Bezpečný a účinný v programu darování zralých oocytů
Dárcovství oocytů Problémy s neplodností řeší v České republice 15–20 % párů.
I přes progresivní vývoj reprodukční medicíny se pro neplodný pár stávají darované oocyty stále častěji jedinou možností jak dojít k vytouženému dítěti.
árcovství oocytů D je pomoc zdravé ženy (dárkyně) neplodnému páru. Tato pomoc je: - dobrovolná - bezplatná - anonymní
Mezi možné nejzávažnější komplikace hormonální stimulace dárkyně patří
Riziko hyperstimulačního syndromu (OHSS)
Nutnost hormonální stimulace dárkyně takovým způsobem, který riziko OHSS co nejvíce snižuje
Aplikace 0,2 mg triptorelinu s.c. představuje bezpečný a účinný způsob získání zralých oocytů1-5
Pro dosažení úspěšného darovacího cyklu je důležité konečné dozrání oocytů.1 konečnou fázi zrání oocytů Za zodpovídá hladina LH.
Syntézu a uvolňování obou gonadotropních hormonů (FSH a LH) stimuluje GnRH, který je v pulsech fyziologicky uvolňován z hypotalamu.
Jak zajistit finální maturaci oocytů v programu darovaných vajíček?
1. Aplikací bolusu GnRH agonisty Indukuje uvolnění LH z hypofýzy podobně jako spontánní LH peak a podporuje tak snížení rizika hyperstimulace.
2. Aplikací 10 000 IU hCG delší biologický poločas než LH (>24 hod vs 60 min.) delší a pevnější vazba na granulózové buňky folikulů
dlouhotrvající luteotropní efekt může být příčinou hyperstimulačního syndromu (viz. dále)
Přirozený GnRH je dekapeptid (obsahuje 10 aminokyselin spojených do řetězce). Agonista GnRH - triptorelin (léčivý přípravek Decapeptyl 0,1) je dekapeptid, který vznikl náhradou aminokyseliny glycinu na pozici 6 přirozeného hormonu tryptofanem. Sekvence aminokyselin přirozeného GnRH a triptorelinu.
Sloučenina Pozice 6 Pozice 10 Aminokyselina č.
1
2
3
4
5
6
7
8
Přirozený GnRH
Glu
His
Trp
Ser
Tyr
Gly
Leu
Arg
Dekapeptid: Triptorelin (decapeptyl)
Trp
HORMONÁLNÍ PROFIL: odlišný po podání 0,2 mg triptorelinu vs. 10 000 IU hCG k dosažení konečné maturace oocytů3 Sérové hladiny LH, FSH, E2 a progesteronu po aplikaci triptorelinu a hCG.3
LH (0-24h) (IU/L)a a
FSH (0-24h) (IU/L)
Triptorelin (n=15) 59 ± 14b
2,7 ± 2,2
b
5,0 ± 1,2
14,5 ± 3,8 a
b
E2 (0-2 týdny) (pg/ml)
252 ± 154
P (0-2 týdny) (ng/ml)a
12,5 ± 7,7b
a
PANCOVA < 0.001, b P = 0.0001 vs. hCG b
hCG (n=15)
515 ± 286 37,8 ± 17,1
9
10
Pro Gly-NH
Gly-NH2
KONCENTRACE LH a hCG Koncentrace LH po podání triptorelinu.3 LH (IU/L)
LH
Koncentrace LH a hCG po podání hCG.3 LH
hCG (IU/L) 300
hCG (IU/L) 300
120
200
200
100
100
hCG
hCG
LH
LH
80
40
8
12
0
0 244
8OPU 12 hod.
ET
24 ET+1w OPU ET+2w ET hod.
ET+1w
ET+2w
LH vrchol již 4 hodiny po aplikaci triptorelinu. LH v normě již v den odběru oocytů.
0
0
4
8
12
0
0 244
8 OPU 12 hod.
ET
24 ET+1w OPU ET+2w ET hod.
ladina hCG narůstá pozvolna a dosahuje H vrcholu 24 hodin po aplikaci Vysoká hladina hCG přetrvává ještě 10 dní po aplikaci, k normalizaci dochází až 1 týden po embryotransferu Hladina LH zůstává nízká
ET+1w
ET+2w
KONCENTRACE FSH, E2 a PROGESTERONU Koncentrace FSH po podání triptorelinu a hCG.3 FSH (pg/mL)
hCG
hCG
E 2 (pg/mL)
triptorelin
25
triptorelin
60
2000
20
Po podání triptorelinu dochází ke zvýšení hladiny FSH, po hCG naopak k poklesu.
1600
15
40
1200
10
hCG
P (ng/mL)
triptorelin
800
20
5 0
400
0
8
4
24
12
OPU
ET
ET+1w
0
ET+2w
0
4
8
24
12
Koncentrace E2 a progesteronu po podání triptorelinu a hCG.3 hCG
E 2 (pg/mL)
OPU
hod .
hod.
hCG
P (ng/mL)
triptorelin
triptorelin
ET
ET+1w
ET+2w
0
0
4
8
12
24
OPU
hod .
Dlouhotrvající luteotropní efekt hCG Přetrvávající vysoké hladiny E2 a P Uvolnění mediátorů
60
2000 1600
40
1200
800 20 400 0
0
4
8
12
24
OPU
hod .
ET
ET+1w
ET+2w
0
0
4
8
12
24
OPU
ET
ET+1w
ET+2w
hod .
o podání hCG dochází k významnému nárůstu sérových koncentrací P progesteronu s vrcholem v době embryotransferu, k normalizaci hladiny E2 dochází 2 týdny po embryotransferu.
omplexní působení na organismus K dárkyně Zvýšení permeability cév apod. Z výšené riziko vzniku hyperstimulačního syndromu 2-5
ET
ET+1w
ET+2w
BEZPEčNOST: nulový výskyt hyperstimulačního syndromu u dárkyň po aplikaci 0,2 mg triptorelinu vs. hCG
10
10
5
5
0
0
0
13
13
0 0
rhCGrhCG
0
Triptorelin Triptorelin
Analýza 2 077 stimulačních cyklů (1 171 dárkyň) ukázala, že podání 0,2 mg triptorelinu k dosažení konečné maturace oocytů signifikantně snižuje riziko vzniku hyperstimulačního syndromu vs aplikace hCG − incidence OHSS středního a těžkého průběhu činila 1,26 % po rhCG vs. žádný případ po triptorelinu (protokol s GnRH antagonistou).
15
15
10
10
5
5
0
0
Počet pacientek s OHSS
15
Počet pacientek s OHSS po podání triptorelinu a rhCG.4 Počet pacientek s OHSS
15
Počet pacientek s OHSS
Počet pacientek s OHSS
Počet pacientek s OHSS po podání triptorelinu a rhCG (střední a těžký průběh OHSS).2
10
0
10
0 0
rhCGrhCG
0
Triptorelin Triptorelin
Výše uvedené výsledky potvrdila v roce 2009 prospektivní randomizovaná studie Galindy a kol. (OHSS po rhCG* v 10 případech vs. žádný případ po aplikaci 0,2 mg triptorelinu; zařazeno 257 dárkyň)4 * z toho 9x lehký a 1x těžký průběh
V programu darování vajíček představuje aplikace triptorelinu 0,2 mg s.c. za účelem finální maturace oocytů přístup, který signifikantně redukuje riziko vzniku ovariální hyperstimulace dárkyně. Byla prokázána spolehlivá účinnost GnRH agonisty na uvolnění LH a dosažení konečné maturace rovněž v protokolech s GnRH antagonistou.
Účinnost Po aplikaci 0,2 mg triptorelinu je počet zralých oocytů a následně embryologický vývoj srovnatelný se skupinou hCG. Počty získaných oocytů po aplikaci triptorelinu a hCG.4
Zastoupení MII oocytů po aplikaci triptorelinu a hCG.4
oocyty celkem
* oocyty celkem M II ooc yty ** M II oocyty
10 10 8
5
8**
7,5 7,5**
zralé oocyty %
11,411,4*
100 100 80 80
zralé oocyty %
12 12*
Počet získaných oocytů
Počet získaných oocytů
15 15
67 67
67 67
hCGhCG
Triptorelin Triptorelin
60 60
40 40
Klinický těhotenský index je po aplikaci 0,2 mg triptorelinu minimálně stejný vs. hCG.2-5
5 20 20
0
0
0
0
hCGhCG
0
Triptorelin Triptorelin
Klinický těhotenský index po aplikaci triptorelinu a hCG.4
0
% živě narozených dětí po aplikaci triptorelinu a hCG.4
40,140,1 40 40
38 38
40 40
35 35 Klinický těhotenský index % Klinický těhotenský index %
29,529,5
30,330,3
% živě narozených dětí % živě narozených dětí
30 30
25 25
20 20
20 20 15 15 10 10 5 5 0 0 0 0
hCG hCG
Triptorelin Triptorelin
0 0
hCG hCG
Triptorelin Triptorelin
Aplikace triptorelinu 0,2 mg s.c. je bezpečným a účinným přístupem k získání zralých oocytů v programu darování vajíček.1-5
Reference:
1. Souhrn údajů o přípravku. 2. Bodri D, Guillen JJ, Galindo A et al. Triggering with human chorionic gonadotropin or a gonadotropin- releasing hormone agonist in gonadotropin-releasing hormone antagonist-treated oocyte donor cycles: findings of a large retrospective kohort study. Fertil. Steril. 2009,91, p. 365-371. 3. Fauser BC, de Jong D, Olivennes F et al. Endocrine profiles after triggering of final oocyte maturation with GnRH agonist after cotreatment with the GnRH antagonist ganirelix during ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002, 87, p. 709-715. 4. Galindo A, Bodri D, Guillen JJ et al. Triggering with hCG or GnRH agonist in GnRH antagonist treated oocyte donation cycles: a randomised clinical trial. Gynecol. Endocrinol. 2009, 25, p. 60-66. 5. Melo M, Busso CE, Bellver J, Alama P et al. GnRH agonist versus recombinant hCG in an oocyte donation programme: a randomized, prospective, controlled, assessor-blind study. Reprod. Biomed. Online. 2009, 19, p. 486-492.
Zkrácená informace o přípravku DECAPEPTYL 0,1 mg
F/14/07/12
Název přípravku: DECAPEPTYL 0,1 mg. Složení: Triptorelini acetas 0,1 mg/ 1 ml injekčního roztoku. Indikace: Léčba pokročilého karcinomu prostaty (suprese tvorby testosteronu). Suprese hypofyzární hormonogeneze při kontrolované ovariální hyperstimulaci (COS). Dávkování a způsob podání: Karcinom prostaty: 0,5 mg s. c. po dobu prvních 7 dnů léčby, dále pak 0,1 mg denně. COS: 0,1 mg s.c. denně od 2. nebo od 21. dne menstruačního cyklu, po 10–14 dnech se zahajuje stimulace ovárií gonadotropiny; jakmile je zaznamenán adekvátní růst folikulů ukončí se podávání triptorelinacetátu i gonadotropinu a aplikuje se hCG. Kontraindikace: Přecitlivělost na triptorelin nebo na kteroukoliv z pomocných látek přípravku. Hormonálně nesenzitivní nádory, orchidektomie. Těhotenství. Zvláštní upozornění: Karcinom prostaty: Účinnost léčby lze sledovat dle klinických příznaků a koncentrace testosteronu v séru- v prvním týdnu terapie dochází k jeho zvýšení, může proto dojít ke zhoršení potíží (pečlivé sledování nutné zejm. při neprůchodnosti močových cest pro metastázy nebo při metastázách do páteře). Může se vyskytnout rezistence na triptorelin (obv. zkřížená s jinými agonisty GnRH). COS: Léčba může zvýšit riziko hyperstimulace (zejm. u polycystických vaječníků)- monitorace pacientky je nezbytná. Při příznacích nadměrné ovariální hyperstimulace podávání gonadotropinů přerušit a neaplikovat hCG. Interakce: Nejsou známy. Těhotenství a kojení: V těhotenství léčba kontraindikována, laktaci ukončit před zahájením terapie. Nežádoucí účinky: Muži: bolesti kostí, svalů a kloubů, dysurie, impotence, návaly horka, bolest v místě vpichu, poruchy spánku, bolesti hlavy, vertigo, parestézie, nevolnost, bolesti břicha, únavnost, pocení, gynekomastie, TEN, přecitlivělost. Ženy: bolesti hlavy, břicha, nevolnost, zvracení, nadýmání, reakce v místě vpichu, vaginální špinění, pelvická bolest, OHS, ovariální cysty, dysmenorea, abort, závratě, bolesti zad, alergie. Předávkování: Nejsou zkušenosti. Podmínky uchovávání: Uchovávat při teplotě 2–8° C, chránit před mrazem a světlem. Držitel rozhodnutí o registraci: Ferring GmbH, Kiel, Německo. Registrační číslo: 56/162/88-A/C. Datum revize textu: 19. 10. 2011. Výdej vázán na lékařský předpis. Částečná úhrada z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním se prosím seznamte s úplnou informací o přípravku, kterou obdržíte na adrese: FERRING Pharmaceuticals CZ s.r.o., K Rybníku 475, 252 42 Jesenice u Prahy. Telefon: +420 241 041 111
KONCENTRACE FSH, E2 a PROGESTERONU Koncentrace FSH po podání triptorelinu a hCG.3 FSH (pg/mL)
hCG
hCG
E 2 (pg/mL)
triptorelin
25
triptorelin
60
2000
20
Po podání triptorelinu dochází ke zvýšení hladiny FSH, po hCG naopak poklesu.
1600
15
40
1200
10
hCG
P (ng/mL)
triptorelin
800
20
5 0
400
0
8
4
24
12
OPU
ET
ET+1w
0
ET+2w
0
4
8
24
12
Koncentrace E2 a progesteronu po podání triptorelinu a hCG.3 hCG
E 2 (pg/mL)
OPU
ET
ET+1w
ET+2w
0
0
4
8
12
24
hCG
P (ng/mL)
triptorelin
triptorelin
OPU
hod .
hod .
hod.
Dlouhotrvající luteotropní efekt hCG přetrvávající vysoké hladiny E2 a P uvolnění mediátorů
60
2000 1600
40
1200
komplexní působení na organismus dárkyně
800 20 400 0
0
4
8
12
24
OPU
hod .
ET
ET+1w
ET+2w
0
0
4
8
12
24
OPU
ET
ET+1w
ET+2w
hod .
o podání hCG dochází k významnému nárůstu sérových koncentrací P progesteronu s vrcholem v době embryotransferu, k normalizaci hladiny E2 dochází 2 týdny po embryotransferu.
zvýšení permeability cév apod.
zvýšené riziko vzniku hyperstimulačního syndromu 2-5
ET
ET+1w
ET+2w
