Bezpečnost inhalačních kortikosteroidů

farmakoterapie, imunoterapie

Bezpečnost inhalačních kortikosteroidů Část VI. Farmakokinetika a farmakodynamika inhalačních kortikosteroidů Safety of inhaled corticosteroids Part VI. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids JIŘÍ NOVÁK

Oddělení dětí a dorostu a klinická imunologie a alergologie, Litomyšlská nemocnice, a.s. SOUHRN Osud inhalovaného farmaka se vyhodnocuje od okamžiku, kdy opustí lékovou nádobku, až po jeho eliminaci z organismu. Částice inhalovaného kortikosteroidu procházejí dýchacími cestami, distribuují se v plicích a následně se tam deponují. U deponované porce je třeba počítat až se stoprocentní absorpcí do krve. K jiné cestě vstupu do organismu dochází po spolykání části dávky inhalovaného léku a průchodu gastrointestinálním traktem, který vede k jeho střevní absorpci do vena portae. Následuje metabolická přeměna v rámci první pasáže játry, probíhající u různých přípravků v různé intenzitě. Hlavním cílem vývoje inhalačních kortikosteroidů i inhalačních systémů, stejně jako vlastní techniky inhalací, je maximální nasměrování léčiva na určené místo jeho lokálního působení. Klíčová slova: farmakokinetika, farmakodynamika, inhalační kortikosteroidy, lokální účinek, systémový účinek, vedlejší účinek

SUMMARY The fate of an inhaled corticosteroid is analyzed from the moment it leaves the container up to its elimination from the body. This way leads from the respiratory system through pulmonary deposition and absorption to blood. The other way to the organism leads through the gastrointestinal tract after the swallowing of the drug, which is followed by enteral absorption and the first hepatic passage. The technical development of inhalation systems and the application method of inhaled corticosteroids itself are aimed at bringing the maximum portion of the drug to the place of its local effect. Key words: pharmacokinetics, pharmakodynamics, inhaled corticosteroids, topical effect, systemic effect, side effect Zkratky: CIC – ciclesonidum, BDP – beclometasoni dipropionas, BUD – budesonidum, FP – fluticasoni propionas, MF– mometasoni furoatum, GK – glukokortikosteroid(y), GR – glukokortikosteroidní receptor, IKS- inhalační glukokortikosteroidy, KS – kortikosteroidy. CFC-Chlorfluorokarbon, DISC – Discus, DPI – práškový inhalátor, HFA– hydrofluoroalkan, pMDI – tlakový dávkovací aerosolový inhalátor, TURB – Turbuhaller

I. Osud inhalačních kortikosteroidů v organismu Informace, které přináší aktivní frakce molekul kortikosteroidu (KS) svým tkáňovým receptorům má pro nemoc a zdraví jejich nositele často rozhodující význam. V průběhu cesty inhalačního kortikosteroidu (IKS) od lékové nádobky až po jeho receptor a eliminaci z organismu dochází k postupnému úbytku emitované dávky. Velikost tohoto úbytku léčiva vyplývá z jeho klasické i plicní farmakokinetiky, které se významně podílejí na léčebné účinnosti i systémové bezpečnosti (tab. 1). Farmakokine-

Alergie 1/2008

tika a farmakodynamika jsou dva hlavní principy, které určují vztah mezi dávkou léku a odpovědí (12,18). Farmakokinetika popisuje děje, které rozhodující mírou ovlivňují osud léku v organismu (obr. 1, 2). Tyto děje závisí na lékové formě a inhalačním mechanismu, rozpustnosti léku ve vodě, resp. v tucích, nitrobuněčné lipidové konjugaci, případně aktivaci na místě působení a plicním residenčním čase. Jak již uvedeno dříve, patří sem také biologická (systémová) dostupnost, tkáňová distribuce, plazmatický poločas, vazba na plazmatické bílkoviny, eliminace a jaterní clearence atd. (1,7,15). Depo-

55

farmakoterapie, imunoterapie Tab. 1: Cesta IKS z lékové nádobky k receptorům ve tkáních I. FRAKCE DÁVKY INHALOVANÉHO KORTIKOSTEROIDU I. Výrobcem udávaná dávka II Emitovaná dávka III. Inhalovaná dávka IV. Spolykaná dávka V. Dávka deponovaná v ústech a nosohltanu II. CESTY SYSTÉMOVÉ DOSTUPNOSTI IKS a) Střevní cesta Frakce, zachycená na sliznici úst a oropharynx Spolykaná porce Střevní absorpce – procento vstřebaného IKS Přísun do jater cestou vena portae První pasáž játry Nemetabolisovaný podíl po průchodu játry

Farmakodynamika

Léþivo

Organismus Farmakokinetika

Obr. 1: Farmakodynamika popisuje účinky léčiva na organismus, farmakokinetika popisuje působení organismu na léčivo. (Novák J, Sjezd ČSAKI, Trnava 2007).

b) Absorpce z frakce deponované v ústech a nosohltanu Málo významná porce c) Plicní cesta Frakce malých částic = podíl částic menších než 4,7 (5) μg Dávka malých částic = součin emitované dávky a frakce malých částic Porce malých částic, distribuovaná do plic Plicní deposice = podíl IKS, v buňkách respiračního systému Absorpce IKS = podíl částic, absorbovaný do krve

⇓⇓⇓ III. SYSTÉMOVĚ DOSTUPNÁ FRAKCE a) IKS V KRVI IKS navázaný na bílkovinu plazmy Volný IKS, nenavázaný na krevní proteiny

⇓⇓⇓ b) IKS VE TKÁNÍCH IKS difundované do tekutiny intersticia tkání

⇓⇓⇓ IKS difundované intracelulárně do buněčné cytoplazmy

⇓⇓⇓ c) IKS VÁZANÉ NA GLUKOKORTIKOIDNÍ RECEPTOR V BUŇKÁCH

⇓⇓⇓ SYSTÉMOVÉ ÚČINKY

zice IKS v plicích a jeho léčebný účinek byly u novějších sloučenin základními cíli výzkumu. Tyto procesy nelze oddělit od absorpce IKS z respiračního i zažívacího systému do krve, která se podílí rozhodující měrou na jeho celkové biologické dostupnosti (1,7). a) Orální cesta absorpce do krve. Významná část IKS je při inhalaci spolykána. Během pasáže střevem dochází k různé míře absorpce do portální cirkulace. Následuje první pasáž játry, kde dochází k různě velkému stupni metabolisace a tím i k eliminaci spolykané frakce, jejíž stupeň závisí především na chemické struktuře léku.

56

Obr. 2: Osud inhalačních kortikosteroidů. Systémová koncentrace IKS je určena orální biologickou dostupností (spolykané frakce) a absorpcí z plic (inhalovaná frakce).

b) Plicní cesta systémové absorpce. První podmínka léčebného působení KS, absorpce do epitelu dýchacích cest, je nezbytně spojena s jeho dalším pronikáním do organismu. Jde o intenzivní přestup z epitelu dýchacích cest do krve, u novějších IKS hlavní cestu vstupu do systémového oběhu a tkání. Navíc plicní frakce nepodléhá předsunutému metabolismu před přísunem do systémového oběhu tak, jako orální frakce při první pasáži játry (obr. 2). Plazmatická koncentrace IKS není objektivním obrazem biologické dostupnosti ani systémových účinků inhalačních kortikosteroidů. Za účinky kortikosteroidu odpovídá jenom farmakologicky aktivní, tedy volná frakce kortikosteroidu, která není navázaná na krevní bílkovinu. Navíc, jednotlivé IKS se výrazně liší v jejich tkáňové distribuci, tedy v rozdělení farmaka mezi krví a tkáněmi. Procesy absorpce do krve a distribuce do tkání souvisí, podle klasických názorů, více s nežádoucí než léčebnou účinností (obr. 2). Distribuční objem (velikost distribučního prostoru IKS, obraz množství léku ve tkáních) vyjadřuje pravděpodobnost mimoplicních účinků farmak lépe než jeho plazmatická hladina. Distribuce léčiva a jeho distribuční objem jsou úzce provázány s jeho schopností prostupu biologickými bariérami. Aktivovat glukokortikoidní receptory v jakýchkoli tkáních mohou jen volné molekuly IKS, mající schopnost difuze přes biologické membrány a tkáňový mok do buněk.

Alergie 1/2008

farmakoterapie, imunoterapie Inhalaþní kortikosteroidy používané v léþbČ astmatu CH OH 2

O C

O C

CH O C 3 O CH 3

HO

CH OH 2

CH OH 2

O C

HO

HO

O C O

O C O

H CH CH CH 2 2 3

F

O

O

O

F

Budesonide

Triamcinolone acetonide

Flunisolide

S O

O HO

CH 3 CH 3

CH O C 2 C O O

CI

Cl

Beclomethasone dipropionate

HO

O

HO H

O

O O C CH CH 2 3 CH 3

O

C CH CH 2 3 CH 3

O

CH F 2

O C CH CH 2 3

CI

O H

O

F O F

Mometasone

Fluticasone propionate

Obr. 3: Chemická struktura inhalačních kortikosteroidů.

Pro vyjádření vylučování kortikosteroidu z organismu je vedle jaterní clearence důležitý eliminační poločas (1,8). Jde o komplikované procesy, jejichž přímá aplikace do medicínské praxe (tedy interpretace na individuálně rozrůzněnou, geneticky polymorfní živou tkáň) je problematická. Jednotlivé farmakokinetické vlastnosti by bylo zavádějící posuzovat odděleně, každou zvlášť. Navíc, jejich vytrhávání z klinických souvislostí může vést při teoretickém nebo spekulativním přístupu k omylům nebo dokonce sloužit spíše účelovým argumentacím o účincích léku. Farmakokinetika a farmakodynamika by se pro potřebu lékaře v praxi měly pokoušet spíše o výklad klinických studií než je nahrazovat. Dále platí, že pokud jsou k dispozici určitá data o farmakokinetice léku v dospělém organizmu, nelze je nepodloženě interpretovat na dětský věk. Podobně může být mylná interpretace obecných údajů při graviditě apod. Farmakodynamika analyzuje účinky léku na organismus (obr. 1). Jde o receptorovou afinitu, poločas kompexu glukokortikosteroid – glukokortikoidní receptor a aktivovatelnost glukokortikoidního receptoru (GR). Pokud je jakýkoli steroid jednou navázán na receptor, který aktivuje, odpověď na jeho obsazení je obecně stejná pro všechny IKS. Všechny IKS jsou plnými agonisty svých receptorů, proto se předpokládá (až na nověji zjištěné rozdíly mezi jednotlivými tkáněmi) i stejně intenzivní aktivovatelnost receptorů navázanými IKS. Farmakodynamika kortikosteroidu a tím i jeho žádoucí a nežádoucí účinky tedy závisí na afinitě k receptoru (4). Při vyšší receptorové afinitě postačuje ke stejnému účinku nižší koncentrace IKS v místě receptoru. Ekvipotentní koncentrace vyrovnává rozdíly mezi IKS, při ekvipotentní koncentraci v místě receptoru jsou IKS stejně účinné. Rozdíly v receptorové afinitě jsou tedy kompenzovatelné dávkováním léku a tím ovlivňováním koncentrace v místě receptorů. Afinita IKS ke glukokortikodnímu receptoru a stabilita vazby IKS na GR má stejně významný dopad na lokální i systémové účinky léku. Obojí mohou být léčebné i nežádoucí. Konkrétní výši receptorové afinity nelze hodnotit jako vlastnost dobrou ani špatnou. V součas-

Alergie 1/2008

nosti se jeví jako pravděpodobné, že nežádoucí účinky IKS 1. a 2. generace nelze od jejich plné léčebné aktivity oddělit. Z tohoto důvodu je také možné, že nepůjde podstatně navýšit zřejmě relativně nižší celkovou terapeutickou účinnost těch kortikosteroidů, které působí výlučně lokálně. Z prodrug skupiny může jít o ciclesonid, dále potom o celou skupinu soft steroidů. Otázka lokálního i systémového účinku IKS je otázkou jejich dostupnosti ke glukokortikoidním receptorům dotyčného orgánu. Index riziko : prospěch léčby se zvyšuje do nepříznivých hodnot zejména tehdy, jsou li tyto léky používány ve vysokém dávkování po dobu, která přesahuje nezbytný čas k dosažení kontroly nad onemocněním. K vlastnímu riziku tedy dochází většinou déletrvajícím působením vyšší koncentrace IKS v místě tkáně ohrožené jeho nežádoucím účinkem. Plicní farmakokinetika. Protizánětlivý účinek IKS je primárně lokální, dochází k němu v místě depozice v dýchacích cestách. Proto obvyklá farmakokinetická koncepce, která je založena na sledování koncentrace léků v krvi, má pro stanovování lokální léčebné účinnosti IKS omezenou využitelnost. Při inhalační aplikaci léku hraje klíčovou roli plicní farmakokinetika (viz níže) (10). Lokální vedlejší účinky IKS v horních dýchacích cestách většinou nesouvisí s farmakokinetikou, ale s jinými vlastnostmi léku i organismu, farmakodynamikou a jeho depoziční charakteristikou. Zvýraznění určitých vlastností léku může vést ke zvýšení žádoucí účinnosti, tímto směrem se může ubírat další vývoj IKS. Jde např. o procesy nitrobuněčné konjugace, prodlužování plicního residenčního času a prodrug formu léku, která se aktivuje až na místě účinku (10). Klíčový vliv na výše uvedené děje má chemická struktura léčiva.

II. Lokální aktivita inhalačních kortikosteroidů 1. Struktura a účinek Endogenní kortikosteroidy jsou syntetizovány v kůře nadledvin společně s androgeny. Historicky jsou kortikosteroidy děleny podle jejich vztahu k regulaci metabolismu cukrů nebo rovnováhy elektrolytů na glukokortikoidy a mineralokortikoidy. Tyto základní funkce jsou úzce spojeny s jejich chemickou strukturou. V kruhu A steranového jádra se k uvedeným funkcím váže ketoskupina na 3. uhlíku a dvojná vazba mezi 4. a 5. uhlíkem. Přídatná dvojná vazba mezi 1. a 2. uhlíkem zvyšuje selektivně glukokortikoidní aktivitu. V kruhu B jde o halogenizaci fluorem, případně chlorem na pozici 6α a 9α, navyšující současně glukokortikoidní i mineralokortikoidní aktivitu. V kruhu C steranového jádra hydroxylová substituce na pozici 11β ovlivňuje výlučně glukokortikoidní aktivitu. Chemická struktura molekul inhalačních kortikosteroidů se liší také v substituci na 16. a 17. uhlíku (3). Významnou roli hraje vazba na volnou hydroxylovou skupinu 21. uhlíku steranového jádra. Kortikosteroidy, které nemají volnou tuto vazebnou kapacitu, nemohou vytvářet estery mastných kyselin (FP, BDP a možná MF). Formace esterů steroidů souvisí také s prostorovým uspořádáním jejich

57

farmakoterapie, imunoterapie molekuly. Proces esterifikace kortikosteroidu dlouhým řetězcem mastné kyseliny je relativně stereoselektivní. To znamená, že mu podléhají jen sloučeniny s určitým prostorovým uspořádáním. Možnost esterifikace 21. hydroxylové skupiny je zřejmá u budesonidu a u ciclesonidu. V případě budesonidu byly zaznamenány konjugáty s olejovou, palmitovou, linolenovou, palmitoleovou a arachidonovou. Důsledkem esterifikace molekuly IKS je vytváření rezervoáru léku se schopností prodloužené rezidence v cytoplasmě epitelu dýchacích cest (19,21). Jeho pomalé uvolňování z depa vede k prodlouženému působení každé dávky a umožňuje tak delší dávkovací interval (19). Rozpoznání struktury glukokortikoidního receptoru upřesnilo význam substitucí v jednotlivých pozicích (6). Rozpustnost v tucích a vodě. Z výše uvedených odlišností IKS v chemické struktuře vyplývají také diference v chemických i fyzikálních vlastnostech a tím i ve farmakokinetických a farmakodynamických procesech (6). Konkrétním příkladem rozdílných vlastností IKS, vyplývajících ze struktury a výrazně ovlivňujících účinek, je jejich nestejná rozpustnost v tucích. Souvisí kromě jiného i s halogenizací molekuly, délkou postranních řetězců a přítomností dvojných vazeb. Velká lipofilie, kterou např. flutikason propionát nebo mometason furoát převyšují dříve vyvinuté IKS, je jednou z příčin vysoké terapeutické účinnosti jejich molekul, ale také výraznější systémové aktivity (33). Na solubilitě jsou závislé např. plicní dostupnost inhalovaného léčiva, absorpce do krve, prostupnost biologickými membránami a tím i velikost distribučního prostoru (23). Rozpustnost má významný vztah i ke koncentraci léku na glukokortikoidních receptorech (GR) jakékoli tkáně. Vychází z ní afinita IKS ke GR a doba setrvání na těchto receptorech (poločas komplexu GR – GK). Tyto vlastnosti, u vysoce lipofilních GK akcentované, mohou však být dvojsečnou zbraní. Glukokortikoidní receptory jsou obsaženy prakticky ve všech buňkách lidského těla a mohou se aktivovat nezávisle na tom, zda jsou lokalizovány v dýchacích cestách nebo třeba v osteoblastech či kůži. U vysoce lipofilních léků s velkým distribučním prostorem není rozhodující plazmatická hladina léku, ale jeho množství ve tkáních a účinnost. Rozhodující je tedy jejich přítomnost na tkáňových receptorech, nikoli v krvi. Proto mohou být klamné zdánlivě příznivé údaje o nízké plazmatické koncentraci, plazmatickém poločasu a pod. Vysoce lipofilní flutikason propionát vykazuje 80× pomalejší skóre rozpustnosti v plicích než budesonid. Tato skutečnost zase splňuje požadavek na vysokou retenci FP v plicích i vysokou receptorovou afinitu (5). U jednotlivých IKS tedy v důsledku odlišností v chemické struktuře dochází i k odlišnostem na všech stupních farmakokinetických i farmakodynamických procesů. Zevšeobecnění závěrů o vlastnostech jednotlivých IKS může tak být problematické. Z toho vyplývá také skutečnost, že výsledky klinických studií jednoho preparátu není vhodné přenášet na jiný.

58

2. Emitovaná dávka IKS, její frakce a distribuce Dávka léku určená jeho výrobcem k inhalaci se po uvolnění z inhalačního systému zmenšuje o porci, která v něm po jeho aktivaci zůstala. K takovému úbytku dochází např. použitím různých nástavců u forem MDI nebo u práškových forem při nedostatečném nádechu. Množství léku, které opustí inhalační systém se nazývá emitovaná dávka. Někdy dochází, např. v důsledku nesprávné techniky inhalace, ke snížení emitované dávky únikem určitého množství mimo ústa pacienta. Během vlastní inhalace se většinou nadpoloviční část dávky retinuje na povrchu úst a hltanu, případně se deponuje v jejich povrchových strukturách (tab. 1). Z této části pochází frakce spolknutá, v literatuře označovaná jako frakce orální. Druhou hlavní porcí inhalačního steroidu je frakce inhalovaná (obr. 2). Ze vdechnuté frakce je určitá část, která se nezachytí na sliznicích dýchacího systému, zpětně vydechnuta (velmi malé částice) nebo vyloučena mechanismem mukociliární clearence (velké částice). 3. Aplikace inhalačních kortikosteroidů a inhalační systém Technický vývoj inhalačních systémů i vlastní způsob aplikace IKS mají za cíl maximální nasměrování léčiva na místo předpokládaného lokálního terapeutického účinku při minimalizaci účinku systémového. Na téma „inhalační systémy“ bylo publikováno ve světě i v našem odborném prostředí mnoho ústních i písemných sdělení (18,20). 4. Lékové formy inhalačních kortikosteroidů Inhalační kortikosteroidy jsou k disposici ve třech lékových formách: 1. roztok 2. suspense částic v tekutém nosiči. 3. suchý prášek. Suspenze i roztok se aplikují nejčastěji aerosolovými inhalátory pMDIs (pressurized metered – dose inhalers = tlakové dávkované inhalátory). Jinou aplikační možností suspenzí nebo roztoků je nebulizátor. Dávkované inhalátory pMDI obsahují kromě suspense nebo roztoku částeček inhalačního kortikosteroidu v propelentu také pomocné látky (tab. 2), které je třeba rozlišovat podle farmakologické terminologie. Jejich význam je nejen chemicko technologický, ale i klinický. Mají zásadní vliv na některé vlastnosti přípravku, jako je velikost částic, chuť, dráždivost nervových zakončení ve sliznicích apod. 1. Propelent (hnací plyn). V současnosti je ve všech případech používán hexafluoroalkan (HFA). Do nedávné doby byl nejčastěji užíván chlorfluorokarbon (CFC). 2. Rozpouštědlo. Bývá užíván bezvodý alkohol, glycerol nebo čištěná voda. Také rozpouštědla mají svůj podstatný význam. Např. glycerol může způsobovat odpornou chuť a vést k odmítání léčby nebo chybné aplikaci. V kombinaci s alkoholem může dojít i ke dráždění sliznic dýchacích cest a pravidelnému kašli při inhalaci. 3. Pufry. Slouží k udržení pH směsi v určitém rozmezí. Bývá užívána kyselina chlorovodíková nebo kyselina citrónová.

Alergie 1/2008

farmakoterapie, imunoterapie 4. Vehikulum. Jde o označení pro látku, která hlavní (účinnou) složku zřeďuje nebo objemově zvětšuje pro snadnější přípravu nebo podání léku. U aerosolů je možno za vehikulum považovat hnací plyn. Roztoky s hexafuloroalkanem Roztok je disperzně čistý systém nejméně dvou látek, kde dispergované částice, kterými mohou být i velké asociáty malých molekul, nepřesahují velikost vysokomolekulárních sloučenin. Současný pokrok v technologiích vede k využití lékových forem, ve kterých je léčivo neseno v bezfreonovém roztoku hexafluoroalkanu. Jde o 1,1,1,2-tetrafluoroethan (HFA 134a, Norfluran). Je chemicky inertní a nehořlavý. Jeho molekula není halogenizována chlorem, ale pouze fluorem. Nereaguje s ozónem. Jako rozpustidlo se u roztoků s HFA většinou používá etanol nebo glycerol. Inhalační systémy používané u kortikosteroidů, které jsou ve formě roztoků, převážně produkují větší procento menších částic a tím větší frakci respirabilních částic oproti inhalátorům se suspenzí. Někdy velikost částic však závisí nejen na povaze směsi, ale i na velikosti trysky u inhalátoru. Hexafluoroalkany v současnosti plně nahrazují CFC suspenze. V hlubším průniku roztoků do plicní periferie spočívá jak jejich vyšší léčebná, tak i zvýšená nežádoucí systémová účinnost. HFA roztoky jsou obsaženy v u nás dostupných přípravcích Alvesco, Budiair, Clenil JET, Ecobec a Ecobec Easy Breath (tab. 2). Suspense v tekutém nosiči Suspenze jsou disperze tuhé látky v kapalině, jejichž částice jsou větší než částice koloidní. Pro suspenze inhalačních kortikosteroidů byl jako hnací plyn a současně nosič převážně používán chlorfluorokarbon (CFC). Tato látka však byla v nedávné minulosti Montrealským protokolem zakázána z ekologických důvodů pro jejich freonový charakter. CFC setrvává ve stratosféře 60–120 let, HFA 15 let (32). CFC však navíc reaguje s ozónem. Suspenze však mohou být vytvářeny také s hexafluoroalkanem, a to i při absenci rozpustidla. Suspenze kortikosteroidu s HFA jsou směsí, obsaženou v přípravku Flixotide a Seretide bez speciálního rozpustidla (tab. 2).

Suché práškové formy Suché práškové formy se inhalují ze systémů, které se nazývají práškové inhalátory (dry powder inhalers – DPI). Hlavní výhody práškových forem spočívají v jejich minimálních požadavcích na spolupráci pacienta a dechovou koordinaci, protože jsou dechem poháněné a praktické. Snadná obsluha a často atraktivní designe mohou redukovat počty pacientů, kteří lék přes doporučení lékaře svévolně neužívají. Nevýhodou práškových forem jsou však jejich fyzikální vlastnosti. Instabilní suché částice jeví tendenci k adhesivitě a kohesivitě. Toto slepení či nalepení částeček může vést u různých preparátů k různým problémům s dávkováním a ke špatnému vytváření aerosolu, tedy disperze velmi malých částeček v plynu (17). Jsou hygroskopické. Uložení inhalátoru (obzvláště bez ochranného víčka) ve vysoce vlhkém prostředí (koupelna), pád nádobky do vody, pobyt v dešti nebo vydechnutí do přístroje může být běžnou příhodou obzváště u dětí nebo seniorů, která může znehodnotit jeho obsah slepením částic prášku. Týká se to např. systémů Turbuhaler nebo Easyhaler. Rozměry práškových částeček, které jsou v průměru větší než u forem pMDI, mohou dosti kolísat a způsobovat tendenci k nežádoucím účinkům (16). Nevýhoda může spočívat v některých případech také ve větších požadavcích na pacientovo nádechové úsilí, jmenovitě hlubší nádech a vyšší nádechovou rychlost (21). Proto vznikají v případě forem DPI problémy zejména u jedinců s nízkými inspiračními průtokovými rychlostmi. Pro malé děti nejsou práškové formy vhodné. O optimální lékovou formu většinou nejde ani u pacientů s těžkým astmatem, u kterých častá instabilita funkce plic může vést k problémům s nádechem v době, kdy je jeho přesné provedení nejvíce potřebné. Závislost vlastností účinné látky na nosiči je také zřejmá. Přes veškerý rozvoj práškových inhalačních forem jsou sprejové aplikační formy v početných případech těžko nahraditelné.

III. Plicní farmakokinetika 1. Inhalace kortikosteroidu Správně provedený nádech s cílem optimálního přísunu léku do plic musí splňovat přiměřenou nádechovou

Tab. 2: Složení inhalačních kortikosteroidů v dávkovaných inhalátorech Přípravek

Účinná látka

Pomocné látky

FLIXOTIDE inh.

Fluticasone propionas

Norfluran

SERETIDE inh.

Fluticasone propionas a salmeterol xinafroas

Norfluran

ALVESCO 160 inh.

Ciclesonidum

Etanol, Norfluran

BUDIAIR

Budesonidum

Etanol, glycerol 85%, Norfluran

CLENIL JET

Beclomethasoni dipropionas

Etanol, glycerol 85%, Norfluran

ECOBEC

Beclomethasoni dipropionas

Etanol, Norfluran

ECOBEC EASY BREATH

Beclomethasoni dipropionas

Etanol, Norfluran

1. SUSPENZE

2. ROZTOKY

Alergie 1/2008

61

farmakoterapie, imunoterapie rychlost stejně jako vhodnou hloubku nádechu a jeho plynulost s následným zadržením dechu. Dostatečný průnik léku do plic narušuje až znemožňuje kašel při nádechu, pláč, nízká nebo přehnaná nádechová rychlost, aktivní odpor pacienta a mnoho dalších možných technických chyb, na které bylo opakovaně upozorňováno v mnoha sděleních a kursech. 2. Mukociliární clearence Pevné částečky lipofilního léku jsou na sliznicích dýchacích cest rozpoznávány jako cizí částečky prachu. Mukociliární aparát jeví tendenci je odstraňovat ještě před rozpuštěním v povrchovém tekutém filmu, který se posouvá orálním směrem pomocí pohybujících se řasinek. Tento jev je méně vyjádřený v případě IKS ve formě roztoku anebo u rychle se rozpouštějících IKS. Pomaleji se rozpouštějí práškové formy anebo suspenze, stejnou vlastnost mají IKS s větším stupněm lipofilie (15). U sloučenin typu flutikason propionát dochází tímto mechanismem k menší systémové dostupnosti u astmatiků ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Plíce astmatika mají tendenci deponovat kortikosteroid více v centrálních partiích a proto více částeček léku je v tomto případě vyloučeno mukociliárním transportem. U zdravých dobrovolníků je zase větší deposice v periferních dýchacích cestách a snižuje tak odstranění léku uvedeným mechanismem. Větší odstranění léku mukociliárním transportem znamená samozřejmě nejen menší systémovou dostupnost, ale i menší léčebnou účinnost (15). 3. Orální, laryngeální a faryngeální depozice IKS Projevem retence kortikosteroidů v HCD bývají někdy lokální nežádoucí účinky. Procento takto deponovaného kortikosteroidu záleží na jeho druhu, inhalačním systému, velikosti částic, technice inhalací a podobně. Velikost orální depozice závisí navíc na velikosti mandlí. Projevem ústní depozice může být zejména kandidóza sliznic. V případě laryngeální depozice záleží na anatomii hrtanu a na kinetice hlasivek během inspiria. V případě významného přibližování hlasivek při inspiriu se podíl laryngeální depozice léku zvyšuje. Spíše než k systémové dostupnosti léku může mít laryngeální depozice vztah k dysfonii. Ke zvýšené faryngeální depozici IKS dochází například v důsledku nadměrné nádechové rychlosti, kdy proud vzduchu méně kopíruje tvar dýchacích cest a více naráží zejména na zadní stěnu oropharnx. Následuje spolykání léku a jeho zvýšená nabídka do portálního oběhu. 4. Plicní distribuce Pro úspěšnou léčbu plic v celém rozsahu je rozhodující dávka léku, která dosáhne plica rovnoměrnost distribuce a depozice. Po opuštění horních dýchacích cest, jejichž hranice je dána hlasivkami, přichází inhalovaná směs do dolních cest dýchacích. Zde jsou centrální dýchací cesty zastoupeny průdušnicí a hlavními bronchy. Periferní dýchací cesty s rozhodujícím významem pro patofysiologii průduškového astmatu jsou utvářeny velkými, středními a malými bronchy a bronchioly.

62

Aby mohly částečky inhalovaného kortikosteroidu u astmatika optimálně léčebně působit, neměly by se v nadměrném množství retinovat v horních dýchacích cestách, ale volně procházet do nižších partií respiračního traktu. Tam by se dávka IKS měla rovnoměrně rozdělovat do velkých i malých dýchacích cest a jeho distribuce by měla být současně stejnoměrná v rozsahu celých plic. O tom rozhoduje několik faktorů. Průchodností dýchacích cest která je první podmínkou průchodu léku do nižších etáží, souvisí se stupněm závažnosti plicního onemocnění. Nepřiměřeně vysoká rychlost částic při nadměrně intenzivním vdechnutí aerosolu vede k tomu, že příliš velká frakce se zachytí již na sliznicích oropharynx. Průnik farmaka až do periferie s úzkým průsvitem závisí také na velikosti inhalovaných částeček. Velké částice se zachytávají v HCD, příliš malé zčásti opouštějí plíce s vydechovaným vzduchem. Izotopovým značením částic byla opakovaně prokázána jejich podstatně lepší distribuce do periferie u MDI s HFA než v případě CFC. 5. Difuze IKS a povrch sliznice dýchacích cest Aby se molekuly inhalačního kortikosteroidu mohly dostat do kontaktu s buněčnými membránami epitelu dýchacích cest a procházet dalšími procesy, musí k ní proniknout povrchovou vrstvou hlenu (21). Pro tento průnik je potřebný určitý stupeň hydrofilie molekul IKS. Další podmínkou léčebné aktivity IKS je difuze jeho molekul z lumen dýchacích cest přes buněčnou membránu jejich epitelií do cytoplazmy, kde se deponují. Tento přestup zahrnuje komplikované děje a je různě intenzivní v závislosti na vlastnostech inhalovaného farmaka. V tomto případě pronikají snadněji molekuly lipofilního charakteru. V buněčné cytoplazmě se může molekula difundovaného kortikosteroidu vázat na glukokortikoidní receptor anebo podléhat některým dalším proměnám. 6. Plicní depozice Základní podmínkou terapeutické aktivity inhalačních kortikosteroidů je jejich průnik do nitra buněk dýchacích cest s následující depozicí. Molekuly nedeponované v cytoplazmě epitelu jsou pro léčbu ztraceny. Velikost plicní depozice lze vyjádřit procentem množství léku uloženého v dýchacích cestách a plicních alveolech z jeho inhalované dávky. Je faktorem, který u inhalačních kortikosteroidů rozhoduje nejen o jejich léčebném účinku, ale i o systémové dostupnosti. Stupeň, rychlost a trvání plicní depozice závisí na více faktorech (29, tab. 3). Pro vlastní velikost plicní depozice Tab. 3: Závislost plicní depozice na vnějších faktorech Anatomické poměry DC Obstrukce dýchacích cest Inhalační systém Technika inhalací Nádechová rychlost Velikost částic Propelent (CFC, HFA) Ostatní

Alergie 1/2008

farmakoterapie, imunoterapie je velmi důležitý také stupeň a rozsah patologického procesu na dýchacích cestách. Čím je jejich obstrukce větší, tím je menší depozice a absorpce steroidu. Práce Kima (1997) s opačným výsledkem je zcela ojedinělá a její citace mohou být spíše matoucí. Pacient s lehkým astmatem anebo zdravý jedinec tedy ukládá do plic a absorbuje z nich do krve podstatně větší frakci IKS než pacient s těžším stupněm onemocnění (8). Průduškové astma je zánět velkých i malých dýchacích cest. Zánětlivé postižení a z něj vyplývající hyperreaktivitu dýchacích cest je možno zjistit v celém bronchiálním stromu (34). Malé dýchací cesty jsou významným místem obstrukce pro proud vzduchu, protože konstrikce jejich již původně úzkého profilu vede k rychlému zvýšení jejich rezistance. Jak naznačuje nejvyšší koncentrace glukokortikoidních receptorů v alveolech, právě zde může být preferované místo působení kortikosteroidů. Správná kontrola astmatu inhalačními kortikosteroidy tedy vyžaduje jejich usměrnění jak do velkých, tak do malých i nejmenších dýchacích cest. Ve velkých dýchacích cestách se částice deponují mechanismem dopadu a zaklínění. V terminálních bronchiolech a plicních alveolech, kde je proudění vzduchu menší, dochází k depozici mechanismem sedimentace. Částice o velikosti 0,1–1 μm se deponují gravitačním a difuzním transportem. Ještě menší částečky se deponují difuzí (14). K největší depozici IKS dochází obecně v oblastech segmentálních a subsegmentálních bronchů. Zastoupení deponovaného kortikosteroidu v celých dýchacích cestách různého průsvitu je pro léčbu astmatu mimořádně důležité. Jejich buňky exprimují četné mediátory, které se podílí na rozvoji zánětu (2). Epitelie dýchacích cest byly dosud považovány za hlavní léčebný cíl při léčbě astmatu (2).

Závěr Maximální a co nejdelší depozice aktivní formy inhalačních kortikosteroidů v plicní tkáni je cílem výzkumu. Léčiva uvedených vlastností jsou hledána současně s vývojem optimálních inhalačních systémů a lékových forem. Se stoupající plicní depozicí IKS však také stoupá i jejich absorpce z plic do krve hustým cévním systémem respiračního oddílu plic. Aplikace IKS jedincům bez obstrukce periferních dýchacích cest je z hlediska rizika systémové absorpce léku podstatně nebezpečnější. V příštím čísle: Plicní distribuce a inhalační systémy, rezidenční plicní čas, plicní absorpce, kortikosteroidy v krvi, distribuce kortikosteroidů ve tkáních, eliminace kortikosteroidů z organismu, srovnání inhalačních kortikosteroidů a inhalačních mechanismů.

LITERATURA 1. Allen DB, Bielory L, Derendorf H. Dluhy R, Colice GL, Szefler S. et al. Inhaled corticosteroids: Past lessons and future issues. J Allergy Clin Immunol, 2003; 112, S1-40. 2. Barnes PJ. Distribution of receptor targets in the lung. Proc Am Thorac Soc, 2004; 1:345-351. 3. Bethke TD, Boudreau RJ, Hasselquist BR, et al. High lung deposition of ciclesonide in 2D and 3D imaging. Eur Respir J 2002;20 (suppl 38):S109. 4. Bielory L. In search of the perfect steroid. Ann Allergy Asthma Immunol. 2007; 98: S1-S6. 5. Biggadike K, Ulings I, Farrow SN. Designing corticosteroid drugs for pulmonary selectivity. Proc Am Thorac Soc. 2004; 1:352-355. 6. Bodor N, Buchwald P. Corticosteroid design for the treatment of asthma: structural insights and the therapeutic potential of soft corticosteroids. Current Pharmaceutical Design 2006;12:32413260. 7. Brocklebank D, Wright J, Cates C. Systemic review of clinical effectivness of pressurised metered dose inhalers versus other hand held inhaler devices for delivering corticosteroids in asthma. BMJ 2001; 323:896-900. 8. Brutsche MH, Brutsche IC et al. Comparison of pharmacokinetics and systemic effects of inhaled fluticasone propionate in patients with asthma and healthy volunteers: a randomised crossover study. Lancet 2000; 356: 556-561. 9. Cerasoli F. Developing the Ideal Inhaled Corticosteroid. Chest 2006; 130: Suppl S54-S64. 10. Colice GL. Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Consideration in Choosing an Inhaled Corticosteroid. Treat Respir Med 2006; 245-253. 11. Dempsey OJ, Wilson AM, Coutie WJ et al. Evaluation of the effect of a large volume spacer on the systemic bioactivity of fluticasone propionate metered dose inhaler. Chest 1999; 116: 935–940. 12. Dingemanse J. Appel-Dingemanse Silke. Integrated Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Drug Development. Clin Pharmacokinet 2007; 46: 713–737. 13. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention 2007. www.ginasthma.org 14. Heyder J. Deposition of inhaled particles in the human respiratory tract and consequnces for regional targeting in respiratory drug delivary. Proc Am Thorac Soc. 2004; 1:315-320. 15. Hochhaus G. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties important for inhalešd corticosteroids. Ann Allergy Asthma Immunol. 2007; 98:(Suppl. 2):S7-S15. 16. Howarth PW. Why particle size should affect clinical response to inhaled therapy. J Aerosol Med 2001;14(suppl1):S27-S34. 17. Chew NYK, ChanH-K. The role of particle properties in pharmaceutical powder inhalations formulations. J Aerosol Med 2002; 325:315-330.

Alergie 1/2008

63

farmakoterapie, imunoterapie 18. Irwin RS, Richardson N. Side effects inhaled corticosteroids. Chest 2006; 130: 41S-53S. 19. Kaliner AM. Ciclesonide: a new inhaled corticosteroid with improved pharmacologic characteristics. Ann Allergy Asthma Immunol. 2007; 98:(Suppl. 2):S23-S30. 20. Kašák V. Nové inhalační systémy užívané v léčbě chronických nemocí dýchacího ústrojí s obstrukcí dýchacích cest. Remedia 2007, 17, 26-38. 21. Kelly WH. Pharmaceutical characteristics that influence the clinical efficacy of inhaled corticosteroids. Ann Allergy Asthma Immunol. 2003; 91: 326-334. 22. Leach CL, Davidson PJ, Boudreau RJ. Improved airway tageting with the CFC-Free HFA-beclomethasone metered-dose inhaler compared with CFC-beclomethasone. Eur Respir J 1998;12:1346-1353. 23. Lenfant C, Schleimer RP, O´Byrne PM, Szefler SJ, Brattsand R. Inhaled steroids in Asthma. 2002. Marcel Dekker, Inc. New York. Basel. 24. Lipworth BJ, Wilson AM. Dose response to inhaled corticosteroids: Benefit and risk. Seminars in respiratory and critical care medicine 1998;19:625645 25. Lotval J. Inhalation therapy of future – will it change the way we treat asthma? J Aerosol Med 2001;14(suppl 1):S45-S50. 26. Martin RJ, Szefler SJ, Chinchilli VM, Kraft M, Dolovich M, Boushey HA, Israel E, Lamanske RF, Sorkness CA et al. Systemic Effect Comparisons of Six Inhaled Corticosteroids Preparations. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165, 13771382. 27. Miller LA, Mattsson H, Hjertberg E et al. reversible fatty acid conjunction of budesonide: novel mechanism for prolonged retention of topically applied steroid in airway tissue. Drug Metab Dispos 1998; 26:623-630. 28. NAEPP Expert panel report 3. Guidelines for the diagnosis and managment Asthma http://www.nhlbi.nihfog/guidelines/ asthma/apr3/resource.pdf

64

29. Novák J. Bezpečnost inhalačních kortikosteroidů, část V. Farmakokinetika, farmakodynamika a vývoj inhalačních kortikosteroidů. Alergie 2007; 9: 321-330. 30. Patton JS, Fishburn CS, Weers JG. The lung as a portal of entry for systemic drug delivery. Proc Am Thorac Soc 2004; 1:338344. 31. Powel H, Gibson PG. Inhaled corticosteroid doses in asthma: an evidence-based approach. Med J Aust 2003;178:223-225. 32. Suchopár J, Práznovcová L, Ivanovic N. Ciclesonid. Remedia 2005;3: 307-312. 33. Szefler SJ, Martin RJ et al. For Asthma Clinical Research Network of the NHLBI. Significant variability in response to inhaled corticosteroids for persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 410 – 418. 34. Tashkin DP. The role of airway inflammation in asthma. Allergy Asthma Proc 2002;23:233-242. 35. Terzano C. Pressurized mettered dose inhalers and add-on devices. Pulm Pharmacol Ther 2001;14(suppl 1):S19-S26). 36. Todd GRG, Acerini CL, Warner TJ et al. Survey of adrenal crisis associated with inhaled corticosteroids in the United Kingdom. Arch Dis Child 2002; 87: 457-461. 37. Vanden Burgt JA, Busse WW, Martin RJ, et al. Efficacy and safety overview of a new inhaled corticosteroid, QVAR (hydrofluoroalkane-beclomethasone extrafine inhalation aerosol), in asthma. J Allergy Clin Immunol 2000;106:1209-1226. 38. Winkler J, Hochhaus G, Derendorf H. How the lung handles drugs. Proc Am Thorac Soc 2004; 1:356-363.

MUDr. Jiří Novák Oddělení dětí a dorostu a klinická imunologie a alergologie Litomyšlská nemocnice, a.s. Purkyňova 572, 570 01 Litomyšl e-mail: [email protected]

Alergie 1/2008