiání pacientky. Autofii v‰ak upozorÀují na to, Ïe stále zÛstávají otevfiené otázky, na jejichÏ zodpovûzení bude potfieba dal‰ího v˘zkumu: Není riziko pro plod dáno spí‰e aktivitou choroby neÏ léãbou inhibitory TNF-α? Existuje bezpeãné/rizikové období tûhotenství, kdy je moÏné/nevhodné inhibitory TNF-α podávat? Existují jiné, pozdûj‰í, následky u dûtí narozen˘ch matkám, které byly v tûhotenství léãeny inhibitory TNF-α? Pfiispívá léãba inhibitory TNF-α ke zhor‰ení

Vliv na imunitní systém novorozence Vliv na imunitní systém novorozence je zatím velkou neznámou, pfiestoÏe urãitá data neukazují na závaÏnûj‰í poruchu [13, 39]. V jedné kazuistice bylo popsáno dítû s terapeutickou hladinou infliximabu 6 t˘dnÛ po porodu (matka uÏívala infliximab v tûhotenství a poslední infuze probûhla 2 t˘dny pfied porodem). Sedm mûsícÛ po porodu vykazoval novorozenec pfiimûfienou vakcinaãní odpovûì a normální hodnoty T a B lymfocytÛ [13]. I dal‰í anal˘za prokázala normální odpovûì na ãasnou vakcinaci u dûtí vystaven˘ch infliximabu [39]. Nedoporuãuje se vakcinace Ïiv˘mi vakcínami [40]. Novější inhibitory TNF-α Certolizumab je monoklonální protilátka proti TNF-α, která místo Fc fragmentu obsahuje 2 molekuly polyethylenglykolu (PEG, pegylovan˘ Fab fragment), coÏ ovlivÀuje nûkteré farmakokinetické i farmakodynamické vlastnosti. Na potkanech byla provedena men‰í studie s podáváním inhibitorÛ TNF-α (TN3) ve formû IgG1 s pegylovan˘m Fab fragmentem. Takto upravená protilátka vykazovala niÏ‰í prÛnik placentou [41]. V souvislosti s léãbou certolizumabem u lidí byly publikovány 2 kazuistiky léãen˘ch pacientek. První Ïena s Crohnovou nemocí byla léãena v prvním trimestru a dále od 31. t˘dne tûhotenství. Tato pacientka porodila v fiádném termínu a bez komplikací zdravé dítû [42]. Druhá Ïena s Crohnovou nemocí byla léãena od 2. trimestru aÏ do porodu. Tato pacientka porodila opût bez kompli-



Vrozené vývojové vady V roce 2006 vzbudila rozruch publikace Cartera [28] o moÏné souvislosti terapie inhibitory TNF-α a VATER syndromu. VATER/VACTERL syndrom je soubor kongenitálních malformací – zkratka znamená následující postiÏení: V = vertebrální defekty, A = anální atrezie, C = srdeãní anomálie, TE = postiÏení trachey/esophagu, R = renální postiÏení, L = konãetinové defekty. Diagnóza je pak stanovena na základû pfiítomnosti alespoÀ tfií typÛ tûchto vad. Autofii tehdy publikovali pfiípad dítûte, jehoÏ matka mûla psoriatickou artritidu a byla bûhem tûhotenství léãena etanerceptem v dávce 50 mg dvakrát t˘dnû. Dítû se pak narodilo s mnohoãetn˘mi anomáliemi (atrezie trachey, trachoezofageální pí‰tûl, atrezie jícnu, atrezie anu, anomálie obratle T12, otevfiené foramen ovale, hypospadie, spina bifida occulta). Stejní autofii pak [29] analyzovali v roce 2009 hlá‰ení neÏádoucích úãinkÛ databáze FDA (Food and Drug Administration). Z celkového mnoÏství 120 tisíc hlá‰en˘ch vrozen˘ch v˘vojov˘ch vad zjistili celkem 41 dûtí s v˘vojov˘mi vadami u matek léãen˘ch inhibitory TNF-α (etanercept n = 22, infliximab n = 19, adalimumab n = 0). Ve vût‰inû pfiípadÛ se jednalo o srdeãní vady, 13 vad bylo blíÏe neurãen˘ch, 24 pfiípadÛ mûlo alespoÀ jednu vadu z kombinovaného syndromu VACTERL. Diagnóza syndromu VACTERL (tedy alespoÀ 3 druhy vad) pak byla splnûna pouze ve v˘‰e zmiÀovaném jediném pfiípadû. Toto sdûlení má jistû své nedostatky a publikace byla kritizována jiÏ ve stejném ãísle ãasopisu [30]. V kritice bylo zdÛraznûno, Ïe nebyla specifikována dávka ani doba expozice, souãasnû nebyla specifikována doprovodná medikace, rovnûÏ nebyla stanovena kontrolní skupina. Dále byly zmínûny práce t˘kající se jin˘ch lékÛ, které byly na základû podobné anal˘zy podezfiívány z asociace s kongenitálními anomáliemi a u nichÏ se v prospektivních studiích nakonec ukázal opak. Ali a kol. [31] následnû provedli anal˘zu publikovan˘ch vrozen˘ch v˘vojov˘ch vad u pacientÛ léãen˘ch inhibitory TNF-α, celkem uvádí 72 dosud zji‰tûn˘ch vrozen˘ch anomálií. Jedná se o anal˘zu dat z nûkolika publikací (Infliximab safety database [15], databáze SPECTRE [32], britsk˘ registr BSRBR [33], databáze OTIS [5, 34]). Nebyl zaznamenán dal‰í pfiípad vrozené v˘vojové vady pfiipomínající VACTERL syndrom, nebyl rovnûÏ zaznamenán v˘skyt vrozen˘ch v˘vojov˘ch vad vy‰‰í neÏ v bûÏné populaci (tato hodnota se uvádí kolem 3 %).

Dal‰í anal˘zou je studie PIANO (Pregnancy in Inflammatory Bowel Disease and Neonatal Outcomes). Ani v tomto pfiípadû u pacientek léãen˘ch inhibitory TNF-α (infliximab, adalimumab, certolizumab; n = 75) nebyla zaznamenána vy‰‰í frekvence kongenitálních anomálií [35].

275


21 • 3 • 2011

prÛbûhu tûhotenství u Ïen, jejichÏ tûhotenství je kvÛli pfiedchozím problémÛm povaÏováno za rizikové? Mohou inhibitory TNF-α ovlivnit imunitu dítûte? Nûkterá dal‰í doporuãení zformulovali i ostatní autofii [45]. Obecnû lze fiíci, Ïe je vÏdy nutné zváÏit riziko léãby oproti riziku nepodání léãby. T˘ká se to situace, kdy riziko vypl˘vající z aktivity zánûtlivého procesu pfiev˘‰í riziko z podání inhibitorÛ TNF-α. Vzhledem k tomu, Ïe inhibitory TNF-α neprocházejí placentou v prvním trimestru, doporuãuje se léãba aÏ do doby poãetí. Podávání inhibitorÛ TNF-α bûhem prvního trimestru není dÛvodem ukonãení tûhotenství, pokud není prokázána v˘vojová anomálie. V pfiípadû aktivity revmatoidní artritidy je moÏné podávat léãbu bûhem tûhotenství po vzájemné domluvû s pacientkou. Urãit˘ návod mohou poskytnout nûkterá doporuãení gastroenterologÛ, která uvádíme pro doplnûní. V nûkter˘ch pracích je doporuãováno pfieru‰it léãbu inhibitory TNF-α aÏ v polovinû tfietího trimestru, tj. v dobû, po které dochází k nejvût‰ímu transplacentárnímu pfiestupu IgG. Pfieru‰ení léãby 8–10 t˘dnÛ pfied porodem pak má za následek pouze nízké hladiny infliximabu v séru novorozence [46]. Jiní autofii rovnûÏ doporuãují u idiopatick˘ch stfievních zánûtÛ pfieru‰ení léãby v 30. t˘dnu (infliximab), resp. v 32. t˘dnu tûhotenství (adalimumab), pokud je pacientka v remisi. Zahájení léãby doporuãují ihned po porodu. Certolizumab je moÏné podávat bûhem celého tûhotenství [40]. U revmatoidní artritidy, kdy dochází zpravidla k nárÛstu aktivity onemocnûní po porodu, se doporuãuje ihned po porodu znovuzahájení léãby, kojení se doporuãuje pfieru‰it.

koncentrace v séru plodu pak bûhem porodu dosahovaly podobn˘ch hodnot jako v séru matky. V pokusech na primátech nebyly po podávání rituximabu zaznamenány malformace plodu [47]. U lidí bylo publikováno osm kazuistik léãby bûhem gravidity (lymfomy, autoimunitní hemolytická anémie, trombotická trombocytopenická purpura) [48, 49]. V nûkter˘ch pfiípadech autofii sledovali hodnoty B lymfocytÛ u novorozencÛ. Ty byly buì v˘znamnû sníÏeny, nebo nebyly v krvi novorozence detekovány. Hodnoty hladin protilátek IgG a vakcinaãní odpovûì byly ve sledovan˘ch pfiípadech v normû. Pouze jedno dítû muselo b˘t léãeno antibiotiky kvÛli podezfiení na perinatální infekci, u ostatních se bûhem novorozeneckého období nevyskytly Ïádné komplikace. V‰echny dûti vykazovaly normální rÛst a v˘voj, nebyly zaznamenány Ïádné klinické pfiíznaky poru‰ené imunity.

na zvífiatech byl zaznamenán prÛnik placentou [47]. Poãet publikovan˘ch pfiípadÛ léãby abataceptem bûhem tûhotenství je minimální. Byl publikován v˘skyt osmi tûhotenství bûhem klinického zkou‰ení. Vyskytly se 3 potraty, 2 umûlá pfieru‰ení, v ostatních pfiípadech nebyl osud tûhotenství znám [50]. Z tohoto dÛvodu nelze zatím zaujmout k bezpeãnosti léãby abataceptem bûhem gravidity Ïádné závazné stanovisko. Léãbu abataceptem bychom nemûli bûhem tûhotenství zaãínat nebo v ní pokraãovat [47]. V˘robce doporuãuje pfieru‰ení léãby abataceptem 14 t˘dnÛ pfied plánovan˘m tûhotenstvím [44].

Závûr

Rituximab

Abatacept

Protilátka IgG rituximab vykazuje podobn˘ prÛchod placentou jako protilátky IgG proti TNF-α. V literatufie byl zaznamenán prÛnik placentou po 16. t˘dnu tûhotenství,

Abatacept byl zkou‰en na potkanech a králících v mnohonásobnû vy‰‰í dávce, neÏ je podávána u lidí. Nebyly zaznamenány Ïádné v˘vojové malformace. V pokusech

Údaje ohlednû bezpeãnosti uÏití nûkter˘ch biologick˘ch léãiv bûhem tûhotenství jsou omezené. Hlavním dÛvodem je nemoÏnost provést kontrolované studie. Data jsou tak zatíÏena celou fiadou dal‰ích vlivÛ (napfi. souãasná medikace) a nelze z nich vyvozovat jednoznaãné závûry. Lze v‰ak fiíci, Ïe doklady o bezpeãném uÏití bûhem gravidity narÛstají. Riziko záleÏí na typu pouÏitého léãiva a fázi tûhotenství. Zji‰tûní gravidity bûhem podávání biologické léãby není dÛvodem k ukonãení tûhotenství, pokud k tomu není jin˘ dÛvod. Po zji‰tûní tûhotenství je vhodné léãbu pfieru‰it. V˘robci v‰ech dosud znám˘ch biologick˘ch léãiv nedoporuãují tûhotenství ani kojení, proto pfiípadné zahájení léãby nûkter˘m z tûchto léãiv bûhem tûhotenství je moÏné pouze po dÛkladném zváÏení moÏn˘ch rizik a vÏdy po domluvû s pacientkou. Samozfiejmostí je náleÏité pouãení pacientky o moÏn˘ch rizicích a o nedostatku údajÛ potvrzujících bezpeãnost této léãby. Vhodné je podepsání informovaného souhlasu. Pfiípadné podávání je vhodné omezit na léãivo, které ve sníÏené mífie prochází placentou, nebo na dobu, bûhem níÏ k transplacentárnímu pfiestupu nedochází.

Rheumatoid Arthritis in Pregnancy Study. Arthritis Rheum 2004; 50 Suppl: S479.

[10] Simister NE. Placental transport of immunoglobulin G. Vaccine 2003; 21: 3365–3369.

[6] De Man YA. Disease activity and prednisone use influences birth weight in rheumatoid arthritis pregnancies. Arthitis Rheum 2006; 54 (Suppl): 1319.

[11] Kane SV, Acquah LA. Placental transport of immunoglobulins: a clinical review for gastroenterologists who prescribe therapeutic monoclonal antibodies to women during conception and pregnancy. Am J Gastroenterol 2009; 104: 228–233.

Doporučení Z v˘‰e uveden˘ch kazuistik sice zatím jednoznaãnû nevypl˘vá závaÏnûj‰í riziko pro plod, nicménû pokud se podíváme na spektrum diagnóz pacientek, u kter˘ch byl v tûhotenství rituximab pouÏit, je zfiejmé, Ïe se jedná o závaÏné, Ïivot ohroÏující stavy, kdy by nepodání léku mohlo matku ohrozit. V takovém pfiípadû je po zváÏení v‰ech rizik a po domluvû s matkou jistû zdÛvodnitelné lék podat. Podání u revmatoidní artritidy je obtíÏnû zdÛvodnitelné. V˘robce doporuãuje ukonãení léãby 12 mûsícÛ pfied plánovan˘m tûhotenstvím. Dal‰í moÏností je zmûfiit hladinu rituximabu v séru pacientky a tûhotenství plánovat v pfiípadû, Ïe není rituximab detekován [47].

Literatura [1] Persellin RH. The effect of pregnancy on rheumatoid arthritis. Bull Rheum Dis 1976–1977; 27: 922–927. [2] Nelson JL, Ostensen M. Pregnancy and rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am 1997; 23: 195–212. [3] Chakravarty EF, Nelson L, Krishnan E. Obstetric hospitalizations in the United States for women with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006; 54: 899–907. [4] Bowden AP, Barrett JH, Fallow W, Silman AJ. Women with inflammatory polyarthritis have babies of lower birth weight. J Rheumatol 2001; 28: 355–359. [5] Chambers C, et al. Pregnancy outcome in women exposed to antiTNF-alpha medication: the OTIS

276

[7] O/ stensen M. Pregnancy in psoriatic arthritis. Scand J Rheumatol 1988; 17: 67–70. [8] Gitlin D, Boesman M. Serum alpha-fetoprotein, albumin, and gammaglobulin in the human conceptus. J Clin Invest 1966; 45: 1826–1838.

[12] Mahadevan U, Terdiman JP, Church J, et al. Infliximab levels in infants born to women with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2007; 132 (Suppl 1): A144: 959.

[9] Malek A, Sager R, Khun P, et al. Evolution of maternofetal transport of immunoglobulins during human pregnancy. Am J Reprod Immunol 1996; 36: 248–255.

[13] Vasiliauskas EA, Church JA, Silverman N, et al. Evidence for transplacental transfer of maternally adiministered infliximab to the newborn. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 1255–1258.


21 • 3 • 2011 [26] Hyrich KL, Symmons DP, et al. British Society for Rheumatology Biologics Register. Pregnancy outcome in women who were exposed do anti-tumor necrosis factor agents: results from a national population register. Arthritis Rheum 2006; 54: 2701–2702.

[15] Katz JA, Antoni C, Keenan GF, et al. Outcome of pregnancy in women receiving infliximab for the treatment of Crohn's disease and rheumatoid arthritis. Am J Gastroenterol 2004; 99: 2385–2392.

[27] Cush JJ. Biological drug use: US perspectives on indications and monitoring. Ann Rheum Dis 2005; 64 Suppl 4: iv18–24.

[38] Lachter J, Babich JP, Brookman JC, et al. Resolution of male infertility following anti-tumor necrosis factor (infliximab): a case report. The Internet Journal of Gastroenterology 2004; 3 (1). http://www.ispub.com/journal/the_internet_journal_of_gastroenterology/volume_3_number_ 1_18/article/resolution_of_male_infertility_following_anti_tumor_necrosis_factor_infliximab_a_ca se_report.html (20. 6. 2011).

[28] Carter JD, Valeriano J, Vasey FB. Tumor necrosis factor-alpha inhibition and VATER association: a causal relationship. J Rheumatol 2006; 33: 1014–1017.

[39] Mahadevan U, Kane S, Church JA, et al. The effect of maternal peripartum infliximab use on neonatal immune response. Gastroenterology 2008; 134 (Suppl 1): A69.

[16] Lichtenstein G, Cohen RD, Fegan BG, et al. Safety of infliximab in Crohn's disease: data from the 5000-patient TREAT registry. Gastroenterology 2004; 126: A54. [17] Johnson DL, Jones KL, Chambers C. Pregnancy outcomes in women exposed to etanercept: The OTIS autoimmune diseases in pregnancy project (abstract). Arthritis Rheum 2008; 58 (Suppl 9): S682. [18] Johnson DL, Jones KL, Chambers CD. Pregnancy outcomes in women exposed to adalimumab: The OTIS Autoimmune Diseases in pregnancy Project. Ann Rheum Dis 2008; 58: S682. [19] Johnson DL, Jones KL, Jimenez J, et al. Pregnancy outcomes in women exposed to adalimumab: an update on the Autoimmune Diseases in Pregnancy Project. Presented at the American College of Gastroenterology meeting in San Diego, CA October 25, 2009. [20] Mahadevan U, Kane S, Sandborn WJ, et al. International infliximab use during pregnancy for induction or maintenance of remission in Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 733–738. [21] Vesga L, Terdiman JP, Mahadevan U. Adalimumab use in pregnancy. Gut 2005; 54: 890. [22] Mishkin DS, Van Deinse W, Becker WM, et al. Successful use of adalimumab (Humira) for Crohn's disease in pregnancy. Infl Bowel Dis 2006; 12: 827–828. [23] Coburn LA, Wise PE, Schwarz DA, et al. The successful use of adalimumab to treat active Crohn's disease of an ileoanal pouch during pregnancy. Dig Dis Sci 2006; 51: 2045–2047.

[29] Carter JD, Ladhani A, Ricca LR, et al. A safety assessment of tumor necrosis factor antagonists during pregnancy: A review of the Food and Drug Administration database. J Rheumatol 2009; 36: 635–641. [30] Koren G, Inoue M. Do tumor necrosis factor inhibitors cause malformations in humans? J Rheumatol 2009; 36: 465–466. [31] Ali YM, Kuriya B, Orozco C, et al. Can tumor necrosis factor inhibitors be safely used in pregnancy? J Rheumatol 2010; 37: 9–17. [32] Snoeckx YGK, Sanders M, Gardiner M. Pregnancy outcomes in women taking infliximab: The infliximab safety database (abstract). Arthritis Rheum 2008; 58 Suppl: S426. [33] King YE, Watson KD, Symmons DPM, Hyrich KL. Pregnancy outcome in women exposed to anti-TNF agents: An update from the British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR) (abstract). Arthritis Rheum 2008; 58 Suppl: S542. [34] Johnson DL, Jones KL, Cahmbers CD. The OTIS collaborative Research group. Pregnancy outcomes for women exposed to adalimumab: OTIS Autoimmune disease in Pregnancy Project. Presented at the European Crohn's and Colitis Organisation (ECCO), Hamburg, Germany, February 2009. [35] Mahadevan U. Pregnancy in IBD. Presented at 22nd International Conference of Organisation of teratology Information Specialists. June 22-July 1, 2009. Rio Grande, Puerto Rico.

[24] Kraemer B, Abele H, Hahn M, et al. A successful pregnancy in a patient with Takayasu's arteritis. Hypertens Pregnancy 2008; 27: 247–252.

[36] Mahadevan U, Terdiman JP, Aron J, et al. Infliximab and semen quality in men with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2005; 11: 395–399.

[25] Garcia J, Joven B, Ruiz T, et al. Pregnancy in women receiving anti TNF alpha therapy. Experience in Spain. Ann Rheum Dis 2006; 65 Suppl 11: 317.

[37] Paschou S, Voulgari PV, Vrabie IG, et al. Fertility and reproduction in male patients with ankylosing spondylitis treated with infliximab. J Rheumatol 2009; 36: 351–354.

[40] Mahadevan U. Pregnancy and inflammatory bowel disease. Med Clin North Am 2010; 94: 53–73. [41] Stephens S, Nesbitt A, Foulkes R. Placental transfer of the anti-TNF antibody TN3 in rats: comparison of immunoglobulin G1 and pegylated FAB version (abstract). Gut 2006; 55 (Suppl 7): A8.


[14] Murashima A, Watanabe N, Ozawa N, et al. Etanercept during pregnancy and lactation in a patient with rheumatoid arthritis: drug levels in maternal serum, cord blood, breast milk and infant's serum. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1793–1794.

[42] Oussalah A, Bigard MA, Peyrin-Biroulet L. Letter: Certolizumab use in pregnancy. Gut 2009; 58: 608. [43] Mahadevan U, Abreu M. Certolizumab use in pregancy: low levels detected in cord blood. Gastroenterology 2009; 136 (3 Suppl 1): A146. [44] Vencovsk˘ J, v˘bor âeské revmatologické spoleãnosti. Bezpeãnost biologické léãby – doporuãení âeské revmatologické spoleãnosti. âes Revmatol 2009; 17: 146–160. [45] Clowse MEB. The use of anti-TNFα medications for rheumatologic disease in pregnancy. Int J Womens Health 2010; 2: 199–209. [46] Caprilli R, Gassull MA, Escher JC, et al. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: special situations. Gut 2006; 55 Suppl 1: i36–i58. [47] O/stensen M, Lockshin M, Doria A, et al. Update on safety during pregnancy of biological agents and some immunosuppressive anti-rheumatic drugs. Rheumatology 2008; 47 Suppl 3: iii28–31. [48] Ojeda-Uribe M, Gilliot C, Jung G, et al. Administration of rituximab during the first trimester of pregnancy without consequences for the newborn. J Perinatol 2006; 26: 252–255. [49] Klink DT, van Elburg RM, Schreurs MWJ, et al. Rituximab administration in third trimester of pregnancy suppresses neonatal B-cell development. Clin Dev Immunol 2008; 2008: 271363. [50] Pham T, Claudepierre P, Constantin A, et al. Abatacept therapy and safety management. Joint Bone Spine 2009; 76 Suppl 1: S3–55.


277

Biologická léãba a tûhotenství u pacientek s revmatick mi chorobami

Recommend Documents