březen 2013

Bulletin dětské endokrinologie Ročník 4. / číslo 1 / březen 2013

• PRISM 2013 inspirující. Od kliniky ke genovým mutacím, od genových mutací k novým klinickým souvislostem • Genetická příčina hyperplázie hypofýzy u chlapce s deficitem růstového hormonu a centrální hypotyreózou • Nejčastější forma kongenitální adrenální hyperplazie (deficit 21-hydroxylázy) • Hodnocení spokojenosti s užíváním aplikačního pera NutropinAq PEN • ESPE 2012 Lipsko • Ostrov Kós, Asklépion a Hippokratův odkaz

Bulletin dětské endokrinologie – redakce Vedoucí redaktor: MUDr. Milan Šikut Medical Director, Ipsen Pharma Redakční rada: MUDr. Ivana Čermáková Endokrinologický ústav, Praha 1

MUDr. Dana Novotná Pediatrická klinika LF MU a FN Brno

MUDr. Jana Černá Klinika dětského lékařství FN Ostrava

MUDr. Barbora Obermannová Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5

MUDr. Marcela Dvořáková, Ph.D. Endokrinologický ústav, Praha 1

MUDr. Renata Pomahačová, Ph.D. Dětská klinika LF UK a FN Plzeň

MUDr. Božena Kalvachová, CSc. Endokrinologický ústav, Praha 1

doc. MUDr. Štěpánka Průhová, Ph.D. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5

MUDr. Stanislava Koloušková, CSc. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5

MUDr. Jaroslav Škvor, CSc. Dětská klinika Masarykovy nemocnice v Ústí nad Labem

prof. MUDr. Jan Lebl, CSc. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5

doc. MUDr. Marta Šnajderová, CSc. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5

MUDr. Olga Magnová Pediatrická klinika LF MU a FN Brno

doc. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5

MUDr. David Neumann, Ph.D. Dětská klinika LF UK a FN Hradec Králové

doc. MUDr. Jiřina Zapletalová, Ph.D. Dětská klinika LF UP a FN Olomouc

Periodicita: 3× ročně Vychází: 25. 3. 2013 Místo vydání: Praha Vydavatel: Ipsen Pharma Evropská 136, 160 00 Praha 6 IČO: 61382671 Evidenční číslo: MK ČR E 19597 Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získává otištěním příspěvku výlučné právo pro jeho další užití. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována nebo rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování jakýmkoliv způsobem bez písemného souhlasu vydavatele. Fotografie na titulní straně a na straně 27 a 29 jsou otištěny s laskavým svolením prof. MUDr. Jana Lebla, CSc.

Bulletin dětské endokrinologie březen 2013

ÚVODNÍ SLOVO

Vážení přátelé, dovolte mi, abych Vás přivítal v novém roce prvním vydáním Bulletinu dětské endokrinologie pro rok 2013. Hektický začátek roku máme za sebou a tak se můžeme začíst do řádků, na kterých se někteří z Vás podíleli. Prvním článkem nám MUDr. David Neumann, Ph.D. z FN Hradec Králové přiblíží témata, která byla prezentována na třetím PRISM fórum v Berlíně v únoru tohoto roku. PRISM fórum bylo zaměřené na genetické poruchy růstu a 12. 4. 2013 na něj naváže česko-slovenské PRISM sympozium v Praze, na které Vás srdečně zveme. Kazuistika genetické příčiny hyperplázie hypofýzy u chlapce s deficitem růstového hormonu a centrální hypotyreózou od RNDr. Petry Dušátkové, Ph.D. a doc. MUDr. Štěpánky Průhové, Ph.D. z FN Motol je druhým příspěvkem bulletinu. MUDr. Jana Malíková z FN Motol připravila článek zabývající se nejčastější formou kongenitální adrenální hyperplazie (deficit 21- hydroxylázy), spektrem klinických příznaků, fyziologií a patofyziologií. Věnuje se popisu tří základních forem: klasické SW formy, klasické SV formy a neklasické formy. Zmiňuje také diagnostiku a úskalí novorozeneckého screeningu. Ve čtvrtém sdělení zpracovávám výsledky marketingového průzkumu na hodnocení spokojenosti s užíváním aplikačního pera NutropinAq PEN. Z výzkumu vyplynulo, že většina pacientů nejvíce oceňuje jednoduchost a bezpečnost pera NutropinAq PEN a potvrdil, že je tato aplikační pomůcka „user friendly“. V následujícím článku MUDr. Olga Magnová z FN Brno shrnuje 51. kongres Evropské společnosti pro dětskou endokrinologii, který se konal v září 2012 v Lipsku. Přibližuje oblíbenou sekci setkání s profesorem, přednášky zaměřené na dětský růst, obezitu a diabetologii. Nevynechala ani přednášky o Cushingově syndromu a Cushingově chorobě. Článek je zakončen pozvánkou na příští celosvětový kongres, který se bude konat v září v Miláně. Závěrečným článkem nás prof. MUDr. Jan Lebl přenese na ostrov Kós vyprávěním o životě a díle Hippokrata a významu Asklépionu, v rámci našeho dlouhodobého serialu mapujícího vztah umění a medicíny. Historickou atmosféru nám umocní fotografie bronzové sochy na titulní stránce čísla, na které Hippokrates se svými žáky vyšetřuje nemocné dítě, a kterou byste našli v parku u přístavní promenády města Kós.

S úctou MUDr. Milan Šikut Medical Director, Ipsen Pharma

1

PRISM 2013 inspirující. Od kliniky ke genovým mutacím, od genových mutací k novým klinickým souvislostem MUDr. David Neumann, Ph.D. Dětská klinika LF UK a FN Hradec Králové

Úvod Berlínské třetí PRISM fórum přineslo uprostřed informací o nových technologiích a molekulárně genetických souvislostech „staré“ důrazy. Přednášky prof. Martina O. Savage (Londýn) a prof. Annette Grüters-Kieslichové (Berlín, Charité) se spolu s poznámkami prof. Rona Rosenfelda (Los Altos) a aplikací prof. Argente (Madrid) setkaly v bodě užitečném pro klinické endokrinology: účinky genů dávají nové příznakové soubory. Jejich znalost umožňuje cílenou molekulárně genetickou analýzu. Současně zdůraznili „intelektuální pravdivost“ vůči sobě samým i zevně: next generation DNA sekvenační techniky, vyšetření celého exomu apod. mohou být při současném stavu znalostí zavádějící, mohou obtížně rozlišit mezi populačními polymorfismy a mutacemi (viz. např. MacArthur: A Systematic Survey of Loss-of-Function Variants in Human Protein-Coding Genes, Science 2012). Klíčem je – opět klinický obraz a kauzální souvislost a přístup „hledání kandidátního genu“. Poznámky z přednášek Martin O. Savage. Jakou informaci má klinik získat: klinickou, biochemickou, rodinnou? Mutace jediného genu, ale také genové varianty, ovlivňují fenotyp jedince. Nikoli přímo. Abnormální gen je přepsán do abnormálního proteinu. Abnormální protein ovlivňuje endokrinní mechanismy, které lze dokumentovat abnormálním endokrinním profilem. Abnormální hormonální profil ovlivňuje fenotyp. Endokrinolog však uvažuje obráceně: pečlivá anamnéza a fenotypové zvláštnosti umožňují sestavit očekávaný hormonální profil. Pokud se potvrdí, stačí málo k směrování toho, jaká skupina genů je postižená. V klinické rozvaze by měly v současnosti být následující body: – Rozvaha o výšce dítěte: Čím menší dítě, tím více je pravděpodobná patologie a stejně tak zachycení molekulárního defektu. Genetický defekt u dětí, které rostou na hranici -2 SDS je málo pravděpodobný, ale u skutečně malých dětí je velmi suspektní. – Rozvaha o genetickém růstovém potenciálu: Nesmí se zapomínat na porovnání výšky dítěte k midparentální predikci; nápadná odchylka od očekávaného růstu, i když dítě roste ještě „uvnitř“ populační normy, je důvodem k úvahám o patologii. – Rozvaha o velikosti SDS odchylky: Děti s idiopatickou malou postavou (ISS) se pohybují na úrovni -2 SDS. Děti s mutací genu pro IGF 1 na -4 SDS, Laronův nanismus (závažná porucha receptoru pro růstový hormon) -8 až -12 SDS; v případě split mutace budou ale vyšší. Je těžké najít dítě s ALS defektem menším než -4 SDS.

2


Rozvaha o příznakových souborech: – IUGR ve spojení s hluchotou a opožděním psychomotorického nebo mentálního vývoje napovídá pro defekt v genu pro IGF 1 nebo bioinaktivní IGF1 – U defektů IGF1 receptoru (IGF1 R) je daleko menší porucha porodní hmotnosti (kolem 2,5 kg), než u dětí s defektem IGF 1. Důvodem je heterozygotní mutace. – Dysmorfické rysy v obličeji a dysmorfie těla spolu s extrémně malým vzrůstem < -4 SDS: mutace IGF 1, IGF1 receptoru, bioinaktivní IGF1 (publikace J.M.Witt) – U defektu ALS mají děti nízké čelo. I heterozygotní mutace může způsobit poruchu růstu. Pozor! ALS mutace má výjimku v klinicko-laboratorním korelátu: malá porucha výšky má významně nízké hladiny IGF 1 a IGF BP3. – Pro mutace genu STAT 5b je kombinace závažné poruchy růstu -5 až -7 SDS spolu s chronickou plicní nemocí, imunodeficitem a ekzémem typická, od roku 2012 jsou však známé mutace nezpůsobující pneumonitidu (Scaglia JCEM 2012 ). Stav je obvykle provázený hyperprolaktinémií. V 50 % mají opožděnou pubertu. V některých případech je vhodné znát kontinuitu – kombinovaný prenatální a postnatální růst. Graf lze najít v publikaci Rosenfeld RG, Insulin-like growth factors and basis of growth. NEJM 2003;349,23,2184-2186). Rozvaha o způsobu dědičnosti: V anamnéze je potřebné nezapomínat na konsangvinitu. V případě autozomálně dominantního postižení nebo „dominantně negativního efektu“ stačí porucha u jednoho rodiče. Při klinickém vyšetření je tedy vhodné všímat si také fenotypu rodičů. Již neplatí absolutně, že pokud jsou rodiče malí, musí být jejich děti považovány za „malé dětí malých rodičů“. Je správné mít výšku rodičů změřenou, nikoli pouze referovanou. Rozvaha o hormonálním profilu – hodnotách stimulované hladiny růstového hormonu a hladině IGF 1: Podobně jako posouzení postupně proměnných fenotypových znaků a výšky, je možné uvažovat o hormonálním profilu a hloubce patologie. Existuje kontinuum hodnot IGF1 deficitu: missense mutace receptoru pro růstový hormon znamená hodnoty IGF1 až -12 SDS, pseudoexon stejného genu však -2,5 SDS, frameshift -4 SDS a podobně. Diagnózu je nutné považovat za zásadní a je potřebné k ní dojít. Je-li správná, je zvolena také optimální terapie, a to nejen stran účinku, ale také z pohledu náklady vs. zisk.

Jesús Argente: Pacienti s kostními dyspláziemi a sdruženými syndromy K tématu úvah nad souvislostmi fenotypu a genotypu je vhodné z podrobné přednášky o kostních dyspláziích vyjmout: Klinik by měl posuzovat nejen aktuální stav, ale také srovnat fenotyp vyšetřovaného jedince v novorozeneckém – prepubertálním – a pubertálním období, zvýraznění disproporcí a fenotypových rysů. Z diskuse vyplynula ještě další poznámka pro klinickou rozvahu: největší disproporcionalita je u zralých kostí; proto při posuzování malého vzrůstu dítěte je ke zvážení změřit výšku v sedě, délku paží… nikoli u dítěte, ale u rodičů nebo dalších členů rodiny.

3

U proporcionálního závažně malého vzrůstu (-3 SDS a méně) je vhodné po vyloučení patologie osy růstový hormon – IGF 1 vyšetřit geny spojené s hypochondroplázií – receptor 3 pro fibroblastový růstový faktor (FGFR3) a SHOX. (Pozn. v ČR jsou obě vyšetření dostupná).

Annette Grüters-Kieslich. Keynote lecture – „přednáška s nadhledem“ Annette Grütersová je děkankou lékařské fakulty Universitní nemocnice Charité v Berlíně. Její přednáška a široké souvislosti inspirovaly. Samy poznámky nutí k zamyšlení nad klinickou praxí: – Až dosud klinici vyhledávali patologii pomocí sekvenace cílových genů. Používali rozum a klinickou zkušenost. Nové metody molekulárně genetických vyšetření, „next generation sequencing“ umožňují stanovit skupiny genů, které mohou, ale nemusejí být příčinou abnormálního fenotypu. Jedná se o techniky „exome sequencing“ a „genome wide assotiations“ pomocí SNPs. Mají velký potenciál, ale v současnosti jsou nebezpečné pro možnost falešné interpretace. – Klinik by měl umět vybrat ze skupiny „stejných“ pacientů ty, kteří jsou odlišní. Např. obézní nejsou „jen“ obézní, ale z nich se vyčleňují např. obézní s vyšším TSH nebo obézní s velmi nízkou hladinou IGF1. O odlišných jedincích je třeba přemýšlet a hledat diagnózu. Pak je možné vybrat například ty, kteří nemohou zhubnout dietními opatřeními, i když je přísně celá rodina dodržuje. Jsou to ti, jejichž genetický defekt vyžaduje jiný přístup. Nesprávné klinické nároky u takových vedou ke vzrůstající frustraci a depresi. A opět: Stanovení správné a přesné diagnózy je zcela esenciální.

Ron Rosenfeld. Poznámky z rozboru případů – Při testování deficitu růstového hormonu je nezbytné používat priming. Nezopakovatelná, protože pro současnou dobu neetická, je studie na 84 zdravých dětech, která prokazuje efekt primingu i u prepubertálních dětí (Marin et al, JCEM 1994;79,2: 537-541). Normálně vysoké děti staré 5-9 let bez primingu měly nízké stimulované hodnoty růstového hormonu v 60 %. S primingem byly zcela v normě. – Nesprávně prováděné testy vedou k nesprávné léčbě. – Použití GnRH analog při časném nebo překotném dospívání u dětí s nepříznivou růstovou prognózou má opodstatnění pouze při současném použití GH, jinak zůstává definitivní výška neovlivněná. – Pro klinika je (někdy) obtížné malé děti bez jasně prokázané patologie nechat bez léčby,… ale „něco udělat“ má stejný efekt.

4


Genetická příčina hyperplázie hypofýzy u chlapce s deficitem růstového hormonu a centrální hypotyreózou RNDr. Petra Dušátková,Ph.D. Doc. MUDr. Štěpánka Průhová, Ph.D. Pediatrická klinika 2. LF UK v Praze a FN Motol, Praha

Martin byl poslán na endokrinologické vyšetření do Fakultní nemocnice v Motole pro malý vzrůst. Jeho matka měří 180 cm, otec 178 cm. Oba rodiče jsou zdrávi. Martin má staršího bratra, který roste dobře a je zdravý. Martin se narodil ve 42. týdnu z fyziologického těhotenství vyvolávaným porodem záhlavím. Porodní hmotnost byla 3900 g a délka 53 cm. Nebyl kříšený, ale po porodu prošel třemi dny fototerapie pro novorozenecký ikterus. Kojen byl 10 měsíců. V kojeneckém věku se Martin vyvíjel dobře, jen vývoj chrupu (první zub v 16 měsících) a uzavírání velké fontanely (ve 20 měsících) bylo opožděné. Po celé batolecí období byl jen minimálně nemocný. K prvnímu vyšetření v endokrinologické ambulanci se Martin dostal ve věku tří let a tří měsíců, kdy měřil 85 cm (-3,66 SD) a vážil 12 kg. Predikce dospělé výšky podle rodičů by se měla pohybovat mezi 40. a 95. percentilem. Martin byl porodní délkou na 80. percentilu, postupně se ale propadal růstovým grafem až na výše zmíněných -3,66 SD. Při vyšetření byl Martin pohodový veselý chlapeček s proporcionálně malou postavou, nehmatnou štítnou žlázou, prepubertálním chlapeckým genitálem s varlaty 1/1 ml (G1). Na tváři připomínající panenku bylo nápadné vysoké čelo a naznačeně sedlový kořen nosu. Laboratorní výsledky získané u Martinova praktického lékaře ukázaly podezření na centrální hypotyreózu (TSH 3,03 mU/l, fT4 6,2 pmol/l), které se při prvním vyšetření v endokrinologické poradně potvrdilo (TSH 0,992 mU/l, fT4 5,88 pmol/l, protilátky anti-Tg a anti-TPO negativní). Současně byla zachycena nízká hladina IGF-1 (6 ug/l, tj. -1,73 SD), hraničně zvýšená hladina prolaktinu (12,9 ug/l) a normální hladina kortizolu (238 nmol/l). V krevním obraze byla nápadná mikrocytární normochromní anémie. Vyšetřením protilátek byla vyloučena celiakie. Vstupní Martinovy diagnózy tudíž zahrnovaly progresivní růstovou retardaci se suspektním deficitem růstového hormonu a centrální hypotyreózou. Zahájili jsme substituci hypotyreózy Euthyroxem v dávce 25 ug/den a následně, po dosažení eutyroidního stavu, byly provedeny stimulační testy na růstový hormon a magnetická rezonance mozku (NMR). Pyridostigmín-klonidinový test bez primingu ukázal maximální vzestup hladiny růstového hormonu na 1,05 ug/l (norma je nad 10 ug/l), test inzulínovou hypoglykémií (tabulka 1) potvrdil přítomnost deficitu růstového hormonu a zároveň plochou odpověď kortizolu na hypoglykémii (max. 222 umol/l).

5

Magnetickou rezonancí mozku bylo zjištěno, že se hypofýza o velikosti 11×6 ×8 mm mírně vyklenuje nad úroveň stropu tureckého sedla (obrázek 1). Obrázek 1: NMR mozku, podélný řez

Tabulka 1: Stimulační test inzulínovou hypoglykémií

čas (min)

0

20

45

60

90

glykémie (mmol/l)

4,0

1,8

5,1

3,1

4,7

růst. hormon (ug/l)

0,76

0,95

0,90

0,71

0,59

kortizol (nmol/l)

223

208

222

204

171

Hypofýza je difúzně lehce hyperintenzní ve srovnání s intenzitou gyrů v T1w nativně, fokálně hypointenzní ve srovnání s intenzitou gyrů v T2w nativně, na dynamických sekvencích po aplikaci kontrastní látky je patrné chabé sycení. Pravá kontura žlázy je lehce větší porovnáním s kontralaterální levou stranou, infundibulum je bez výraznější dislokace, sycení po aplikaci kontrastní látky je homogenní, obvyklé. Tento obraz je klasicky popisován u hypersekrečních adenomů hypofýzy. Vzhledem k tomu, že kombinace centrální hypotyreózy, deficitu růstového hormonu a zvětšení hypofýzy připomínající tumor může být způsobeno mimo jiné i genetickým defektem genu PROP1 (Parks, 1999), bylo zahájeno molekulárně-genetické vyšetření tohoto genu, které odhalilo přítomnost mutací IVS1+1G>T a c.150delA v heterozygotním stavu (obrázek 2A). Mutace IVS1+1G>T (obrázek 2B), poprvé popsaná v práci Böttnerové a kolektivu (2004), se nachází na rozhraní protein-kódujícího a nekódujícího úseku DNA a způsobí tak vznik abnormálního, nefunkčního proteinu PROP1. Tuto mutaci zdědil Martin od svého otce. Naopak matka předala Martinovi mutaci c.150delA (obrázek 2C) – deleci jednoho nukleotidu, která vede k předčasnému ukončení syntézy proteinu PROP1, který je tak kratší a nefunkční (Krzisnik, 1999). Obrázek 2A: Rodokmen

6

Obrázek 2B: Mutace IVS1+1G>T

Obrázek 2C: Mutace c.150delA


Gen PROP1 se nachází na konci krátkého raménka 5. chromozómu (5q35.3). Homozygotní mutace (tj. defekty obou dvou alel) genu PROP1 byly poprvé popsány u obyvatel s velmi malým vzrůstem z ostrova Krk (Krzisnik, 1999). Produkt genu PROP1 je součástí kaskády transkripčních faktorů, jejichž souhra vede k definitivnímu vzniku adenohypofýzy (Wu, 1998). Jeho exprese ovlivňuje ontogenezi pituitárních gonadotrofů, somatotrofů, laktotrofů a kaudomediálních tyrotrofů. Poškození obou kopií genu PROP1 vede ke kombinovanému deficitu pituitárních hormonů, který se projevuje v průběhu života postupně, nejčasněji nastupuje centrální hypotyreóza a deficit růstového hormonu. Mutace v genu PROP1 jsou ve střední a východní Evropě nejčastější příčinou vrozeného deficitu hypofyzárních hormonů (Obermannová, 2009). Dosud nejrozsáhlejší práce studující morfologii hypofýzy u pacientů s geneticky prokázaným poškozením genu PROP1 ukázala, že přibližně jedna čtvrtina pacientů měla zvětšenou hypofýzu a u tří čtvrtin byl na NMR hypofýzy detekován hyperintenzní signál (Obermannova, 2011). Další část studie pak poukázala na pozvolný nárůst objemu hypofýzy do doby adolescence následovaný regresí během dospělosti (Obermannova, 2011). Tento „smršťovací“ jev nebyl dosud plně objasněn. Spekuluje se nad tím, že zvětšení hypofýzy způsobují zadržené progenitorové buňky, které mutovaný faktor PROP1 nestimuluje k uvolnění se z Rathkeho výchlipky do předního laloku. Navazující hypoplázii hypofýzy pak způsobí programovaná buněčná smrt těchto nefunkčních buněk (Ward, 2005). Tudíž případný chirurgický zákrok u pacientů se zvětšenou hypofýzou a kombinovaným deficitem hypofyzárních hormonů by měl být důkladně zvážen v souvislosti s možnou genetickou příčinou. Po stanovení genetické diagnózy byla u Martina zahájena léčba růstovým hormonem v denní dávce 0,023 μg/kg. Vzhledem k tomu, že došlo k výrazné růstové reakci na podávání růstového hormonu (+ 5 cm/3 měsíce), byla dávka snížena na 0,019 μg/kg/den. Ovšem i na této dávce Martin prokazuje excelentní citlivost na růstový hormon (+ 5,4 cm/3 měsíce) a dávka růstového hormonu je dále snižována (obrázek 3). Martin je trvale substituován L-thyroxinem. Obrázek 3: Růstový graf s vyznačeným začátkem podávání růstového hormonu

7

Martin má deficit růstového hormonu a centrální hypotyreózu na podkladě vrozeného defektu genu PROP1. Z publikovaných dat je známá možnost časně vzniklé hyperplazie buněk hypofýzy, které mohou imitovat až tumor v této oblasti s útlakem okolních struktur. I když je Martin věkově nejmladší s tímto nálezem, lze předpokládat, že nález na NMR je v souladu s touto diagnózou a neurochirurgické řešení není v tuto chvíli indikováno. Pacienti s defektem genu PROP1 mohou v průběhu života vyvinout kombinaci dalších deficitů pituitárních hormonů – deficit prolaktinu, hypogonadotropní hypogonadismus a velmi vzácně také centrální hypokortikalismus. Proto je nutné celoživotní sledování a komplexní substituční léčba. Vyšetřování genu PROP1 probíhá v Laboratoři molekulární genetiky Pediatrické kliniky 2. LF UK v Praze a FN v Motole za podpory grantu IGA MZ NT 13692.

Literatura 1. Böttner A, Keller E, Kratzsch J, Stobbe H, Weigel JF, Keller A, Hirsch W, Kiess W, Blum W, Pfaeffle RW. PROP1 mutations cause progressive deterioration of anterior pituitary function including adrenal insufficiency: a longitudinal analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89(10): 5256-5265. 2. Krzisnik C, Kolacio Z, Battelino T, Brown M, Parks JS, Laron Z. The „Little People“ of the island Krk – revisited. Etiology of hypopituitarism revealed. J Endocrinol Genet. 1999; 1(9): 9-19. 3. Obermannová B, Černá J, Janštová V, Koloušková S, Neumann D, Novotná D, Pomahačová R, Škvor J, Šnajderová M, Šumník Z, Zapletalová J, Lebl J. Klinický význam vyšetřování mutací v genu pro transkripční faktor PROP1 u dětí s vrozeným deficitem růstového hormonu. Čes-slov Pediat 2009; 64 (6): 296-304. 4. Obermannova B, Pfaeffle R, Zygmunt-Gorska A, Starzyk J, Verkauskiene R, Smetanina N, Bezlepkina O, Peterkova V, Frisch H, Cinek O, Child CJ, Blum WF, Lebl J. Mutations and pituitary morphology in a series of 82 patients with PROP1 gene defects. Horm Res Pediatr. 2011; 76(5): 348-354. 5. Parks JS, Brown MR, Hurley DL, Phelps CJ, Wajnrajch MP. Heritable disorders of pituitary development. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84(12): 4362-4370. 6. Ward RD, Raetzman LT, Suh H, Stone BM, Nasonkin IO, Camper SA. Role of PROP1 in pituitary gland growth. Mol Endocrinol. 2005; 19(3): 698-710. 7. Wu W, Cogan JD, Pfaeffle RW, Dasen JS, Frisch H, O‘Connell SM, Flynn SE, Brown MR, Mullis PE, Parks JS, Phillips JA, 3rd, Rosenfeld MG. Mutations in PROP1 cause familial combined pituitary hormone deficiency. Nat Genet. 1998; 18:147-149.

8


Nejčastější forma kongenitální adrenální hyperplazie (deficit 21-hydroxylázy) MUDr. Jana Malíková Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

Kongenitální adrenální hyperplazie (CAH) je skupinou autozomálně recesivně dědičných poruch tvorby steroidních hormonů v kůře nadledvin. Tvorba steroidních hormonů může být porušena na několika úrovních vlivem deficitu různých enzymů. Proto je spektrum klinických projevů široké a souvisí jak s typem, tak s tíží enzymatického defektu1,2. Tíže enzymatického deficitu je ovlivněna typem a lokalizací mutace genu, který kóduje příslušný enzym. Kromě příznaků z nedostatečné sekrece gluko- a mineralokortikoidů je součástí klinického obrazu CAH často i virilizace genitálu v důsledku nadměrné produkce androgenů. Nejvíce případů CAH (90 %) je způsobeno deficitem enzymu P450c21 (21-hydroxyláza, gen CYP21A2), který katalyzuje hydroxylaci progesteronu na 11-deoxykortikosteron a 17-OHP na deoxykortizol. Deficit 21-hydroxylázy také vede ke zvýšené akumulaci 17-OHP a progesteronu a následně nadprodukci androgenů1,2. Spektrum klinických příznaků deficitu 21-hydroxylázy je komplexní. Vychází z nedostatečné sekrece mineralokortikoidů a glukokortikoidů a nadměrné sekrece androgenů. Dle tíže defektu jsou příznaky vyjádřeny v různé míře a představují kontinuum od klasické formy s nulovou aktivitou enzymu (klasická forma se solnou poruchou, „salt-wasting“, CAH-SW) přes klasickou formu s mírně zachovalou aktivitou enzymu bez solné poruchy (klasická forma bez solné poruchy, „simple virilizing“, CAH-SV) po lehkou, neklasickou formu s významně zachovalou aktivitou enzymu, která vede k subklinicky snížené produkci mineralo- a glukokortikoidů a jen mírné nadprodukcí androgenů („late onset“, CAH-LO)2. Klasická forma deficitu 21-hydroxylázy se vyskytuje v Evropě s četností 1:10 000–1:15 000, celosvětově kolísá výskyt od 1:230 u Eskymáků po 1:42 000 u Afroameričanů1,2. Výskyt neklasické formy není jednoznačně zdokumentován, uvádí se mezi 1:1000 a 1:1003,4.

9

Obrázek 1: Syntéza steroidních hormonů v kůře nadledvin. Převzato z Malikova J, Lebl J, Votava F, 2012, Prenatální a postnatální vývoj nadledvin a syntézy steroidů: vliv na novorozenecký screening kongenitální adrenální hyperplazie, DMEV

Fyziologie a patofyziologie Fyziologicky se aktivita P450c21 uplatňuje v zona glomerulosa, kde z progesteronu vzniká 11-deoxykortikosteron, a v zona fasciculata při vzniku 11-deoxykortizolu ze 17-OHP. Při kompletním chybění aktivity 21-hydroxylázy dochází k deficitu aldosteronu a kortizolu a následně k nadměrné sekreci ACTH a reninu. Díky nedostatečné aktivitě 21-hydroxylázy se hromadí 17-OHP a 17-hydroxypregnenolon, který je poté metabolizován cestou DHEA k androstendionu a testosteronu. Nedostatečná sekrece kortizolu souvisí také se sníženou hladinou adrenalinu. Cévní tok v nadledvině je centripetální a za fyziologické situace je ve dřeni dostatečná hladina kortizolu nutná ke konverzi noradrenalinu na adrenalin. Při nedostatečné sekreci kortizolu klesá sekrece adrenalinu a stoupá tak riziko hypoglykémií při chybění dvou ze čtyř kontraregulačních hormonů. Formy kongenitální adrenální hyperplazie způsobené deficitem 21-hydroxylázy Deficit 21-hydroxylázy se podle tíže klinického obrazu dělí na tři základní formy - klasickou SW formu, klasickou SV formu a neklasickou formu. Mezi jednotlivými formami ale nelze jednoznačně určit hranice a klinický obraz tak tvoří kontinuum od nejtěžších k lehkým fenotypům. Fenotyp je také ovlivněn přítomností extraadrenální hydroxylace, mutací v promotoru pro CYP21A2 gen a individuálním nastavením androgenního metabolismu a senzitivity. Salt wasting forma CAH Salt wasting (SW) forma CAH se vyskytuje cca u 75 % pacientů s klasickou formou CAH2. Fenotyp je důsledkem velkých delecí, konverzí nebo bodových mutací s posunem čtecího rámce či mutací spojených se stop

10


kodónem v genu CYP21A2, které vedou k více než 99 % deficitu 21-hydroxylázy. Téměř nulová aktivita 21-hydroxylázy způsobuje nedostatečnou sekreci mineralo- a glukokortikoidů a nadměrnou sekreci androgenů. Novorozenci ženského pohlaví jsou zpravidla diagnostikováni záhy po narození díky virilizaci zevního genitálu. Ovšem při vysokém stupni virilizace (Prader 5) mohou být tyto dívky zaměněny za plody mužského pohlaví a naopak při velmi nízkém stupni virilizace (Prader 1) mohou uniknout pozornosti. Obrázek 2: Stupně virilizace zevního genitálu dle Pradera. Upraveno dle White PC, Speiser NC, 2000, Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Endocr Rev 21, 245-291

Nedostatečná sekrece mineralokortikoidů a následná solná porucha se projeví nejčastěji mezi 5. a 15. dnem života. První laboratorní známkou solné poruchy je hyperkalémie, následuje hyponatremie, metabolická acidóza a dehydratace s hypotenzí. Stav může vést k hypovolemickému šoku s oběhovému selhání. Bez neprodlené korekce vnitřního prostředí a suplementace steroidů dochází k úmrtí novorozence. Nedostatek kortizolu vede k nedostatečné reakci během zátěžových situací. Omezená kontraregulační aktivita při chybění kortizolu má za následek tendenci k hypoglykémii. Bylo prokázáno, že nediagnostikovaní jedinci mohou umírat pod obrazem tzv. syndromu náhlého úmrtí kojence – SIDS5. Nadměrná sekrece androgenů způsobuje u dívek virilizaci genitálu od mírné po velmi těžkou formu s fenotypem mužských zevních pohlavních orgánů, ale bez přítomnosti testes ve scrotu. U novorozených chlapců může být nápadná délka penisu či pigmentace scrota. V pozdějším období, ve věku 2–4 let, vede nadprodukce androgenů k periferní předčasné pseudopubertě se supresí gonadotropních hormonů. Nadměrná syntéza androgenů urychluje kostní zrání, růst a způsobí předčasný uzávěr růstových štěrbin se ztrátou finální výšky. Ke ztrátě finální výšky mohou přispět vedle hyperandrogenního stavu také nadměrné dávky hydrokortizonu při špatně vedené léčbě1. Dle meta-analýzy ze 17 center pro léčbu CAH6 (561 pacientů) dosahují pacienti s CAH finální výšky v průměru o -1,4 SD (-1,54 SD muži, -1,24 SD ženy) nižší, než je jejich individuální cílová výška. Reprodukční schopnost u dívek s CAH je dána účinností léčby (nedostatečná suplementace glukokortikoidy vede k hyperandrogennímu stavu a k anovulačním cyklům), tíží mutace a výsledkem korekční operace zevního genitálu7,8. U mužů s deficitem 21-hydroxylázy je fertilita ve většině případů zachována. Bylo popsáno několik případů testikulárních adrenálních nádorů, dysfunkcí Leydigových buněk či abnormálního spermiogramu2. U všech dětí s podezřením na CAH (prenatální diagnostika, obojetný genitál, rozvoj solné poruchy či pozitivní novorozenecký screening) musí být ihned zahájena léčba – podávání gluko- a mineralokortikoidů v podobě

11

hydrokortizonu a fludrokortizonu, u dětí do 1 roku věku ve spojení s podáváním solných kapslí1. Úskalím léčby CAH je podávání glukokortikoidů v nejnižší dostatečné dávce, která suplementuje potřebu organismu, suprimuje hyperandrogenní stav, ale zároveň nedochází k nadměrnému iatrogennímu přísunu glukokortikoidů s redukcí finální výšky a dalšími nežádoucími účinky. Jedním z vedlejším důsledků inadekvátní glukokortikoidní suplementace je také zvýšená hmotnost u dětí s klasickou formou CAH9. Podávání mineralokortikoidů se doporučuje u všech jedinců s klasickou formou CAH (SW i SV formy). Suplementace mineralokortikoidy musí být dostatečná k udržení hladiny reninu v normálním rozmezí a zároveň nesmí docházet k excesivnímu přísunu s hypertenzí a hypokalémií1. Nedostatečná suplementace mineralokortikoidy vyžaduje zvýšenou dodávku glukokortikoidů, což ovšem nepříznivě ovlivní finální výšku. Nosiči SW formy jsou ohroženi solnou krizí kdykoliv během života. Virilizace zevního genitálu u dívek je korigována chirurgickou operací ve dvou dobách (v období batolecího věku a před zahájením pohlavního života)1,2. Ke kontrole účinnosti léčby patří stanovení 17-OHP, androstendionu a plazmatické reninové aktivity. Důležitá je také růstová rychlost a kostní zrání. Při adekvátní terapii nedochází k hyperpigmentacím v důsledku zvýšené sekrece ACTH. Simple virilizing form CAH Simple virilizing forma CAH (SV) je forma s částečně zachovalou produkcí 21-hydroxylázy. Pacienti s touto variantou CAH představují asi čtvrtinu (25 %)2 pacientů s klasickou formou CAH. Pro SV formu CAH jsou typické missence mutace, nejznámější je I172N, které jsou příčinou snížené, ale částečně zachovalé aktivity 21-hydroxylázy. Aktivita enzymu v rozmezí 2–5 % vede k dostatečné produkci mineralokortikoidů, ale chybí dostatečná produkce kortizolu a je také přítomna nadměrná sekrece androgenů. Tato forma neohrožuje jedince solnou krizí a rozvratem vnitřního prostředí. Příznaky SV formy jsou tedy obdobné jako u SW formy s výjimkou solné krize. Stále přetrvává hyperandrogenní stav s nutností suplementace glukokortikoidů. U dívek se nadměrná produkce androgenů projevuje stejně jako u SW formy virilizací genitálu. Pokud v dané populaci neprobíhá novorozenecký screening, jsou chlapci diagnostikováni až ve věku cca 3–7 let s nástupem předčasné periferní puberty a urychlením kostního zrání. Mají nadměrnou růstovou rychlost, ale finálně podprůměrnou dospělou výšku v důsledku nadměrné sekrece androgenů. Léčby spočívá v podávání glukokortikoidů a korekční operaci zevního genitálu u dívek. Monitorace léčby je obdobná jako u SW formy. Neklasická forma CAH Neklasická CAH (NC), některými autory označována jako LO (late-onset) CAH, je velmi mírnou formou. Je charakterizována subklinicky sníženou sekrecí mineralo- i glukokortikoidů a jen mírnou nadprodukcí androgenů3,4,10.

12


Často je tato forma CAH způsobena mutací V281L, která zajišťuje více jak 5 % aktivitu 21-hydroxylázy. Velmi mírná nadprodukce androgenů zůstává často nerozpoznána. Klinický obraz neklasické formy CAH zahrnuje předčasné adrenarché s urychleným kostním věkem a akcelerací růstu a cystické akné rezistentní na léčbu. Dospělé dívky často přicházejí s akné, hirsutismem, poruchou menstruačního cyklu (oligomenorea, amenorea) a s klitoromegalií. Obtíže připomínají syndrom polycystických ovarií. Fertilita je u žen s LO formou CAH jen mírně snížená, ale je přítomno vyšší riziko spontánního abortu (25 %) než u běžné populace (10–15 %)11,12. U chlapců se LO forma CAH může manifestovat předčasným andrenarché, akcelerací růstu a urychlením kostního zrání. Většina chlapců zůstává po celý život asymptomatická, bez poruch fertility. V laboratoři může být u některých jedinců zachycen vzestup 17-OHP po ACTH stimulaci či zvýšení DHEA, DHEA-S, androstendionu a testosteronu. Léčba neklasické formy CAH je individuální dle klinických obtíží. V některých případech při urychlení kostního zrání a výrazné akceleraci růstu je nutná léčba glukokortikoidy. U některých dívek je třeba zahájit léčbu k indukci ovulace či k udržení těhotenství a snížení rizika spontánního abortu. Diagnostika CAH a novorozenecký screening Vrozenou adrenální hyperplazii na podkladě deficitu 21-hydroxylázy je možné stanovit na základě klinických příznaků (solná krize, obojetný genitál, předčasná puberta) a laboratorních nálezů (zvýšená hladina 17-OHP, 17-hydroxypregnenolonu, DHEA, ACTH a snížená hladina kortizolu, ev. aldosteronu). V některých nejasných případech lehčí formy CAH se provádí ACTH stimulační test. V posledních letech je SW forma CAH a některé případy SV formy CAH odhaleny pomocí novorozeneckého screeningu, který je založen na detekci zvýšené hladiny 17-OHP ze suché kapky krve. Hladiny 17-OHP jsou při hodnocení vztaženy k porodní hmotnosti. Diagnóza je poté potvrzena pomocí molekulárně-genetických metod. Úskalím novorozeneckého screeningu CAH je vysoká falešná pozitivita (0,51 %) a nízká pozitivní prediktivní hodnota (1,6 %)13, které vedou k opakovaným odběrům u části novorozenecké populace. Zátěž zdravé části populace opakovanými odběry je považována za nepřiměřeně vysokou, zvláště nyní, v době expanze počtu screeningem vyhledávaných chorob, protože falešné pozitivita je kumulativní jev celého screeningového programu13. Pozitivní prediktivní hodnotu v prvním pravidelném screeningovém odběru suché kapky krve lze významně zlepšit hodnocením hladiny 17-OHP vzhledem k gestačnímu věku14–16 a dále zařazením druhého analytického stupně1. Dvoustupňový screening CAH je velmi diskutované téma, celosvětově probíhají pilotní studie a je zkoumán jejich přínos. Jednou z možností je využití genetických metod17,18, druhá možnost využívá kapalinovou chromatografii spojenou se spřaženou (tandemovou) hmotnostní spektrometrií (LC-MS/MS) a stanovení profilu steroidů19–21.

13

Literatura 1. Speiser, P.W., Azziz, R., Baskin, L.S., Ghizzoni, L., Hensle, T.W., Merke, D.P., Meyer-Bahlburg, H.F., Miller, W.L., Montori, V.M., Oberfield, S.E., Ritzen, M. & White, P.C. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 95, 4133-4160. 2. White, P.C. & Speiser, P.W. (2000) Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Endocr Rev 21, 245-291. 3. Witchel, S.F. & Azziz, R. Nonclassic congenital adrenal hyperplasia. Int J Pediatr Endocrinol 2010, 625105. 4. Selma Feldman Witchel, R.A. (2010) Nonclassic congenital adrenal hyperplasia. International Journal of Pediatric Endocrinology 2010. 5. Strnadova, K.A., Votava, F., Lebl, J., Muhl, A., Item, C., Bodamer, O.A., Torresani, T., Bouska, I., Waldhauser, F. & Sperl, W. (2007) Prevalence of congenital adrenal hyperplasia among sudden infant death in the Czech Republic and Austria. Eur J Pediatr 166, 1-4. 6. Nebesio, T.D. & Eugster, E.A. Growth and reproductive outcomes in congenital adrenal hyperplasia. Int J Pediatr Endocrinol 2010, 298937. 7. Hagenfeldt, K., Janson, P.O., Holmdahl, G., Falhammar, H., Filipsson, H., Frisen, L., Thoren, M. & Nordenskjold, A. (2008) Fertility and pregnancy outcome in women with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Hum Reprod 23, 1607-1613. 8. Nordenskjold, A., Holmdahl, G., Frisen, L., Falhammar, H., Filipsson, H., Thoren, M., Janson, P.O. & Hagenfeldt, K. (2008) Type of mutation and surgical procedure affect long-term quality of life for women with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 93, 380-386. 9. Cornean, R.E., Hindmarsh, P.C. & Brook, C.G. (1998) Obesity in 21-hydroxylase deficient patients. Arch Dis Child 78, 261-263. 10. Deneux, C., Tardy, V., Dib, A., Mornet, E., Billaud, L., Charron, D., Morel, Y. & Kuttenn, F. (2001) Phenotype-genotype correlation in 56 women with nonclassical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 86, 207-213. 11. Bidet, M., Bellanne-Chantelot, C., Galand-Portier, M.B., Golmard, J.L., Tardy, V., Morel, Y., Clauin, S., Coussieu, C., Boudou, P., Mowzowicz, I., Bachelot, A., Touraine, P. & Kuttenn, F. Fertility in women with nonclassical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 95, 1182-1190. 12. Moran, C., Azziz, R., Weintrob, N., Witchel, S.F., Rohmer, V., Dewailly, D., Marcondes, J.A., Pugeat, M., Speiser, P.W., Pignatelli, D., Mendonca, B.B., Bachega, T.A., Escobar-Morreale, H.F., Carmina, E., Fruzzetti, F. & Kelestimur, F. (2006) Reproductive outcome of women with 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 91, 3451-3456. 13. Votava, F., Novotna, D., Kracmar, P., Vinohradska, H., Stahlova-Hrabincova, E., Vrzalova, Z., Neumann, D., Malikova, J., Lebl, J. & Matern, D. Lessons learned from 5 years of newborn screening for congenital adrenal hyperplasia in the Czech Republic: 17-hydroxyprogesterone, genotypes, and screening performance. Eur J Pediatr. 14. van der Kamp, H.J. & Wit, J.M. (2004) Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia. Eur J Endocrinol 151 Suppl 3, U71-75. 15. Olgemoller, B., Roscher, A.A., Liebl, B. & Fingerhut, R. (2003) Screening for congenital adrenal hyperplasia: adjustment of 17-hydroxyprogesterone cut-off values to both age and birth weight markedly improves the predictive value. J Clin Endocrinol Metab 88, 5790-5794. 16. van der Kamp, H.J., Oudshoorn, C.G., Elvers, B.H., van Baarle, M., Otten, B.J., Wit, J.M. & Verkerk, P.H. (2005) Cutoff levels of 17-alpha-hydroxyprogesterone in neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia should be based on gestational age rather than on birth weight. J Clin Endocrinol Metab 90, 3904-3907. 17. Nordenstrom, A., Thilen, A., Hagenfeldt, L., Larsson, A. & Wedell, A. (1999) Genotyping is a valuable diagnostic complement to neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 84, 1505-1509. 18. Kosel, S., Burggraf, S., Fingerhut, R., Dorr, H.G., Roscher, A.A. & Olgemoller, B. (2005) Rapid second-tier molecular genetic analysis for congenital adrenal hyperplasia attributable to steroid 21-hydroxylase deficiency. Clin Chem 51, 298-304.

14


19. Minutti, C.Z., Lacey, J.M., Magera, M.J., Hahn, S.H., McCann, M., Schulze, A., Cheillan, D., Dorche, C., Chace, D.H., Lymp, J.F., Zimmerman, D., Rinaldo, P. & Matern, D. (2004) Steroid profiling by tandem mass spectrometry improves the positive predictive value of newborn screening for congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 89, 3687-3693. 20. Dhillon, K., Ho, T., Rich, P., Xu, D., Lorey, F., She, J. & Bhandal, A. An automated method on analysis of blood steroids using liquid chromatography tandem mass spectrometry: application to population screening for congenital adrenal hyperplasia in newborns. Clin Chim Acta 412, 2076-2084. 21. Lacey, J.M., Minutti, C.Z., Magera, M.J., Tauscher, A.L., Casetta, B., McCann, M., Lymp, J., Hahn, S.H., Rinaldo, P. & Matern, D. (2004) Improved specificity of newborn screening for congenital adrenal hyperplasia by second-tier steroid profiling using tandem mass spectrometry. Clin Chem 50, 621-625.

15

Hodnocení spokojenosti s užíváním aplikačního pera NutropinAq PEN MUDr. Milan Šikut RNDr. Josef Bláha MUDr. Dana Okparaigwe IPSEN Pharma o. s., Praha

Souhrn Úvod: Léčba poruch růstu injekcemi somatropinu spočívá v dlouhodobé mnohaleté každodenní aplikaci injekcí růstového hormonu. Kvalita aplikačního pera je jedním z hlavních faktorů ovlivňujících compliance pacienta. Cíl: Cílem studie bylo zjistit spokojenost pacientů léčených somatropinem s užíváním aplikačního pera NutropinAq PEN Metoda: Zúčastněné centrum zjišťovalo spokojenost s NutropinAq PEN pomocí dotazníku, který zahrnoval otázky týkající se technických otázek pera, zaškolení, bezpečnosti a pohodlnosti používání. Výsledky: Z 38 zúčastněných pacientů byli 3 dospělí a 35 dětských pacientů. Displej pera je hodnocen jako velmi dobře čitelný ¾ pacientů. Připomenutí poslední dávky hodnotí 50 % pacientů jako velmi užitečné, jen 3 procenta si myslí, že je to zbytečné. Všichni pacienti byli zaškoleni v používání pera. Všichni též zaškolení doporučují. Obvykle školila zdravotní sestra nebo lékař. Jen u jediného pacienta trvalo školení přes hodinu, u většiny nebylo delší než 30 minut (58 %). Návod k použití je ve všech oddílech lehce nebo velmi lehce srozumitelný. Po 3měsíčním používání zvládnou respondenti přípravu aplikace a aplikaci během 2 minut. Závěr: NutropinAq PEN je jednoduchý a bezpečný moderní aplikační nástroj se snadnou manipulací. Má velmi dobře čitelný ukazatel s funkcí paměti poslední dávky. Chybně nastavenou dávku lze snadno opravit. Po nutném zaškolení již pacienti nepotřebují další pomoc při používání pera. Návod je dobře srozumitelný. Příprava a provedení injekce nezabere velké většině pacientů více než 2 minuty. Technické parametry, které pacienti nejvíce oceňují, potvrzují, že NutropinAq PEN je „user friendly“.

Úvod Poruchy růstu patří mezi závažná onemocnění dětského věku. Léčba růstovým hormonem je charakterizovaná především svou délkou, spočívající v každodenní mnohaleté parenterální aplikaci růstového hormonu (somatropinu). Compliance především dětského pacienta při takto náročné neustálé terapii je velice důležitá, na druhé straně je mnoho faktorů, které mohou compliance příznivě i nepříznivě ovlivnit. Aby byla injekce somatropinu co nejjednodušší, byla vyvinuta speciální aplikační pera, která aplikaci maximálně usnadní. Aplikační pomůcka je tak jedním z důležitých faktorů ovlivňujících compliance. Už samotný fakt, že je možné aplikační nástroj používat, je jedním z těchto faktorů. Pro pacienta je důležitá kvalita aplikačního pera, především jeho bezpečnost, snadnost a pohodlnost použití, technická dokonalost a rychlost jeho zvládnutí.

16


NutropinAq PEN je moderní aplikační nástroj, určený pouze k podání NutropinuAq. Je dodáváno zdarma každému pacientu léčenému somatropinem firmy Ipsen (NutropinAq). Cílem této studie bylo zjistit spokojenost pacientů léčených přípravkem NutropinAq s pomocí aplikačního pera NutropinAq PEN.

Soubor nemocných a metodika Lékaři Center pro léčbu růstovým hormonem obdrželi dotazníky, které vyplňovali podle údajů, získaných od pacientů. Kritéria pro zařazení byla dítě ve věku 3–18 let nebo dospělý pacient s definovanou poruchou růstu indikovanou k léčbě růstovým hormonem s minimální dosavadní délkou léčby pomocí přípravku NutropinAq a pera NutropinAq PEN 3 měsíce. Dotazník zahrnoval otázky, týkající se: 1) technických parametrů NutropinAq PEN (velikost a tvar pera, čitelnost displeje, paměť s poslední dávkou, jednoduchost manipulace) 2) zaškolení v používání pera a srozumitelnosti pokynů 3) bezpečnosti používání 4) pohodlnosti použití 5) pozitivních parametrů pera Pro případ, že byl pacient v minulosti léčen jiným somatropinem s jiným aplikačním perem, měli lékaři k dispozici obdobný dotazník pro jiná aplikační pera.

Výsledky Celkem 11 lékařů získalo údaje od 38 pacientů/rodičů (1–10 respondentů v 1 centru), z toho 35 dětských pacientů do 18 let věku. 23 pacientů (60,5 %) bylo mužského pohlaví. Největší počet léčených pacientů (27) je ve věkovém rozmezí 6–11 let (71 %). 30 pacientů je léčeno přípravkem NutropinAq z důvodu neadekvátní endogenní sekrece růstového hormonu (78,9 %), 6 pacientů z důvodu nedostatečné tělesné délky u předčasné narozených (15,8 %) a 2 pacientky mají Turnerův syndrom (5,3 %). Dosavadní délku léčby NutropinemAq uvádí tabulka 1. Nejčastěji trvala dosavadní léčba 1–2 roky (u 39,5 % pacientů) a 3–5 let (31,6 %). Injekce aplikují ve 24 případech (63,2 %) rodiče, 9 dětí (23,7 %) si píchá lék samo a 5 dětí (13,2 %) s pomocí rodičů. Jednomu dospělému aplikuje lék jiný rodinný příslušník.

17

Tabulka 1: Délka léčby NutropinemAq a NutropinemAq PEN v době dotazu

Velikost i tvar pera hodnotí všichni pacienti/rodiče jako velmi dobré nebo dobré (55,3 %, resp. 60,5 %). Téměř ¾ respondentů hodnotí digitální displej jako velmi dobře čitelný (71,1 %), ostatní jako dobře čitelný (28,9 %). Připomenutí poslední dávky hodnotí polovina pacientů/rodičů jako velmi užitečné. Tři respondenti (7,9 %) považují připomenutí dávky dokonce za nezbytné, naproti tomu stejný počet považuje tuto funkci za zbytečnou. Manipulaci s perem považují všichni pacienti/rodiče za velmi jednoduchou nebo jednoduchou kromě 1 pacienta, který odpověď neuvedl. Všichni pacienti byli zaškoleni v použití pera. Školení provedl lékař (31,6 %) nebo zdravotní sestra (42,1 %), případně někdo jiný (6 pacientů vyškolil zástupce firmy a u 4 pacientů nebyl školitel specifikován). Většina pacientů byla vyškolena do 30 minut (58 %). V 1 případě trvalo školení přes hodinu. Školení by doporučili všichni respondenti, 81,5 % ho považuje za nezbytné. Spokojeni se zaškolením byli všichni respondenti kromě jednoho. Počet nutných přečtení návodu k použití před první aplikací, udává tabulka 2. Většině pacientů stačilo přečíst si návod 1× (42,1 %). Tabulka 2: Počet čtení návodu před první aplikací NutropinAq

18


Další soubor otázek hodnotil srozumitelnost pokynů pro použití NutropinAq PEN v jednotlivých bodech, viz tabulka 3. Tabulka 3: Srozumitelnost pokynů pro použití pera – detaily. Srozumitelnost pokynů pro použití byla hodnocena na stupnici od 1 do 4, kde 1=velmi náročné, 2=náročné, 3=lehké, 4=velmi lehké

Potíže se zacházením s NutropinAq PEN perem neměl po úvodním zaškolení nikdo, stejně tak nikdo nepotřeboval pomoci v přípravě a použití pera. Délku učení aplikace do té doby, než se stala bezproblémovou, uvádí tabulka 4. Většině pacientů (76,4 %) trvalo naučit se bez problémů aplikovat somatropin pomocí NutropinAq PEN méně než 1 týden. Vyskytl se však i 1 pacient, kterému to trvalo přes měsíc. Tabulka 4: Délka učení bezproblémové aplikace

Zajímala nás rovněž doba přípravy injekce a aplikace léku perem během prvních injekcí, po 1 měsíci a po 3 měsících, viz tabulka 5. Po 1měsíčním a 3měsíčním používání vzrostl podíl pacientů, u kterých byl čas nutný na přípravu a aplikaci injekce méně než 2 minuty. Po 3 měsících trvala příprava a aplikace injekce do 2 minut u 84,2 % pacientů. Po 3měsíčním používání byl čas na přípravu a aplikaci injekce statisticky významně kratší, než během prvních injekcí (p<0,001). Naučit se používat NutropinAq PEN považuje většina pacientů za jednoduché (57,9 %) nebo velmi jednoduché (39,5 %). Pouze jeden pacient to považuje za mírně náročné.

19

Tabulka 5: Čas nutný na přípravu a aplikaci injekce

Důležitou kategorií je samozřejmě bezpečnost. Kryt jehly (častěji aktivní než pasivní) používá 57,9 % pacientů vždy, velký počet pacientů (39,5 %) nepoužívá kryt nikdy (39,5 %). 15,8 % respondentů se několikrát omylem píchlo a 36,8 % se píchlo jednou. Jeden pacient odpověděl, že se omylem píchne často. K píchnutí došlo obvykle při odstraňování jehly (61,9 %). Většina pacientů nastavila dávku vždy správně (84,2 %). K nesprávnému nastavení dávky došlo někdy u 15,8 % pacientů, pro všechny byla oprava nastavené dávky velmi jednoduchá. Většina pacientů pociťuje v místě vpichu mírnou bolest (73,7 %). Preferované místo vpichu udává tabulka 6. Nejčastěji se aplikuje NutropinAq do stehna (89,5 %). Pacient, který nepreferoval žádné místo, místa aplikace střídal. Tabulka 6: Preferované místo vpichu

Na závěr jsme se pacientů ptali, co na peru NutropinAq PEN nejvíce oceňují. Odpovědělo 32 z 38 dotázaných. Respondenti nejčastěji udávali jednoduchost nastavení dávky (90,6 %), nízký počet kroků pro přípravu pera k aplikaci (59,4 %) a jednoduchost upevnění zásobníku (53,1 %), viz tabulka. 7.

20


Tabulka 7: Oceňované vlastnosti NutropinAq PEN

Diskuze Cílem této práce bylo zjistit spokojenost pacientů léčených přípravkem NutropinAq s pomocí aplikačního pera NutropinAq PEN. NutropinAq PEN je aplikační nástroj, který lze použít pouze se zásobní vložkou NutropinAq, pro niž je určen. K peru NutropinAq PEN se používají jen injekční jehly doporučené lékařem nebo sestrou. Nastavení dávky je možné sledovat zrakem i sluchem. Oprava chybně nastavené dávky je velmi jednoduchá v jednom kroku (bez nutnosti demontáže celého pera). NutropinAq PEN je navrženo tak, aby mohlo být používáno 24 měsíců po prvním použití. Před uplynutím této doby firma Ipsen Pharma zdarma aplikační pero vymění (viz http://www.poruchy-rustu.cz/vymena-aplikacniho-pera). Na stránkách www.poruchy-rustu.cz je možné nastavit automatické připomínání podání léku pomocí sms zdarma. Počet pacientů v souboru považujeme za dostatečný pro to, abychom si udělali obrázek o sledovaných parametrech. Žádný z pacientů neměl zkušenost s použitím jiného aplikačního pera, proto nebylo možné v této práci provést srovnání jednotlivých atributů těchto aplikačních per. Připomenutí poslední dávky považují 3 pacienti za zbytečné, avšak jelikož při léčbě dětských pacientů dávka stoupá spolu s hmotností pacienta, považujeme tuto funkci za přínosnou, stejně jako ostatní pacienti. Za potěšující považujeme fakt, že čtvrtina dětských pacientů je schopna používat NutropinAq PEN samostatně bez pomoci další osoby. Zaškolení v používání NutropinAq PEN považují všichni za prospěšné a také všichni byli vyškoleni. Náš tým je zároveň připraven provést zaškolení kdykoli o to kdokoli požádá.

21

Srozumitelnost návodu k použití je pro jeho správné, bezchybné a bezpečné používání nezbytná. V případě NutropinAq PEN byl návod k použití ve všech částech hodnocen jako lehce srozumitelný či velmi lehce srozumitelný. Srozumitelnost a jednoduchost návodu se mohly podílet na tom, že doba k přípravě injekce a jejího provedení byla již na počátku pod 2 minuty u ¼ pacientů a po 3 měsících jen 6 pacientů potřebovalo čas delší. Překvapilo nás, že velký počet pacientů (39,5 %) nepoužívá nikdy kryt jehly, neboť kryt považujeme za významný bezpečnostní prvek. Odpovědi dotázaných, co nejvíce na NutropinAq PEN oceňují, ukazují, že jsou to technické parametry pera, tedy jednoduchost, nízký počet kroků, pouzdro na pero. To jsou parametry zajišťující „user friendly“ používání pera.

Závěr NutropinAq PEN je jednoduchý a bezpečný moderní aplikační nástroj se snadnou manipulací. Má velmi dobře čitelný ukazatel s funkcí paměti poslední dávky. Chybně nastavenou dávku lze snadno opravit. Po nutném zaškolení již pacienti nepotřebují další pomoc při používání pera. Návod je dobře srozumitelný. Příprava a provedení injekce nezabere velké většině pacientů více než 2 minuty. Technické parametry, které pacienti nejvíce oceňují, potvrzují, že NutropinAq PEN je „user friendly“.

22


ESPE 2012 Lipsko MUDr. Olga Magnová Dětská klinika LF MU a FN Brno

51. kongres Evropské společnosti pro dětskou endokrinologii (ESPE) se konal v 20.–23. září loňského roku v německém Lipsku. Kongres se konal se v příjemných a účelných prostorech lipských veletrhů. Kongresové centrum je součástí nových veletržních prostor na severu Lipska, je to jedno z nejmodernějších kongresových center Evropy a spojuje nejvyšší architektonické a estetické požadavky s nejnovějšími multimediálními a telekomunikačními technologiemi. Otevřeno bylo v r. 1996. Spojení městskou dopravou do centra Lipska bylo bezchybné a i cesta tramvají byla možností setkat se s některými z 3200 účastníků kongresu z více než 100 zemí celého světa. Výjimečnou příležitostí byla možnost zúčastnit se charitativního koncertu z děl Johana Sebastiana Bacha v kostele Svatého Štěpána. Výtěžek tohoto koncertu (8500 euro) byl věnován na podporu střední umělecké školy hudby a umění a na podporu Univerzitní nemocnice pro dětí a dospívající v Lipsku. Program byl jako vždy bohatý a vysoce odborně kvalitní. Celkem bylo možno vyslechnout 167 přednášek – 8 plenárních přednášek, další se konaly v rámci 5 sympozií, 5 setkání pracovních skupin ESPE, 2 přednášky byly v cyklu nové perspektivy a zbývající v sekcích ústních sdělení. Více než 770 posterů z celkem 918 bylo podáno v elektronické podobě a poprvé mají účastníci kongresu možnost po dobu 1 roku si prohlížet postery v plné verzi v domácím pohodlí na internetu. Přístupová data k www.posters2view.com/espe2012 dostali účastníci v kongresových materiálech. Aktuálně nejčtenějším posterem v žebříčku TOP 10 je práce o hladině kortisolu ve vlasech u pacientů léčených pro CAH. Další možností jak se vrátit k některým přednáškám je možnost shlédnout plenární přednášky v úplné obrazové i zvukové podobě po registraci na www.espe.org. Konfrontace vlastních postupů s názorem předního odborníka vždy přiláká řadu účastníků a jako každoročně byla i zde velmi žádaná setkání s profesorem. H. Kurde (Německo) shrnul poznatky a zkušenosti s nálezem zvýšené hladiny TSH mezi 5-10 mU/l a s léčbou adolescentů s tímto problémem. Je to zajisté stále kontroverzní téma léčit či neléčit. Obzvláště v těchto věkových skupinách je nutno přihlížet k změnám hladiny TSH v pubertě (dívky), změnám u obézních, kde vyšší TSH je následkem, nikoliv příčinou obesity a nestigmatizovat dospívající zbytečnou léčbou při stabilní hladině TSH, pokud nejsou přítomny další rizikové faktory. Druhé velmi zajímavé bylo setkání s M. Zacharin (Austrálie) nad tématem o hormonální léčbě dětí a mladistvých s postižením tělesným, psychickým či kombinovaným.

23

Tato skupina pacientů si vyžaduje individuální přístup s ohledem na jejich anamnézu, rozsah postižení, dosavadní léčbu a aktuální stav výživy – v oblasti endokrinologie se jedná o péči o poruchu tělesného růstu a o ovlivnění patologického průběhu puberty, ať už předčasné či opožděné a jejich vlivu na zdraví skeletu. Tyto děti a dospívající často trpí nedostatkem vitamínu D – omezení sluneční expozice, nedostatečný přísun vitaminu D ve stravě a indukce jaterních enzymů při antikonvulsivní terapii. Substituce vitaminu D spolu s indukcí opožděné puberty hraje zásadní roli při prevenci osteoporózy skeletu. Pro rodiče je důležité vysvětlit význam puberty i z důvodu zdraví skeletu, je nutno prodiskutovat možnosti udržování hygieny při menstruačním krvácení a reagovat i na přání zástavy menstruačního krvácení. Podávání antikoncepčních preparátů může být spojeno s rizikem tromboembolických komplikací především u imobilních děvčat. Nejvhodnějším se jeví podávání depotních gestagenních preparátů, tyto však vedou u mladých dívek k estrogenní nedostatečnosti, která by měla být substituována. Dobrou volbou se jeví intrauterinní tělísko s gestagenem u dívek, které již mají dospělou velikosti dělohy. Velká část přednášek se zabývala dětským růstem, léčbou ovlivňující dětský růst či dalšími skutečnostmi s tím související. R. Pfaeffle (Německo) ve své přednášce shrnul poznatky o IGF1 receptoru (IGF1R) a jeho významu pro růst. Vyzval posluchače, aby navštívili webovou stránku www. growthgenetics.com, kam je možno uložit data o pacientech s poruchou IGF1R a zúčastnit se takto jejich dlouhodobého sledování z hlediska výskytu metabolických nebo maligních onemocnění. O. Larsson (Švědsko) mluvil o jaderných receptorech pro IGF1 v nádorové tkání, kdy podávání inhibitorů IGF1R v experimentu na zvířatech způsobilo vymizení maligní tkáně. Toto vedlo k vývoji IGF1 R protilátek, dosud však nebyl zaznamenán účinek na omezení nádorového růstu u lidí. V souvislosti s bezpečností podávání růstového hormonu u dětí je nutno citovat výsledky švédského registru dětí léčených RH – K. Allbertson Wickland. V letech 1985–2010 bylo ve Švédku sledováno 3854 dětí s délkou sledování až 20 let. Nebyla potvrzena zvýšená mortalita dětí léčených růstovým hormonem, ve skupině bylo dle statických dat očekáváno 22 úmrtí, popsáno bylo celkem úmrtí 21. Úmrtí dětí byla dána jejich základním onemocněním, nikoliv vlivem léčby růstovým hormonem. E. Lundberg (Švédsko) publikovala výsledky léčby růstovým hormonem u chlapců v pubertě, kde staticky významně větší pubertální růstový spurt byl ve skupině, která dostávala v pubertě vyšší dávky RH – 0,067 μg/ kg/den oproti skupině léčené dávkou 0,033 μg/kg/den. Autoři doporučují vyšší dávkování u těch chlapců, kteří rostou v pubertě nedostatečně. T. Mushtaq (Velká Británie) referoval o účinku léčby IGF1 ve skupině 21 dětí s primárním deficitem IGF1 a Laronovým syndromem. Zlepšení růstové rychlosti bylo největší v 1. roce léčby a činilo 5,2 cm/rok. Efekt na růst byl lepší u dětí mladších 10 let. Další sdělení v oblasti růstového hormonu se týkala nových preparátů růstového hormonu. Byly publikovány výsledky léčby generickými preparáty růstového hormonu čínské a ruské výroby na malých skupinách dětí s Tunerovým syndromem a nedostatkem růstového hormonu. T. Bailye (USA) informoval o studii fáze I s preparátem VRS 317, který se aplikoval 1x měsíčně. Toto podávání bylo bezpečné a dobře tolerované. Další studie se plánují.

24


F. Jordan (Velká Británie) informoval o vývoji intranasální formy růstového hormonu CP 024. Farmakokinetické výsledky svědčí o větší variabilitě hladin IGF1 než při subkutánním podávání. Nejblíže ke schválení k užívání u dospělých pacientů s nedostatkem růstového hormonu je preparát LG Life Sciences LB03002, kde se v současné době očekávají výsledky jednání jak ve Spojených státech, tak v Evropě, tady se však zatím nejedná o léčbu u dětí. LB03002 je preparát Valtropin s hyaulorovou kyselinou, lecitinem a triglyceridy, který při podkožní aplikaci 1x týdně má stejné metabolické účinky jako růstový hormon aplikovaný denně – P. Saenger (poster). Řada přednášek se věnovala dětské obesitě a diabetologii. Dle J. Baker (Dánsko) jsou ještě nutné dlouhodobé studie, které by objasnily vliv dětské obesity na výšku rizika vzniku maligních onemocnění, na riziko výskytu T2DM, hypertense, dyslipidémie a aterosklerózy v dospělosti. Dosavadní výzkumy ukazují různý průběh zvýšeného rizika výskytu některých onemocnění vzhledem k BMI v dětství, dospívání či dospělosti. Série přednášek se věnovala Cushingově syndromu a Cushingově chorobě. C. Stratakis (USA) v úvodní přednášce shrnul znalosti o genetickém podkladu klinický foremobou stavů. H. Torr (Velká Británie) se zaměřila na klinickou diagnosu Cushingova syndromu. U dětí je signifikantní výskyt poruchy růstu a opožděné puberty, které tento stav odlišují od prosté obesity. A. Grossmann (Velká Británie) shrnula terapeutické možnosti jak chirurgické, tak konzervativní. Po resekci tumoru hypofýzy se u dětí hypotalamicko hypofyzární osa regeneruje podstatně rychleji než u dospělých. Často je nezbytná medikamentosní léčba jako příprava k operaci nebo před a po radioterapii, kde čekáme na její účinek. Podávání Metyraponu u děvčat vede k excesivní sekundární androgenní nadprodukci z kortisolových prekursorů a není tedy vhodná k dlouhodobé léčbě. Ketokonazol vede až u 10% pacientů k hepatotoxicitě. Jako urgentní terapii při hyperkortisolismu lze použít i.v. etomidát, který má extremně rychlý nástup účinku a pacient často vyžaduje substituční kortikoidní léčbu. Léčba snížené kostní denzity není nutná, úprava je spontánní při úspěšné léčbě. Obsahově presentace zahrnovaly celou dětskou endokrinologii, následující přednáška je ze sympozia o pubertě. A. Juul (Dánsko) se ve své přednášce věnoval sekulárnímu trendu v dospělé výšce a rychlosti dospívání kodaňských dětí, počátky těchto sledování jsou ve 40. letech dvacátého století. Aktuální data ukazují, že věk nástupu menarchae je již stabilní, neurychluje se, nicméně u děvčat byl v letech 1991–2006 zaznamenán časnější nástup růstu prsní žlázy (10,8 roku vs. 9,8 roku), tedy že tempo puberty se zpomaluje. Současně je popisován vyšší výskyt předčasné puberty u děvčat po roce 1993, do té doby byla incidence předčasné puberty konstantní. Testikulární objem 4 ml byl dosažen u chlapců ve věku13,4 roku v r. 1991 a 13,1 roku v r. 2006, tyto změny souvisely s nárůstem BMI.

25

Důležitou částí programu kongresu bylo předání ESPE ocenění. Cenu Andrea Prader za přínos dětské endokrinologii obdržel D. Dunker (Velké Británie), ESPE Research Award získala A Hoklen – Koelega a ESPE Outstanding Clinician Award získal C. Kelner z Velké Británie. Byly předány i ceny mladým výzkumníkům, oceněny nejlepší postery a uděleny výzkumné granty. Nyní se již můžeme těšit na kongres příští, který se bude konat 19.–22. září v Miláně v Itálii. Bude to 9. společná akce všech světových dětských endokrinologických společností od Ameriky, přes Evropu, Asii až po Austrálii a oblast Pacifiku. Hlavním mottem akce je: Prediktivní medicína zlepšuje péčí o děti.

26


Ostrov Kós, Asklépion a Hippokratův odkaz prof. MUDr. Jan Lebl, CSc. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5

Řecký ostrov Kós nabízí ještě jiné kouzlo než písčité pláže, horké prameny, síť cyklostezek a horské vesničky. Je také rodištěm a hlavním působištěm antického lékaře Hippokrata – a díky němu také kolébkou moderní medicíny. Ve městě Kós stojí dodnes na malém návrší mezi starořeckou agorou a nábřežím Hippokratův platan. Vypráví se, že pod tímto stromem před téměř 2500 lety slavný Hippokrates učil své žáky. Legendu v očích návštěvníků nezlehčuje ani názor biologů, podle kterých strom není starší než 500 let. Platan odkládá své unavené větve na mramorové sloupy, v jeho stínu se ukrývá malá mešita z roku 1789 a v okolních krámcích nabízejí Hippokratovu přísahu vytištěnou na ručním papíru snad ve všech jazycích světa, včetně češtiny. S přibaleným listem z Hippokratova platanu. Hippokratův platan. Pod tímto stromem podle legendy Hippokrates před téměř 2500 lety učil svoje žáky lékařství.

27

Před Hippokratem na Kósu i v celém Řecku pacienti přinášeli oběti a prosili o pomoc boha lékařství Asklépia. Asklépiové byli lékaři, kteří léčili a uzdravovali jejich neduhy. Mezi slavné lékaře z Kósu před Hippokratem patřili Nevres, Apollonidés (lékař krále Artaxerxe I.), Hippokratův praděd Gnosidikos, děd Hippokrates I. a otec Heraklidés, který byl i jeho učitelem. Hippokrates (460 př.Kr.–377 nebo 370 př.Kr.) tedy pocházel ze známé a uznávané lékařské rodiny z Kósu. Z rodu otce byl 18. či 19. potomkem Asklépia, zatímco z rodu matky byl 20. potomkem Herkula. Kromě medicíny studoval filozofii u Demokrita a řečnictví u sofisty Gorgia a rétora Borgise Leontina. Hodně cestoval, navštívil Makedonii, Trácii, Skythii, egejské ostrovy, Izmir (Smyrnu), Atény, Egypt, Libyi, Peloponés a Thesálii. V roce 430 př. Kr. byl na ostrově Délos, když vypukla peloponéská válka. V Aténách udeřila vážná epidemie cholery. Periklés pozval Hippokrata do Atén. Tomu se podařilo choleru potlačit a město od epidemie osvobodit. Atéňané mu za to udělili řadu poct. Zasvětili jej (jako druhého, po Herkulovi) do tajemství Eleusiny, věnovali mu zlatý věnec, udělili čestné občanství města Atén a nabídli mu trvalé stravování na rektorátě. Hippokrates byl skromným člověkem, nechtivým peněz. Byl neúnavný a ochotný, uzdravil mnoho lidí a mnoha lékařům předal své znalosti. Pouze dvakrát odmítl – když jej o pomoc žádali nepřátelé řeckých měst. Nejprve Illyrové a Paionové a později Peršané jej žádali, aby přišel přednášet a provozovat medicínu v jejich zemích, nabízejíce mu štědrou odměnu a drahé dary. Poslední roky svého života prožil ve městě Larisa, kde zemřel v požehnaném věku. Ve stejný rok zemřel i Demokrités. Hippokrates byl nejvýznamnějším ze starobylých řeckých lékařů – Asklépiů. Byl prvním, kdo systematicky klasifikoval jednotlivé nemoci, vymezil obory medicíny a, jak praví Galén, založil princip léčení nemocí podle příčiny. Proto je dodnes nazýván otcem medicíny. Na svých mnoha cestách podrobně studoval přírodní prostředí, zvyky a životní způsob obyvatel, stejně jako různé nemoci a možnosti jejich léčení. Je autorem konceptu, že lékař se musí snažit zjistit příčinu nemoci. Ta může souviset i s vlivy zevního prostředí. Lékař musí u nemocného podporovat vůli k uzdravení. Hippokrates o svých lékařských poznatcích napsal ucelený soubor esejů, z nichž se do současnosti zachovalo 57. Člení se na díla všeobecná, anatomická a fyziologická, dietetická, patologická, prognostická, díla speciální nauky o nemocech, terapeutická, chirurgická, oftalmologická, porodnická, gynekologická, pediatrická, ale také psychiatrická. Soubor jeho textů, zvaný Corpus Hippocraticum, umožnil nahradit původní léčitelskou magii na základě soustavného pozorování a racionální úvahy medicínou jako vědeckou disciplínou. Jeho díla studovalo mnoho lékařů po řadu staletí. Hippokrates vyškolil kromě svých synů Thessala a Drakonta také Thymvrea a několika dalších Asklépiů. Vedle toho i řadu dalších lékařů, kteří nepocházeli z rodu Asklépiů. Pověst lékařů, které na Kósu učil, a především jeho osobní věhlas přilákal do lékařské školy na Kós mnoho mladých lidí z celého starověkého světa, kteří toužili studovat lékařské umění. Malá vzdělávací komunita Asklépiů se postupně rozrostla v regulérní školu, samozřejmě s omezeními své doby.

28


Nejznámějším Hippokratovým dílem zůstává „Hippokratova přísaha“, základ lékařského slibu, který skládají lékaři na celém světě i v dnešních dobách. Představuje první etický kodex lékařské vědy, který formuluje základní principy lékařského povolání a shrnuje odkaz moudrých učitelů lékařského umění.

Asklépion Posvátný okrsek se starověkými lázněmi (či nemocnicí) Asklépion je od města Kós vzdálen 4 km. Podle historických údajů zde působila řada významných osobností starověku. Unikátní zachovaný komplex objevil roku 1902 německý archeolog Kertsog spolu s Řekem Iakovosem Zaraftisem. Asklépion leží v zelené oblasti plné cypřišů na kopci s panoramatickým výhledem nejen po Kósu a přilehlých menších řeckých ostrovech, ale lze z něj dohlédnout až na tureckou pevninu. Vlivem svažitého terénu se Asklépion rozkládá na čtyřech terasách, zvaných Andiry. V první jsou zbytky římské stavby z 1. století po Kr. Druhá, kde pravděpodobně sídlila lékařská škola, má dokonale zachované chrámové oblouky a sochy. Zde bývaly lázně napájené z pramene krále Halkona a z pramene Voumika, které pramení na hoře Dikeo. Na třetí úrovni býval Asklépiův chrám ze 4. století př. Kr., z doby Hippokratovy. Vykopávky zde odhalily polokruhové pódium a další malý římský chrám zasvěcený Neronovi. Čtvrtá úroveň byla vystavěna ve 2. století př. Kr. a její součástí je velký chrám v dórském stylu, u kterého bývaly pokoje pro pacienty. Mešita pod Hippokratovým platanem.

29

Hippokratova přísaha „Přísahám při Apollónovi, bohu lékařství, Asklépiovi, Hygiei, Panacei i při všech bozích a bohyních a dovolávám se jejich svědectví, že podle svých sil a svědomí budu tuto přísahu a tyto závazky řádně zachovávat. Svého učitele v tomto umění budu ctít stejně jako své rodiče a vděčně mu poskytnu všechno nutné, ukáže-li se toho potřeba. Také jeho potomky budu pokládat za bratry, a budou-li se chtít naučit tomuto umění, vzdělám je bez nároku na odměnu a jakékoliv závazky. Rovněž umožním jak svým synům a dětem svého učitele, tak žákům, kteří se slavnostně zavázali lékařskou přísahou, aby se podíleli na výuce a přednáškách i na celé vědě, jinému však nikomu. Způsob svého života zasvětím podle svých sil a svědomí prospěchu nemocných a budu je chránit před každou úhonou a bezprávím. Ani prosbami se nedám pohnout k podání smrtícího léku, ani sám k tomu nedám nikdy podnět. Stejně tak neposkytnu žádné ženě prostředek k vyhnání plodu. Zachovám vždy svůj život a své umění čisté a prosté každé viny. Neprovedu řez u žádného nemocného, který trpí kameny, ale odevzdám ho mužům v tomto oboru zkušeným. Ať přijdu do kteréhokoliv domu, vejdu tam jen ve snaze pomoci nemocným, vyhýbaje se všemu podezření z bezpráví nebo z jakéhokoliv ublížení. Stejně tak budu vzdálen touhy po smyslových prožitcích se ženami a muži, jak se svobodnými, tak s otroky. Uvidím-li nebo uslyším-li při své lékařské praxi nebo v soukromém životě lidí něco, co by mělo být utajeno, pomlčím o tom a zachovám to jako tajemství. Budu-li tuto přísahu zachovávat a řádně plnit, nechť je mi dopřáno žít navždy šťastně, požívat úcty u všech lidí a těšit se z plodů svého umění. Jestliže ji však poruším a poskvrním, staniž se mi pravý opak.“

30


Zkrácená informace o přípravku Název přípravku: INCRELEX 10 mg/ml, injekční roztok. Kvalitativní a kvantitativní složení: Jeden ml obsahuje mecaserminum 10 mg. Jedna injekční lahvička obsahuje mecaserminum 40 mg. Mecasermin je lidskému inzulinu podobný růstový faktor 1(IGF-1), odvozený z rekombinantní DNA, produkovaný v Escherichia coli. Viz Souhrn údajů o přípravku. Terapeutické indikace: K dlouhodobé léčbě růstových poruch dětí a dospívajících se závažnou primární deficiencí inzulinu podobného růstového faktoru 1 (primární IGFD). Viz Souhrn údajů o přípravku. Dávkování a způsob podání: Dávka má být přizpůsobena konkrétnímu pacientovi. Doporučená počáteční dávka mecaserminu je 0,04 mg/kg dvakrát denně subkutánní injekcí. Pokud se po dobu nejméně jednoho týdne neobjeví žádné nežádoucí události související s léčbou, dávku lze zvyšovat po krocích po 0,04 mg/kg na maximální dávku 0,12 mg/kg podávanou dvakrát denně. Jestliže pacient netoleruje doporučenou dávku, může být zvážena léčba nižší dávkou. Viz Souhrn údajů o přípravku. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Intravenózní podání. Aktivní nebo suspektní nádorové onemocnění. Pokud se rozvinou příznaky nádorového onemocnění, léčbu je třeba přerušit. Benzylalkohol se nesmí podávat nedonošeným ani donošeným novorozencům. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: Žádné studie interakcí nebyly provedeny. Zvláštní upozornění: Před zahájením léčby přípravkem INCRELEX je nutno korigovat funkci štítné žlázy a nutriční deficience. INCRELEX není náhrada za léčbu GH. INCRELEX se nesmí používat k podpoře růstu u pacientů s uzavřenými epifýzami. INCRELEX se má podávat krátce před jídlem nebo po jídle, protože může způsobovat hypoglykemické stavy podobně jako inzulin. Na počátku léčby musí lékař poučit rodiče o známkách, příznacích a léčbě hypoglykémie, mimo jiné i o injekční aplikaci glukagonu. U diabetiků, jimž je podáván INCRELEX, může být zapotřebí snížit dávky inzulinu a/nebo jiných hypoglykemik. Před zahájením léčby přípravkem INCRELEX se doporučuje u všech pacientů provést echokardiografické vyšetření. Po ukončení léčby se má provést kontrolní echokardiografie. V souvislosti s použitím přípravku INCRELEX byla hlášena hypertrofie lymfoidní tkáně (např. tonzil), spojená s komplikacemi, jako je chrápání, spánkové apnoe a chronické efuze ze středouší. Pacienty je třeba pravidelně sledovat, zda se u nich neobjevují klinické příznaky, a případně vyloučit tyto potenciální komplikace nebo zahájit vhodnou léčbu. U pacientů léčených přípravkem INCRELEX byly hlášeny intrakraniální hypertenze (IH) s papiloedémem, změnami vidění, bolestí hlavy, nevolností a/nebo zvracením, stejně jako u pacientů léčených terapeutickými dávkami GH. Známky a příznaky související s IH vymizely po přerušení podávání tohoto přípravku. Na počátku léčby přípravkem INCRELEX, pravidelně v jejím průběhu a při výskytu klinických příznaků se doporučuje provést fundoskopické vyšetření. U pacientů s rychlým růstem se může objevit sklouznutí hlavice femorální epifýzy a progrese skoliózy. Tyto stavy a další známky a příznaky, o nichž je známo, že obecně souvisejí s léčbou GH, je nutno sledovat i během léčby přípravkem INCRELEX. Stejně jako při podávání jiných exogenních bílkovin se mohou vyskytnout lokální nebo celkové alergické reakce. Léčba by se měla znovu zvážit, pokud po roce zůstává pacient bez odpovědi. Pacienti s alergickou reakcí na injekci IGF-1, pacienti s neobvykle vysokou hladinou IGF-1 v krvi po injekci nebo pacienti bez růstové reakce mohou mít reakci protilátek na injikovaný IGF-1. INCRELEX obsahuje 9 mg/ml benzylalkoholu jako konzervační látku. j Benzylalkohol může způsobit toxické reakce a anafylaktoidní reakce u kojenců a dětí do tří let. Těhotenství a kojení: INCRELEX se nesmí používat během těhotenství, pokud to není z jasných důvodů nezbytné. Podávání přípravku INCRELEX koším hlášeným jícím ženám se nedoporučuje. Viz Souhrn údajů o přípravku. Nežádoucí účinky: Nejčastějším ytly nežádoucím účinkem byla hypoglykémie (u 47% pacientů). Další nežádoucí účinky se vyskytly u více než 10% pacientů (velmi časté nežádoucí účinky): hypertrofie místa vpichu, hypertrofie ttonzil, chrápání, zhoršení sluchu a bolesti hlavy. Viz Souhrn údajů o přípravku. Zvláštní opatní ření pro uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2–8 °C). Chraňte před mrazem. Injekční st lahvičku uchovávejte v krabičce, aby byla chráněna před světlem. Druh obalu a velikost u balení: 4 ml roztoku v 5 ml injekční lahvičce (sklo typ I) uzavřené zátkou bez obsahu latexu n(polymer bromobutyl/izopren) a těsnicím uzávěrem (lakovaný plast). Velikost balení: 1 injekční lahvička. Reg. č.: EU/1/07/402/001. Datum registrace/prodloužení registrace: 3. 8. 2007/3. 8. 2012. Datum poslední revize textu: 3. 8. 2012. Držitel rozhodnutí o registraci:i: n Ipsen Pharma, Boulogne Billancourt, Francie. Na lékařský předpis, ke dni tisku plně hrazen zdravotní pojišťovnou v režimu LS/J5.

31

pro použití s Zkrácená informace o přípravku Název přípravku: NutropinAq 10 mg/2 ml (30 IU), injekční roztok. Kvalitativní a kvantitativní složení: Jedna zásobní vložka obsahuje somatropinum* 10 mg (30 IU) * lidský růstový hormon produkovaný buňkami Escherichia coli rekombinantní DNA technologií. Terapeutické indikace: Dlouhodobá léčba dětí s poruchou růstu na podkladě neadekvátní endogenní sekrece růstového hormonu. Dlouhodobá léčba poruchy růstu spojené s Turnerovým syndromem. Léčba prepubertálních dětí s poruchou růstu, spojenou s chronickou renální insuficiencí, až do doby transplantace ledviny. Náhrada endogenního růstového hormonu u dospělých s deficitem růstového hormonu, vzniklého buď v dětství nebo v dospělosti. Dávkování: Porucha růstu u dětí na podkladě nedostatečné sekrece růstového hormonu: 0,025-0,035 mg/kg tělesné hmotnosti podat denně subkutánní injekcí. Porucha růstu spojená s Turnerovým syndromem nebo chronickou renální insuficiencí: Do 0,05 mg/kg tělesné hmotnosti podat denně subkutánní injekcí. Deficit růstového hormonu u dospělých: Na počátku léčby somatropinem se doporučují nízké úvodní dávky 0,15-0,3 mg podané denně subkutánní injekcí. Dávku je třeba přizpůsobit postupně, za kontroly hodnot sérového inzulin-like růstového faktoru (IGF-I). Doporučená konečná dávka málokdy přesahuje 1,0 mg/den. Kontraindikace: Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Somatropin se nesmí používat k podpoře růstu u pacientů s uzavřenými epifýzami. Růstový hormon se nesmí používat u pacientů s aktivními novotvary. V případě rozvoje růstu tumoru se musí léčba NutropinAq zastavit. Léčba růstovým hormonem se nesmí zahajovat u pacientů s akutním kritickým onemocněním na podkladě kardiochirurgické operace na otevřeném srdci nebo břišní operace, při polytraumatech nebo při akutním respiračním selhání. Zvláštní upozornění: U dospělých: Začátek onemocnění v dospělosti: pacient musí mít deficit růstového hormonu jako následek onemocnění hypothalamu nebo hypofýzy a musí mít diagnostikován deficit alespoň ještě jednoho hormonu (kromě prolaktinu). Test na deficit růstového hormonu by se neměl provádět, dokud nebyla zahájena adekvátní náhradní léčba deficitu jiného hormonu. Začátek v dětství: pacient, který měl deficit růstového hormonu v dětství, má být před zahájením léčby NutropinAq v dospělosti znovu testován k potvrzení deficitu růstového hormonu. U pacientů s předchozím maligním onemocněním má být věnována zvláštní pozornost příznakům relapsu. Pacienti s intrakraniální lézí v anamnéze mají být častěji vyšetřováni z důvodu progrese nebo rekurence léze. NutropinAq není indikován pro dlouhodobou léčbu dětských pacientů, kteří mají poruchu růstu z důvodu geneticky potvrzeného Prader-Williho syndromu, pokud nemají také diagnózu deficitu růstového hormonu. Bezpečnost pokračování léčby somatropinem ve schválených indikacích u pacientů na jednotkách intenzívní péče s akutním kritickým onemocněním na podkladě komplikací po operaci otevřeného srdce nebo břišní operaci, s mnohočetným traumatem nebo s akutním respiračním selháním léčených somatropinem nebyla hodnocena. Proto by mělo být pečlivě provedeno hodnocení prospěchu či rizika při pokračování léčby. Dětští pacienti s endokrinními onemocněními, včetně deficitu růstového hormonu, mají vyšší incidenci posunu epifýzy hlavičky femuru. Každý pacient s kulháním nebo stížností na bolest kyčle nebo kolene má být vyšetřen. Skolióza se může vyvíjet během rychlého růstu u každého dítěte. Během léčby by měly být sledovány známky skoliózy. Neukázalo se však, že by léčba růstovým hormonem zvyšovala incidenci nebo závažnost skoliózy. Protože somatropin může snižovat citlivost na insulin, mají být pacienti sledováni na známky intolerance glukózy. U pacientů s diabetes mellitus může dávka inzulínu po zahájení léčby NutropinAq vyžadovat úpravu. Pacienti s diabetem nebo intolerancí glukózy mají být během léčby somatropinem důkladně monitorováni. U malého počtu pacientů léčených somatropinem byla hlášena nitrolební hypertenze s edémem papily, poruchou vidění, bolestí hlavy, nauseou a/nebo zvracením. Tyto symptomy se obvykle objevují v průběhu prvních 8 týdnů po zahájení léčby NutropinAq. Ve všech popsaných případech se všechny příznaky spojené s nitrolební hypertenzí upravily po snížení dávky somatropinu nebo ukončení léčby. Při zahájení a pravidelně v průběhu terapie se doporučuje fundoskopické vyšetření. Během léčby somatropinem se může vyvinout hypothyreoidismus. Neléčený hypothyreoidismus může zabránit optimální odpovědi na NutropinAq. Pokud je to indikováno, měli by být pacienti léčeni hormony štítné žlázy. Pacienti se závažným hypothyreoidismem mají být adekvátně léčeni před započetím léčby NutropinAq. Vzhledem k tomu, že léčba somatropinem po transplantaci ledviny nebyla dosud adekvátně testována, má být léčba NutropinAq po této operaci ukončena. Současná léčba glukokortikoidy snižuje růst podporující účinek NutropinAq. Pacientům s deficitem ACTH má být náhradní léčba glukokortikoidy pečlivě upravena, aby se předešlo inhibičnímu účinku na růst. Použití NutropinAq u pacientů s chronickou renální insuficiencí léčených glukokortikoidy nebylo hodnoceno. Interakce: Omezená publikovaná data ukazují, že léčba růstovým hormonem u člověka zvyšuje cytochromem P450 zprostředkovanou clearance antipyrinu. Monitorování je vhodné, pokud je NutropinAq podáván v kombinaci s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány jaterními enzymy cytochromy P450, mezi něž patří kortikosteroidy, pohlavní steroidy, antikonvulzíva a cyklosporin. Těhotenství a kojení: Pokud dojde k otěhotnění, měl by být NutropinAq vysazen. Během těhotenství je mateřský somatropin do značné míry nahrazen placentárním růstovým hormonem. Není známo, zda je somatropin vylučován do mateřského mléka, absorpce intaktního proteinu z gastrointestinálního traktu dítěte však není pravděpodobná. Nežádoucí účinky: Následující účinky se objevili u více jak 10% dospělých pacientů a 1–10% dětských pacientů: edém, periferní edém, arthralgie, myalgie. Následující nežádoucí účinky se objevili u 1-10% dospělých i dětských pacientů: tvorba protilátek, hypothyreoidismus, porucha glukózové tolerance, bolest hlavy, hypertonie, astenie, rekace v místě. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2–8 °C). Nezmrazujte. Velikost balení: 2 ml roztoku v zásobníí vložce (sklo typu I) uzavřená zátkou (gumová butylová) a uzávěrem (guma).). Velikosti balení: 1, 3 a 6 zásobních vložek. Na trhu nemusí být všechnyy velikosti balení. Reg.č.: EU/1/00/164/003, EU/1/00/164/004, EU/1/00/164/005. 05. Datum lední revize textu registrace/prodloužení registrace: 16. 2. 2001/21. 3. 2006. Datum poslední textu:: es Gorse, 92100 B Boulogne2. 3. 2012. Držitel rozhodnutí o registraci: Ipsen Pharma, 65 quai Georges otní pojišťovnou v režimu L/J5. -Billancourt, Francie. Na lékařský předpis, ke dni tisku je plně hrazen zdravotní

32


Zkrácená souhrnná informace o přípravku DIPHERELINE® S.R. 11,25 mg. Kvalitativní a kvantitativní složení: Prášek: 1 lahvička obsahuje: léčivá látka – Triptorelinum 15,0 mg, (odpovídá triptorelini embonas 19,5 mg).1 dávka obsahuje: 11,25 mg triptorelinu. Rozpouštědlo: 1 ampulka obsahuje: Mannitolum 16,00 mg, Aqua pro injectione q.s. ad. 2000,00 mg. Indikace: Rakovina prostaty: Léčba místně pokročilé nebo metastatické rakoviny prostaty. Pacienti, kteří dosud nedostávali hormonální terapii, vykazují markantnější odpověď na léčbu a odpovídají častěji. Genitální a extragenitální endometrióza (stádium I až IV): Léčba by neměla být podávána déle než 6 měsíců (viz Nežádoucí účinky). Nedoporučuje se provádět druhou léčebnou kůru triptorelinem či jiným GnRH analogem. Předčasná puberta: Před 8 lety věku u dívek a 9 lety u chlapců. Dávkování a způsob podání: Jedna intramuskulární injekce Diphereline S.R. 11,25 mg každé 3 měsíce. Viz Souhrná informace o přípravku. Kontraindikace: Přecitlivělost na GnRH, jeho analoga nebo kteroukoli složku léčivého přípravku (viz bod „Nežádoucí účinky“). Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití: U dospělých může dlouhodobá léčba analogy GnRH vést ke ztrátě kostní hmoty, což zvyšuje riziko osteoporózy. Úprava antihypertenzní léčby může být potřeba u pacientů s takovouto léčbou. Před předepsáním triptorelinu by mělo být potvrzeno, že pacientka není těhotná. Rakovina prostaty: Triptorelin, tak jako jiná analoga GnRH, nejprve působí přechodné zvýšení hladiny sérového testosteronu a případnou následnou exacerbaci příznaků zpravidla spojených s rakovinou prostaty. Ke zrušení tohoto iniciálního vzestupu hladiny testosteronu je možné zvážit užití antiandrogenu na začátku léčby. Pacienti s močovou obstrukcí nebo kompresí míchy nebo pacienti s obzvláštním rizikem jejich rozvoje by měli být pozorně sledováni. Je užitečné pravidelně kontrolovat krevní hladiny testosteronu, které by neměly přesáhnout 1 ng/ml. Předčasná puberta: U dívek – počáteční ovariální stimulace na počátku léčby, následovaná léčbou způsobeným vyřazením estrogenů, může vést v prvním měsíci k vaginálnímu krvácení mírné nebo střední intenzity. Endometrióza: Pří užití v doporučené dávce působí triptorelin konstantní hypogonadotrofickou amenorrheu. Jestliže se krvácení objeví po prvním měsíci, měla by se změřit hladina plasmatického estradiolu a pokud je hladina pod 50 pg/ml, mělo by se pátrat po možné organické lézi. Po vysazení léčby se navrací ovariální funkce a ovulace se objevuje přibližně 5 měsíců po poslední injekci. Nehormonální metoda antikoncepce by se měla užívat během léčby. Interakce: Nebyly hlášeny žádné klinicky významné interakce s jinými léčivými přípravky. Těhotenství a kojení: Těhotenství: Studie na zvířatech neodhalily žádné teratogenní účinky. Během postmarketingového sledování a u omezeného počtu těhotných žen vystavených triptorelinu nebyly zaznamenány malformace nebo fetotoxicita přisouditelná přípravku. Avšak jelikož je počet pacientů příliš malý na to, aby se dospělo k závěrům o rizicích fetální malformace nebo fetotoxicity, v případě otěhotnění pacientky léčené triptorelinem by měla být léčba zastavena. Kojení: Triptorelin se nedoporučuje užívat během kojení. Nežádoucí účinky: Všeobecná tolerance u dospělých: Velmi časté: mírné až závažné návaly a pocení, jež obvykle nevyžadují přerušení seenzitivity, bolest hlavy, léčby. U dětí: Obecná tolerance u dětí: reakce hypersenzitivity, orm mace o přípravku. návaly horka a genitální krvácení. Viz Souhrnná informace chovávání: UchováDoba použitelnosti: 3 roky. Zvláštní opatření pro uchovávání: yo ofilizátem, lahvička vejte při teplotě do 25 °C. Velikost balení: Lahvička s lyofi s rozpouštědlem, 1 prázdná injekční stříkačka a 2 jehlyy v blistru. Poznámečlivě se Souhrnka: Dříve než předepíšete lék, seznamte se, prosím, p pečlivě lo(a): 56/009/03-C. nou informací o přípravku (SPC). Registrační číslo(a): 03 3/26. 5. 2010. DaDatum registrace/prodloužení registrace: 22. 1. 2003/26. dn nutí o registraci: tum poslední revize textu: 18. 4. 2012. Držitel rozhodnutí bh razení: Ipsen Pharma, Boulogne Billancourt, Francie. Způsob hrazení: Ke dni tisku tohoto materiálu je přípravek vázán na lékařský u K/P. předpis, plně hrazen pojišťovnou dle podmínek režimu

Ipsen Pharma, Evropská 136, 160 00 Praha 6 tel.: 242 481 821, fax: 242 481 828, [email protected], www.ipsen.cz www.shortstature-forum.com, www.poruchy-rustu.cz

MK ČR E 19597/4-2013

Pro další informace se, prosím, obraťte na adresu:

březen 2013

Recommend Documents