Beoordeling stand wetenschap en praktijk

Beoordeling stand wetenschap en praktijk

Allogene hematopoietische stamceltransplantatie bij epidermolysis bullosa

Datum Status

14 januari 2014 Definitief

DEFINITIEF | Beoordeling stand wetenschap en praktijk | 14 januari 2014

Colofon

Volgnummer

2013149528

Contactpersoon

drs. J.S. Frankema-Mourer/mw. mr. P.C. Staal +31 (0)20 797 86 56/87 33

Afdeling

Pakket

Pagina 1 van 15


Inhoud

Colofon—1 Samenvatting—5

1.1 1.2 1.3 2

Inleiding—7 Aanleiding—7 Centrale vraag—7 Leeswijzer—7

2.1 2.2

Wanneer valt een interventie onder de ‘te verzekeren prestaties Zvw’ en hoe beoordeelt het CVZ dit?—9 Wat zijn de criteria?—9 Hoe toetst het CVZ?—9

3 3.1 3.2

Voldoet de interventie aan de criteria?—11 Om welke zorg gaat het en valt deze onder de noemer ‘geneeskundige zorg’?—11 Beoordeling stand van de wetenschap en praktijk—11

4 4.1 4.2

Standpunt en consequenties voor de praktijk—15 Standpunt—15 Consequenties voor de praktijk—15

Pagina 3 van 15


Samenvatting

Epidermolysis Bullosa (EB) is een erfelijke huidziekte, die gekenmerkt wordt door de vorming van blaren en erosies van de huid onder invloed van mechanische druk of trauma. Er zijn meer dan 25 subtypes, die veroorzaakt worden door mutaties in 17 verschillende genen met een wisselende klinische presentatie. Bij de ernstige vormen ontstaan door de vorming van blaren en erosies, chronische open wonden, die pijn en deformaties veroorzaken. Ook in andere extracutane weefsels kunnen erosie- en blaarvorming optreden. Complicaties van EB zijn ondervoeding, anemie, infecties en huidmaligniteiten, met name plaveiselcarcinomen. De prognose van EB varieert van sterfte voor het eerste levensjaar tot een normale levensverwachting. De standaardbehandeling voor EB is slechts ondersteunend en bestaat uit goede wondzorg, voedingstherapie, pijnbestrijding en chirurgische en psychologische behandeling. Een nieuwe behandeling voor patiënten met zeer ernstige EB (subtypes: junctionele EB of dystrofische EB) is een allogene hematopoietische stamceltransplantatie (HSCT). De rationale van een HSCT is dat stamcellen het vermogen hebben om in andere celtypen (bijvoorbeeld epitheel in de huid) te differentiëren. De hypothese is dat chronische huidschade homing van donorstamcellen naar de huid veroorzaakt, waar zij het afwezige eiwit produceren met vervolgens afname van blaarvorming en verbetering van de wondgenezing. De procedure gaat gepaard met ernstige complicaties en mortaliteit. Op basis van het klinisch relevante effect in de case series bij deze ernstige en zeldzame ziekte zonder andere behandeloptie en het onderliggend pathofysiologisch mechanisme van de behandeling kan geconcludeerd worden dat een allogene HSCT voldoet aan ‘de stand van de wetenschap en praktijk’ voor de behandeling van ernstige subtypen van EB (JEN en DEB). Gezien de ernst van de complicaties komen alleen patiënten met een zeer ernstig klinisch beeld en/of slechte prognose in aanmerking. De conclusie dat sprake is van zorg conform ‘de stand van de wetenschap en praktijk’ betekent dat de behandeling bij genoemde indicatie behoort tot de te verzekeren prestaties van de Zorgverzekeringswet (Zvw). Om tot zorgvuldige selectie van patiënten te kunnen komen is vereist dat er een indicatieprotocol voor HSCT is, dat er internationale samenwerking tussen de transplanterende centra is en dat de resultaten gedocumenteerd en geëvalueerd worden. Daarin is voorzien.

Pagina 5 van 15


Inleiding

1.1

Aanleiding De afdeling Kindergeneeskunde van het UMCU heeft het CVZ gevraagd of de genetische huidziekte epidermolysis bullosa (EB) toegevoegd kan worden aan de uit de basisverzekering te vergoeden indicaties voor allogene hematopoietische stamceltransplantatie (HSCT). Ook ZN heeft het CVZ gevraagd om te beoordelen of stamceltransplantatie bij EB vergoed mag worden uit de basisverzekering.

1.2

Centrale vraag De centrale vraagt is: voldoet allogene HSCT bij EB aan het criterium ‘de stand van de wetenschap en praktijk’? Indien wij deze vraag positief beantwoorden, behoort de interventie bij de genoemde indicatie tot ‘de te verzekeren prestaties’ van de Zorgverzekeringswet (Zvw).

1.3

Leeswijzer In hoofdstuk 2 beschrijven wij de algemene criteria waar een interventie aan moet voldoen om onder het basispakket van de Zvw te vallen. In hoofdstuk 3 beantwoorden we de hiervoor geformuleerde centrale vraag: is sprake van zorg conform de ‘stand van de wetenschap en praktijk’? In hoofdstuk 4 volgt het standpunt en de eventuele gevolgen voor de uitvoeringspraktijk.

Pagina 7 van 15


2

Wanneer valt een interventie onder de ‘te verzekeren prestaties Zvw’ en hoe beoordeelt het CVZ dit?

2.1

Wat zijn de criteria? Artikel 10 van de Zvw bevat een opsomming van de te verzekeren risico’s. Het betreft een globale typering van de prestaties waarop een zorgverzekering recht moet bieden. Artikel 10 Zvw noemt onder meer de behoefte aan geneeskundige zorg. In het Besluit zorgverzekering en in de Regeling zorgverzekering zijn de inhoud en de omvang van de in artikel 10 Zvw genoemde zorgvormen nader geregeld. Voor het beoordelen van de onderhavige interventie in dit rapport zijn twee artikelen in het Besluit zorgverzekeringen relevant. Dat betreft artikel 2.1, tweede lid, waarin is bepaald dat de inhoud en de omvang van de zorg mede worden bepaald door ‘de stand van de wetenschap en praktijk’. Daarnaast is relevant artikel 2.4, eerste lid, Besluit zorgverzekering. Hierin is – voor zover van belang – het volgende bepaald: geneeskundige zorg omvat zorg zoals medisch specialisten die plegen te bieden.

2.2

Hoe toetst het CVZ? Allereerst gaan wij na of de te beoordelen zorg valt onder de omschrijving: ‘zorg zoals medisch specialisten die plegen te bieden’. Daarna bepalen wij of de zorgvorm voldoet aan het criterium ‘de stand van de wetenschap en de praktijk’. Wij hebben onze werkwijze om de stand van de wetenschap en praktijk te bepalen, beschreven in het rapport Beoordeling stand van de wetenschap en praktijk. Wij onderzoeken of er wetenschappelijk bewijs is voor de effectiviteit van de zorgvorm. Daarbij volgen wij de principes van evidence based medicine (EBM). De EBMmethode richt zich op ‘het zorgvuldig, expliciet en oordeelkundig gebruik van het huidige beste bewijsmateriaal’. Verder is ons algemene uitgangspunt dat er voor een positieve beslissing over de effectiviteit medisch-wetenschappelijke gegevens met een zo hoog mogelijke bewijskracht beschikbaar moeten zijn. Mochten dergelijke gegevens niet beschikbaar zijn, dan kunnen wij beargumenteerd van dit vereiste afwijken en eventueel genoegen nemen met gegevens die een lagere bewijskracht hebben.

Pagina 9 van 15


3

Voldoet de interventie aan de criteria?

3.1

Om welke zorg gaat het en valt deze onder de noemer ‘geneeskundige zorg’? EB is een erfelijke huidziekte, die gekenmerkt wordt door de vorming van blaren en erosies van de huid onder invloed van mechanische druk of trauma. Er zijn meer dan 25 subtypes, die veroorzaakt worden door mutaties in 17 verschillende genen met een wisselende klinische presentatie. Bij de ernstige vormen ontstaan door de vorming van blaren en erosies, chronische open wonden, die pijn en deformaties veroorzaken. Ook in andere extracutane weefsels kunnen erosie- en blaar vorming optreden. Complicaties van EB zijn ondervoeding, anemie, infecties en huidmaligniteiten, met name plaveiselcarcinomen. De prognose van EB varieert van sterfte voor het eerste levensjaar tot een normale levensverwachting. De standaardbehandeling voor EB is slechts ondersteunend en bestaat uit goede wondzorg, voedingstherapie, pijnbestrijding en chirurgische en psychologische behandeling. Een nieuwe behandeling voor patiënten met zeer ernstige EB (subtypes: junctionele EB of dystrofische EB) is een allogene HSCT. Voor een uitgebreide beschrijving van de interventie en verdere medische informatie verwijzen wij naar de bijgevoegde ‘Achtergrondrapportage beoordeling stand van de wetenschap en praktijk; Allogene hematopoietische stamceltransplantatie bij epidermolysis bullosa.’ Wat de Zvw betreft: allogene HSCT valt onder de geneeskundige zorg zoals medisch specialisten die plegen te bieden (artikel 10 Zvw en artikel 2.4, eerste lid, Besluit zorgverzekering). Resteert nog de vraag of de behandeling bij de onderhavige indicatie (behandeling van patiënten met zeer ernstige EB: subtypes junctionele EB of dystrofische EB) voldoet aan het criterium ‘de stand van de wetenschap en praktijk’. In het vervolg gaan wij daar op in.

3.2

Beoordeling stand van de wetenschap en praktijk In de bijgevoegde achtergrondrapportage is hierover onder meer het volgende opgenomen. In de literatuur werd 1 case series, waarin 6 van 7 kinderen met RDEB met een allogene myelo-ablatieve HSCT uit beenmerg en/of navelstrengbloed werden behandeld, gevonden. De follow-up duur was relatief kort; slechts bij 2 patiënten >1 jaar. Bij alle patiënten verbeterde de wondgenezing en verminderde de blaarvorming. 20% van de cellen in de huidbiopten waren van de donor afkomstig (hematopoietisch en non-hematopoietisch). Bij 5 van de 6 patiënten werd C7 productie in de huidbiopten aangetoond. De stamceltherapie ging gepaard met ernstige complicaties en een relatief hoge mortaliteit van 2/7 (29%). Één patiënt overleed aan een hemorrhagische cardiomyopathie t.g.v. cyclofosfamide, voordat transplantatie had plaats gevonden en 1 patiënt aan infecties na een tweede stamceltransplantatie i.v.m. rejectie. Inmiddels zijn 28 patiënten met EB (22 RDEB/ 6 JEB) getransplanteerd door de onderzoeksgroep van Tolar (niet gepubliceerde data, verkregen via het centrum van stamceltransplantaties van het Wilhelmina Kinderziekenhuis: bijlage 3). 18/19 overlevende patiënten hadden een afname van blaarvorming van 75-95% naar <315% van de huidoppervlakte en 1 patiënt naar 30% van de huidoppervlakte. De mortaliteit bedroeg 9/28 (32%). Pagina 11 van 15


Uit de resultaten bij alle 6 patiënten in de studie kan geconcludeerd worden, dat de behandeling een positief effect had met een evidente afname van blaarvorming. De resultaten ondersteunen het onderliggende pathofysiologische mechanisme van een allogene stamceltransplantatie, namelijk de productie van C7 door donorcellen in de huid. Dit werd overigens niet op moleculair niveau aangetoond en het is ook nog niet duidelijk welk type donorcellen verantwoordelijk is voor de C7 synthese. De afwezigheid van C7 expressie in 1 patiënt zou volgens de auteurs mogelijk verklaard kunnen worden door heterozygote donorcellen met slechts 1 normaal C7 gen. Verder vertoonde geen van de patiënten herstel van ankerfibrillen; de auteurs suggereren dat voor vorming van ankerfibrillen mogelijk meer tijd (dan 1 jaar) nodig is. De mortaliteit is in deze case series hoger dan de transplantatie gerelateerde mortaliteit, die bekend is van niet-maligne aandoeningen zoals lysosomale stapelingsziekten van 10-15%. Gezien de chronische open wonden, die gekoloniseerd zijn met bacteriën, zal wellicht de kans op complicaties, zoals huidtoxiciteit en (wond)infecties en op mortaliteit bij patiënten met EB hoger zijn. In deze studie werd een chemotherapieregime gebruikt dat toxischer is dan dat inmiddels gebruikelijk is voor niet-maligne aandoeningen in Nederland, waarbij een combinatie van lagere doseringen van busulfan en fludarabine wordt toegediend. Met dit minder toxische regime is de kans op complicaties lager. Niet gepubliceerde data van de inmiddels 28 getransplanteerde patiënten door de groep van Tolar laten zien dat de mortaliteit bij het toxische regime (busulfan, cyclofosfamide en fludarabine) van 7/15 (47%) hoger was dan bij het minder toxische regime (fludarabine, busulfan) van 2/13 (14%), dat in tweede instantie werd toegepast. Een andere aanpassing in het Nederlandse protocol, die zal bijdragen aan de veiligheid van de procedure, is dat de HSCT met navelstrengbloed verricht zal worden. Voordelen t.o.v. de HSCT met beenmerg zijn naast de directe beschikbaarheid en minder strikte HLA matching criteria, dat er een lagere kans is op graft-versus-host ziekte, een belangrijke oorzaak van mortaliteit, er een betere en meer diverse immunoreconstitutie is met minder kans op opportunistische infecties20,21 en dat navelstrengbloed meer “primitieve” stamcellen bevat, die in meer celtypen kunnen transdifferentiëren met mogelijk betere engraftment in de huid en betere resultaten t.a.v. de wondgenezing bij EB. EB is een aandoening, die bij een aantal subtypen (JEB en RDEB) klinisch zeer ernstig kan verlopen met een slechte kwaliteit van leven en een beperkte levensverwachting (JEB). Behalve de behandeling met HSCT zijn er geen andere behandelopties dan ondersteunende behandeling. Gezien de ernst van de complicaties zal de behandelend kinderarts bij de individuele patiënt de voordelen van deze behandeling tegen het risico op ernstige complicaties moeten afwegen. Concluderend: allogene HSCT is zorg conform ‘de stand van de wetenschap en de praktijk’ voor de behandeling voor EB, hetgeen geconcludeerd kan worden o.b.v. het klinisch relevante effect in de case series bij het ontbreken van een andere curatieve behandeloptie bij een zeer ernstig en zeldzaam ziektebeeld en o.b.v. de pathofysiologische basis van de behandeling. Aangezien de behandeling gepaard gaat met ernstige complicaties, komen alleen patiënten met ernstige vormen van EB (JEB en DEB) met een ernstig ziektebeeld en/of een beperkte levensverwachting hiervoor in aanmerking. Om tot zorgvuldige selectie van patiënten te kunnen komen is vereist dat er een indicatieprotocol voor allogene hematopoietische stamceltransplantatie is, dat er internationale samenwerking tussen de transplanterende centra is en dat de resultaten gedocumenteerd en geëvalueerd Pagina 12 van 15


worden (zoals in het Wilhelmina Kinderziekenhuis/UMCU). Voor de uitgebreide beoordeling verwijzen wij naar de bijgevoegde achtergrondrapportage. De Wetenschappelijke Adviesraad van het CVZ heeft deze in de decembervergadering van 2013 besproken en akkoord bevonden.

Pagina 13 van 15


4

Standpunt en consequenties voor de praktijk

4.1

Standpunt Het CVZ concludeert dat allogene HSCT voldoet aan ‘de stand van de wetenschap en praktijk’ voor de behandeling van ernstige subtypen van EB (JEN en DEB). Deze behandeling behoort daarmee tot de te verzekeren prestaties van de Zvw. Om tot zorgvuldige selectie van patiënten te kunnen komen is vereist dat er een indicatieprotocol voor HSCT is, dat er internationale samenwerking tussen de transplanterende centra is en dat de resultaten gedocumenteerd en geëvalueerd worden. Daarin is voorzien.

4.2

Consequenties voor de praktijk Omdat het om medisch specialistische zorg gaat, zullen de declaratie en de vergoeding van de zorg verlopen via het DBC-systeem. De daarvoor benodigde zorgactiviteiten zijn aanwezig. Deze zorgactiviteiten zijn op dit moment voorzien van een oranje aanspraakcode (2601), hetgeen in dit geval betekent dat de zorg alleen bij bepaalde indicaties onder de basisverzekering valt. De aanspraakcodering kan oranje blijven. Wij zullen wel ons document ‘Overzicht zorgactiviteiten met aanspraakcode Zvw’, waarin uitleg wordt gegeven over de aanspraakcodes, aanpassen per eerstkomende wijzigingsdatum. Aan de te vergoeden indicaties zullen wij de in dit rapport beoordeelde indicatie (EB) toevoegen. College voor zorgverzekeringen

dr. A. Boer Lid Raad van Bestuur

Pagina 15 van 15

Achtergrondrapportage beoordeling stand van de wetenschap en praktijk

Allogene hematopoietische stamceltransplantatie bij epidermolysis bullosa

Datum Status

14 januari 2014 Definitief

DEFINITIEF | Achtergrondrapportage beoordeling stand van de wetenschap en praktijk | 14 januari 2014

Colofon

Volgnummer

2013081251

Contactpersoon

drs. J.S. Frankema-Mourer +31 (0)20 797 86 56

Afdeling

Pakket

ICD-10 code Zorgactiviteit

L13.8 192117 en 192119

Auteurs

drs. J.S.Frankema-Mourer, dr. G. Ligtenberg

Pagina 1 van 24


Inhoud

Colofon—1 Samenvatting—5 1 1.1 1.2 1.2.1 1.2.2 1.2.3 1.2.4 1.2.5 1.2.6 1.2.7 1.3 1.3.1 1.3.2 1.3.3 1.3.4 1.3.5

Inleiding—7 Aanleiding—7 Achtergrond epidermolysis bullosa—7 Begrippen—7 Pathogenese—7 Incidentie en klinische presentatie—7 Recessieve junctional EB Herlitz type—8 Recessieve dystrofische EB—8 Standaard Behandeling/ Vergelijkende behandeling—8 (Nieuwe) interventie: allogene hematopoietische stamceltransplantatie—8 Vraagstelling literatuuronderzoek—9 Vraagstelling—9 Patiëntenpopulatie—9 Relevante uitkomstmaten—9 Relevante follow-up duur—9 Vereiste methodologische studiekenmerken—9

2 2.1 2.2

Zoekstrategie & selectie van geschikte studies—11 Zoektermen—11 Selectiecriteria—11

3 3.1 3.2

Resultaten—13 Resultaten literatuursearch—13 Effectiviteit—13

4

Bespreking—15

5

Inhoudelijke consultatie—17

6

Standpunt stand van wetenschap & praktijk—18

7

Literatuurlijst—19 Bijlage 1: Overzicht geselecteerde studies—21 Bijlage 2: Zoekstrategie en resultaten literatuursearch—23 Bijlage 3: Informatie Kindergeneeskunde UMCU—24

Pagina 3 van 24


Samenvatting

Epidermolysis Bullosa (EB) is een erfelijke huidziekte, die gekenmerkt wordt door de vorming van blaren en erosies van de huid onder invloed van mechanische druk of trauma. Er zijn meer dan 25 subtypes, die veroorzaakt worden door mutaties in 17 verschillende genen met een wisselende klinische presentatie. Bij de ernstige vormen ontstaan door de vorming van blaren en erosies, chronische open wonden, die pijn en deformaties veroorzaken. Ook in andere extracutane weefsels kunnen erosie- en blaarvorming optreden. Complicaties van EB zijn ondervoeding, anemie, infecties en huidmaligniteiten, m.n. plaveiselcarcinomen. De prognose van EB varieert van sterfte voor het eerste levensjaar tot een normale levensverwachting. De standaard behandeling voor EB is slechts ondersteunend en bestaat uit goede wondzorg, voedingstherapie, pijnbestrijding en chirurgische en psychologische behandeling. Een nieuwe behandeling voor patiënten met zeer ernstige EB (subtypes: junctionele EB of dystrofische EB) is een allogene hematopoietische stamceltransplantatie (HSCT). De rationale van een HSCT is dat stamcellen het vermogen hebben om in andere celtypen (bv epitheel in de huid) te differentiëren. De hypothese is dat chronische huidschade homing van donorstamcellen naar de huid veroorzaakt, waar zij het afwezige eiwit produceren met vervolgens afname van blaarvorming en verbetering van de wondgenezing. De procedure gaat gepaard met ernstige complicaties en mortaliteit. Op basis van het klinisch relevante effect in de case series bij deze ernstige en zeldzame ziekte zonder andere behandeloptie en het onderliggend pathofysiologisch mechanisme van de behandeling kan geconcludeerd worden dat een allogene HSCT voldoet aan ‘de stand van de wetenschap en praktijk’ voor de behandeling van ernstige subtypen van EB (JEN en DEB). Gezien de ernst van de complicaties komen alleen patiënten met een zeer ernstig klinisch beeld en/of slechte prognose in aanmerking. Om tot zorgvuldige selectie van patiënten te kunnen komen is vereist dat er een indicatieprotocol voor HSCT is, dat er internationale samenwerking tussen de transplanterende centra is en dat de resultaten gedocumenteerd en geëvalueerd worden. Daarin is voorzien.

Pagina 5 van 24


1

Inleiding

1.1

Aanleiding De aanleiding voor dit rapport ‘Stand van de wetenschap en praktijk van allogene stamceltransplantatie bij epidermolysis bullosa’ (EB) is dat de afdeling Kindergeneeskunde van het UMCU contact heeft opgenomen met het CVZ met de vraag of deze genetische huidziekte toegevoegd kan worden aan de te vergoeden indicaties voor allogene hematopoietische stamceltransplantatie (HSCT). Ook ZN heeft om een beoordeling van de stand en wetenschap gevraagd.

1.2

Achtergrond epidermolysis bullosa

1.2.1

Begrippen EB is een erfelijke huidziekte, die gekarakteriseerd wordt door de vorming van blaren en erosies van huid en mucosa onder invloed van mechanische druk of trauma. EB wordt geclassificeerd in 4 types aan de hand van de localisatie van de blaren in de epidermis1: 1. EB simplex (EBS): intraepidermaal (t.h.v. de basale keratinocyten of boven de basale keratinocyten), 2. Junctional EB (JEB): in de lamina lucida van de dermoepidermale junction (van de basaal membraan) 3. Dystrofische EB (DEB): onder de lamina densa (van de basaal membraan), in de papillaire dermis t.h.v. de ankerfibrillen. 4. Kindler syndroom (KS): blaren op verschillende niveaus: intraepidermaal, intra-lamina densa, of sub-lamina densa.

1.2.2

Pathogenese Er zijn meer dan 25 subtypes, die veroorzaakt worden door mutaties in 17 verschillende genen1. In de meeste gevallen betreft het de volgende mutaties2: • EBS: autosomaal dominante mutaties in de KRT5 en KRT14 genen die coderen voor keratines. • JEB: autosomaal recessieve mutaties in LAMA3, LAMB3 en LAMC2 genen die coderen voor laminine-332. • DEB: autosomaal dominante of recessieve mutaties in het COL7A1 gen, dat de alpha-1 keten van collageen type VII (C7) codeert. • KS: mutaties in het FERMT1 gen, dat het focale adhesie eiwit fermitine codeert.

1.2.3

Incidentie en klinische presentatie De incidentie van EB is ongeveer 1/50.000 geboortes. De klinische presentatie is zeer wisselend afhankelijk van het subtype2. Bij de ernstige vormen (JEB en DEB) ontstaan door de vorming van blaren en erosies, chronische open wonden, die pijn, deformaties en verlittekening veroorzaken2. Ook in andere epitheliale (extracutane) weefsels kunnen erosie- en blaarvorming optreden, zoals haar en nagels (alle subtypes), mondholte en gebit (alle subtypes), tractus digestivus (JEB en DEB) en tractus urogenitalis (JEB en DEB)2-4. Complicaties van EB zijn ondervoeding, anemie, infecties en huidmaligniteiten, m.n. plaveiselcarcinomen2. De ernstige vormen van EB leiden tot een sterk verminderde kwaliteit van leven en gaan Pagina 7 van 24


gepaard met ondraaglijk lijden, zodanig dat er in een enkel geval tot euthanasie is overgegaan. De prognose van EB varieert van sterfte voor het eerste levensjaar (o.a. JEB) tot een normale levensverwachting (gelocaliseerde EBS)2.

1.2.4

Recessieve junctional EB Herlitz type Één van de meest ernstige subtypes is autosomaal recessieve junctional EB Herlitz type (JEB-H). Dit subtype wordt veroorzaakt door afwezigheid van functioneel laminine-332, dat een rol speelt in de adhesie van basale keratinocyten aan de basaal membraan en de dermis5. Patiënten hebben naast gegeneraliseerde pijnlijke blaren, erosies en granulatieweefsel, ook mucosale betrokkenheid met heesheid, dyspnoe en stridor, anemie en failure to thrive. Kinderen met JEB-H overlijden binnen de eerste 3 levensjaren6.

1.2.5

Recessieve dystrofische EB Een ander ernstig subtype is gegeneraliseerde recessieve dystrofische EB (RDEB), dat wordt veroorzaakt door een sterk gereduceerde of afwezige expressie van C7, dat een belangrijke component is van ankerfibrillen en betrokken is bij de adhesie van de basaal membraan aan de dermis7. Patiënten hebben ernstige huidsymptomen zoals gegeneraliseerde pijnlijke blaren, erosies en granulatieweefsel, open wonden en multipele plaveiselcarcinomen. Daarnaast hebben patiënten ook extracutane complicaties: pseudosyndactylie, oesofagusstricturen, anemie, ectropion, korte tong en ernstige cariës. Patiënten met RDEB overlijden tussen 30-50 jaar, meestal aan metastasen van huidmaligniteiten8,9.

1.2.6

Standaard Behandeling/ Vergelijkende behandeling Er is geen curatieve behandeling voor EB. De behandeling is alleen symptomatisch/ondersteunend en multidisciplinair en bestaat uit: • wondpreventie en goede wondzorg. Door blaarvorming, persisterende inflammatie, microbiële kolonisatie en ondervoeding ontstaan chronische open wonden, die ernstige infecties (sepsis), pijnsymptomen en deformaties kunnen veroorzaken, • voedingstherapie: sondevoeding, voedingssupplementen10, • chirurgie: oesofagusdilataties11, ingrepen i.v.m. pseudosyndactylie en huidmaligniteiten4, • pijnbestrijding: medicatie, niet-medicamenteus, • psychologische evaluatie en eventueel behandeling. Deze multidisciplinaire ondersteunende behandeling is kostbaar en bedraagt naar schatting bij patiënten met ernstige EB meer dan 400.000 euro per jaar.

1.2.7

(Nieuwe) interventie: allogene hematopoietische stamceltransplantatie In 2006 heeft het CVZ beoordeeld dat autologe/allogene hematopoietische stamceltransplantaties (HSCT) voldoen aan de stand van de wetenschap en de praktijk voor de volgende indicaties: hematologische maligniteiten, een aantal solide tumoren, hemoglobinopathie, auto-immuunziekten en immuundeficiënties, en metabole stoornissen (stapelingsziekten) bij kinderen. Inmiddels is er veel ervaring met HSCT voor maligne en niet-maligne indicaties bij volwassenen en kinderen in Nederland. Voorafgaande aan een allogene HSCT wordt het autologe beenmerg vernietigd door middel van high dose chemotherapie en/of radiotherapie12. Vervolgens worden de stamcellen van een familielid of een niet verwante donor uit beenmerg, perifeer bloed of navelstrengbloed bij de patiënt geïnfundeerd, waarna na 2-3 weken Pagina 8 van 24


beenmergherstel optreedt12. Na de procedure wordt de patiënt gedurende een aantal maanden met immuunsuppressiva behandeld om graft-versus-host ziekte te voorkomen. De opname duurt minimaal 4 weken. Door de toxische doseringen van chemotherapie en/of radiotherapie (hoger dan gebruikelijk bij kanker) gaat de procedure gepaard met risico op ernstige complicaties12 op de korte termijn,zoals infecties, bloedingen, infertiliteit, mucositis, rejectie, acute graft-versus-host ziekte en op de lange termijn zoals infecties, chronische graft-versus-host ziekte, secundaire maligniteiten en myelodysplasie/leukemie, cardiale ziekte en longtoxiciteit. Een mogelijk nieuwe indicatie voor een allogene HSCT is ernstige EB (subtypes: JEB of DEB). De rationale van een allogene HSCT is dat stamcellen het vermogen hebben om in andere celtypen te differentiëren14. De hypothese is dat chronische huidschade homing van (allogene) stamcellen (uit het beenmerg) naar de huid veroorzaakt. Daarna kunnen de donor stamcellen in keratinocyten differentiëren en het afwezige eiwit produceren. Deze hypothese wordt ondersteund door dierexperimenteel onderzoek, waarbij infusie met wild type stamcellen resulteerde in een verminderde blaarvorming en C7 productie in de huid in C7- deficiënte muizen15. Patiënten met ernstige EB hebben chronische open wonden met bacteriële kolonisatie en hebben daardoor een grotere kans op complicaties zoals huidtoxiciteit en infecties13.

1.3

Vraagstelling literatuuronderzoek

1.3.1

Vraagstelling Voldoet allogene HSCT voor de behandeling van EB aan de stand van de wetenschap en de praktijk?

1.3.2

Patiëntenpopulatie Zeer ernstige EB (JEB of DEB)

1.3.3

Relevante uitkomstmaten Afname blaarvorming/verbetering wondgenezing Chimerisme (cellen van donor/patiënt), Collageen type VII (C7)/laminine 337, ankerfibrillen in huidbiopten Complicaties gerelateerd aan transplantatie: infecties, rejectie, bloedingen, mucositis, graft-versus-host ziekte, mortaliteit.

1.3.4

Relevante follow-up duur Tenminste 1 jaar

1.3.5

Vereiste methodologische studiekenmerken Het CVZ heeft het instrument “Passend bewijs” ontwikkeld om te beoordelen of er bij een vraagstelling naar de effectiviteit van een bepaalde behandeling valide redenen zijn om genoegen te nemen met studies van lagere kwaliteit dan het niveau van gerandomiseerd vergelijkend onderzoek. Voor deze vraagstelling werd de checklist voor passend bewijs ingevuld. Aangezien het aantal patiënten met ernstige vormen van EB zeer laag is (2-3 nieuwe patiënten/jaar in Nederland), geen andere behandeling dan ondersteunende Pagina 9 van 24


therapie beschikbaar is, er een duidelijke pathofysiologisch mechanisme van de interventie bij deze aandoening is en patiënten met ernstige vormen van EB een slechte prognose hebben is een gerandomiseerde gecontroleerde studie niet haalbaar en kan genoegen genomen worden met studies van lagere kwaliteit zoals case series.

Pagina 10 van 24


2

Zoekstrategie & selectie van geschikte studies

2.1

Zoektermen Het CVZ heeft op 1 maart 2013 een literatuur search verricht met de zoektermen “Epidermolysis Bullosa” OR “epidermolysis bullosa” AND “cells” OR “cell” AND “transplant” OR “transplants” OR “transplantation”. De exacte zoekstrategie is weergegeven in Bijlage 2. De literatuur search is doorgevoerd in Medline voor de periode tot 1 maart 2013. De websites van de volgende organisaties zijn gescreend betreffende uitgebrachte standpunten omtrent: allogene stamceltransplantatie bij EB: AETNA, CIGNA, G-BA en LBI. De websites van de volgende organisaties zijn gescreend betreffende richtlijnen voor allogene stamceltransplantatie bij EB: National Guideline Clearinghouse (NGC), Guidelines International Network (G-I-N) en NICE.

2.2

Selectiecriteria In –en exclusie van de gevonden literatuur gebeurde op basis van abstracts. Indien artikelen niet op basis van de abstract konden worden geëxcludeerd zijn de gehele artikelen bekeken. De volgende in- en exclusie criteria zijn gebruikt bij de selectie van artikelen: Inclusiecriteria: • Allogene hematopoietische stamceltransplantatie • EB • Case series Exclusiecriteria: • Beschrijvende reviews

Pagina 11 van 24


3

Resultaten

3.1

Resultaten literatuursearch Er zijn in de search 12 publicaties (zie Bijlage 2) en geen standpunten of richtlijnen gevonden. Selectie vond plaats op basis van de abstracts door twee beoordelaars. Er werd 1 fase 1-fase 2 studie geselecteerd, namelijk een case series, waarin patiënten met RDEB behandeld werden met een allogene stamcel transplantatie16. De geselecteerde studie is weergegeven in Bijlage 1.

3.2

Effectiviteit In de case series van Wagner et al. werden 6 van 7 patiënten met RDEB met een leeftijd tussen 15 maanden en 14.5 jaar behandeld met een allogene myeloablatieve HSCT16. Patiënten werden voorbehandeld met high dose chemotherapie (bestaand uit busulfan, fludarabine en cyclofosfamide). Vijf patiënten kregen een HLA-dentieke stamceltransplantatie (4: beenmerg; 1: beenmerg en navelstrengbloed) en 1 patiënt een niet-verwante donor transplantatie (navelstrengbloed). Na de transplantatie werden patiënten behandeld met ciclosporine en mycofenolaat mofetil ter preventie van graft-versus-host ziekte. De follow-up duur varieerde van 130 tot 799 dagen, waarvan van 2 patiënten >1 jaar (387 en 799 dagen). Alle 6 patiënten hadden verminderde blaarvorming en een verbeterde wondgenezing, hetgeen beoordeeld werd door de ouders van de patiënten (foto’s duidelijke verbetering). De klinische verbetering werd niet op dezelfde wijze in de verschillende patiënten geobjectiveerd. Bij 3 patiënten werd een afname van percentage (niet duidelijk hoeveel) aangedane huid geconstateerd; bij 2 patiënten een percentage afname in verbandgebruik en bij de laatste 2 patiënten werd meer weerstand tegen blaarvorming gemeten. Bij alle 6 patiënten bestond het beenmerg en bloed geheel uit lymfohematopoietische donorcellen. In de huidbiopten in het eerste jaar na transplantatie werd chimerisme aangetoond met 20% (mediaan) hematopoietische en non-hematopoietische donorcellen. Bij 5 patiënten werd in de huidbiopten C7 aangetoond. In geen van de patiënten waren rijpe ankerfibrillen aanwezig, slechts in 1 patiënt werden rudimentaire fibrillaire structuren geobserveerd. Één patiënt overleed, voordat de transplantatie plaats vond, aan een hemorrhagische cardiomyopathie waarschijnlijk tgv cyclofosfamide. Een andere patiënt overleed aan infecties na een tweede (niet-verwante) stamceltransplantatie (navelstrengbloed) i.v.m. rejectie van de eerste (niet-verwante) stamceltransplantatie (navelstrengbloed). Andere complicaties die optraden waren: mucositis (6), hyperbilirubinemie(4), nierinsufficiëntie, waarvoor tijdelijk hemodialyse (2), opportunistische infecties (3) en huidtoxiciteit. Geen van de patiënten ontwikkelde een graft-versus-host ziekte.

Pagina 13 van 24


4

Bespreking

In de literatuur werd 1 case series, waarin 6 van 7 kinderen met RDEB met een allogene myelo-ablatieve HSCT uit beenmerg en/of navelstrengbloed werden behandeld, gevonden16. De follow-up duur was relatief kort; slechts bij 2 patiënten >1 jaar. Bij alle patiënten verbeterde de wondgenezing en verminderde de blaarvorming. 20% van de cellen in de huidbiopten waren van de donor afkomstig (hematopoietisch en non-hematopoietisch). Bij 5 van de 6 patiënten werd C7 productie in de huidbiopten aangetoond. De stamceltherapie ging gepaard met ernstige complicaties en een relatief hoge mortaliteit van 2/7 (29%). Één patiënt overleed aan een hemorrhagische cardiomyopathie tgv cyclofosfamide, voordat transplantatie had plaats gevonden en 1 patiënt aan infecties na een tweede stamceltransplantatie i.v.m. rejectie. Inmiddels zijn 28 patiënten met EB (22 RDEB/ 6 JEB) getransplanteerd door de onderzoeksgroep van Tolar (niet gepubliceerde data, verkregen via het centrum van stamceltransplantaties van het Wilhelmina Kinderziekenhuis: bijlage 3). 18/19 overlevende patiënten hadden een afname van blaarvorming van 75-95% naar <315% van de huidoppervlakte en 1 patiënt naar 30% van de huidoppervlakte. De mortaliteit bedroeg 9/28 (32%). Uit de resultaten bij alle 6 patiënten in de studie kan geconcludeerd worden, dat de behandeling een positief effect had met een evidente afname van blaarvorming. De resultaten ondersteunen het onderliggende pathofysiologische mechanisme van een allogene stamceltransplantatie, namelijk de productie van C7 door donorcellen in de huid. Dit werd overigens niet op moleculair niveau aangetoond en het is ook nog niet duidelijk welk type donorcellen verantwoordelijk is voor de C7 synthese. De afwezigheid van C7 expressie in 1 patiënt zou volgens de auteurs mogelijk verklaard kunnen worden door heterozygote donorcellen met slechts 1 normaal C7 gen. Verder vertoonde geen van de patiënten herstel van ankerfibrillen; de auteurs suggereren dat voor vorming van ankerfibrillen mogelijk meer tijd (dan 1 jaar) nodig is. De mortaliteit is in deze case series hoger dan de transplantatie gerelateerde mortaliteit, die bekend is van niet-maligne aandoeningen zoals lysosomale stapelingsziekten van 10-15% (bijlage 3). Gezien de chronische open wonden, die gekoloniseerd zijn met bacteriën, zal wellicht de kans op complicaties, zoals huidtoxiciteit en (wond)infecties en op mortaliteit bij patiënten met EB hoger zijn. In deze studie werd een chemotherapieregime gebruikt dat toxischer is dan dat inmiddels gebruikelijk is voor niet-maligne aandoeningen in Nederland, waarbij een combinatie van lagere doseringen van busulfan en fludarabine wordt toegediend (www.EBMT.org; zie bijlage 3). Met dit minder toxische regime is de kans op complicaties lager17. Niet gepubliceerde data van de inmiddels 28 getransplanteerde patiënten door de groep van Tolar laten zien dat de mortaliteit bij het toxische regime (busulfan, cyclofosfamide en fludarabine) van 7/15 (47%) hoger was dan bij het minder toxische regime (fludarabine, busulfan) van 2/13 (14%), dat in tweede instantie werd toegepast (bijlage 3). Een andere aanpassing in het Nederlandse protocol, die zal bijdragen aan de veiligheid van de procedure, is dat de HSCT met navelstrengbloed verricht zal worden. Voordelen t.o.v. de HSCT met beenmerg zijn naast de directe beschikbaarheid en minder strikte HLA matching criteria, dat er een lagere kans is

Pagina 15 van 24


op graft-versus-host ziekte, een belangrijke oorzaak van mortaliteit 18,19, er een betere en meer diverse immunoreconstitutie is met minder kans op opportunistische infecties20,21 en dat navelstrengbloed meer “primitieve” stamcellen bevat, die in meer celtypen kunnen transdifferentiëren met mogelijk betere engraftment in de huid en betere resultaten t.a.v. de wondgenezing bij EB. EB is een aandoening, die bij een aantal subtypen (JEB en RDEB) klinisch zeer ernstig kan verlopen met een slechte kwaliteit van leven en een beperkte levensverwachting (JEB). Behalve de behandeling met HSCT zijn er geen andere behandelopties dan ondersteunende behandeling. Gezien de ernst van de complicaties zal de behandelend kinderarts bij de individuele patiënt de voordelen van deze behandeling tegen het risico op ernstige complicaties moeten afwegen. Concluderend: allogene HSCT is zorg conform ‘de stand van de wetenschap en de praktijk’ voor de behandeling voor EB, hetgeen geconcludeerd kan worden o.b.v. het klinisch relevante effect in de case series bij het ontbreken van een andere curatieve behandeloptie bij een zeer ernstig en zeldzaam ziektebeeld en o.b.v. de pathofysiologische basis van de behandeling. Aangezien de behandeling gepaard gaat met ernstige complicaties, komen alleen patiënten met ernstige vormen van EB (JEB en DEB) met een ernstig ziektebeeld en/of een beperkte levensverwachting hiervoor in aanmerking. Om tot zorgvuldige selectie van patiënten te kunnen komen is vereist dat er een indicatieprotocol voor allogene hematopoietische stamceltransplantatie is, dat er internationale samenwerking tussen de transplanterende centra is en dat de resultaten gedocumenteerd en geëvalueerd worden (zoals in het Wilhelmina Kinderziekenhuis/UMCU: zie bijlage 3).

Pagina 16 van 24


5

Inhoudelijke consultatie

De Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, Immunologie en Dermatologie en Venereologie werden geconsulteerd. De Reactie van Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde was als volgt: Epidermolysis bullosa is een zeldzame, maar zeer ernstige en invaliderende ziekte waar geen curatieve therapie voor beschikbaar was tot voor kort. Gebaseerd op degelijk proefdierwerk is door de grote stamceltransplantatiegroep in Minnesota in 2010 beschreven dat stamceltransplantatie (SCT) leidde tot verbetering van de symptomen (Wagner et al., N Engl J Med 2010, 363, 629-639, met een follow-up in Lancet, 2013, 282, 1214-1223). In het begeleidende editorial door Bruckner (N Eng J Med 2010, 363, 680-682) wordt de relevantie van deze gegevens benadrukt, met als aanvullende suggestie dat een ‘larger patient cohort’ nodig is voor de lange termijn beoordeling. Deze gegevens zijn opgenomen in het conceptrapport. Het niveau van de ‘evidence’ voor de effectiviteit van de behandeling betreft een ‘bewijs volgens classificatie C/D’ (niet vergelijkend onderzoek; blz. 13 uit het CVZ rapport ‘Beoordeling stand van de wetenschap en praktijk, CVZ, 2007). Gezien de aard van de behandeling en het aantal patiënten is dit momenteel de hoogst mogelijke graad van evidence. De evidence wordt nog verder versterkt door de aangeleverde, nog ongepubliceerde, gegevens van de groep uit Minnesota. Op basis hiervan ondersteunt de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde het conceptrapport om de behandeling van patiënten met epidermolysis bullosa met allogene stamceltransplantatie op te nemen in het te verzekeren basispakket. De Nederlandse Vereniging voor Immunologie en Dermatologie en Venereologie hebben niet gereageerd.

Pagina 17 van 24


6

Standpunt stand van wetenschap & praktijk

Allogene HSCT is zorg conform ‘de stand van wetenschap en praktijk’ voor de behandeling van ernstige subtypen van EB (JEB en DEB). Om tot zorgvuldige selectie van patiënten te kunnen komen is vereist dat er een indicatieprotocol voor HSCT is, dat er internationale samenwerking tussen de transplanterende centra is en dat de resultaten gedocumenteerd en geëvalueerd worden. Daarin is voorzien.

Pagina 18 van 24


7

Literatuurlijst

1. Fine JD, Eady RA, Bauer EA, et al. The classification of inherited epidermolysis bullosa (EB): Report of the Third International Consensus Meeting on Diagnosis and Classification of EB. J Am Acad Dermatol 2008;58:931-50. 2. Laimer M, Bauer J, Murrell DF. Epidemiology, pathogenesis, and clinical features of epidermiolysis bullosa. UpToDate 2013;1-63. 3. Fine JD, Mellerio JE. Extracutaneous manifestations and complications of inherited epidermolysis bullosa: part I. Epithelial associated tissues. J Am Acad Dermatol 2009;61:367-84. 4. Fine JD, Mellerio JE. Extracutaneous manifestations and complications of inherited epidermolysis bullosa: part II. Other organs. J Am Acad Dermatol 2009;61:387-402. 5. Yuen WY, Lemmink HH, van Dijk-Bos KK, et al. Herlitz junctional epidermolysis bullosa: diagnostic features, mutational profile, incidence and population carrier frequency in the Netherlands. Br J Dermatol 2011;165:1314-22. 6. Yuen WY, Duipmans JC, Molenbuur B, et al. Long-term follow-up of patients with Herlitz-type junctional epidermolysis bullosa. Br J Dermatol 2012;167:374-82. 7. van den Akker PC, Jonkman MF, Rengaw T, et al. The international dystrophic epidermolysis bullosa patient registry: an online database of dystrophic epidermolysis bullosa patients and their COL7A1 mutations. Hum Mutat 2011;32:1100-7. 8. Mellerio JE, Weiner M, Denyer JE, et al. Medical management of epidermolysis bullosa: Proceedings of the IInd International Symposium on Epidermolysis Bullosa, Santiago, Chile, 2005. Int J Dermatol 2007;46:795-800. 9. Fine JD, Johnson LB, Weiner M, et al. Epidermolysis bullosa and the risk of lifethreatening cancers: the National EB Registry experience, 1986-2006. J Am Acad Dermatol 2009;60:203-11. 10. Hubbard L, Haynes L, Sklar M, et al. The challenges of meeting nutritional requirements in children and adults with epidermolysis bullosa: proceedings of a multidisciplinary team study day. Clin Exp Dermatol 2011;36:579-83. 11. Ksia A, Mosbahi S, Ben BM, et al. [Esophageal strictures in children with epidermolysis bullosa]. Arch Pediatr 2012;19:1325-9. 12. Cutler C. The approach to hematopoietic cell transplantation survivorship. UpToDate 2013; 13. Tolar J, Wagner JE. Management of severe epidermolysis bullosa by haematopoietic transplant: principles, perspectives and pitfalls. Exp Dermatol 2012;21:896-900. 14. Korbling M, Katz RL, Khanna A, et al. Hepatocytes and epithelial cells of donor origin in recipients of peripheral-blood stem cells. N Engl J Med 2002;346:73846. 15. Tolar J, Ishida-Yamamoto A, Riddle M, et al. Amelioration of epidermolysis bullosa by transfer of wild-type bone marrow cells. Blood 2009;113:1167-74. 16. Wagner JE, Ishida-Yamamoto A, McGrath JA, et al. Bone marrow transplantation for recessive dystrophic epidermolysis bullosa. N Engl J Med 2010;363:629-39. 17. Bartelink IH, van Reij EM, Gerhardt CE, et al. Fludarabine and exposuretargeted busulfan compares favorably with busulfan/cyclofosfamide-based regimens in pediatric HCT: maintaining efficacy with less toxicity. Submitted 2013; 18. Eapen M, Rubinstein P, Zhang MJ, et al. Outcomes of transplantation of unrelated donor umbilical cord blood and bone marrow in children with acute leukaemia: a comparison study. Lancet 2007;369:1947-54.

Pagina 19 van 24


19. Kumar P, Defor TE, Brunstein C, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in adult acute lymphocytic leukemia: impact of donor source on survival. Biol Blood Marrow Transplant 2008;14:1394-400. 20. Clave E, Rocha V, Talvensaari K, et al. Prognostic value of pretransplantation host thymic function in HLA-identical sibling hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2005;105:2608-13. 21. Talvensaari K, Clave E, Douay C, et al. A broad T-cell repertoire diversity and an efficient thymic function indicate a favorable long-term immune reconstitution after cord blood stem cell transplantation. Blood 2002;99:1458-64.

Pagina 20 van 24


Bijlage 1: Overzicht geselecteerde studies

Eerste auteur, Jaar van publicatie

Type Onderzoek, follow-up duur

Aantal patiënten

Interventie en vergelijkende behandeling

Indicatie

Relevante uitkomstmate n

Resultaten

Commentaar1

Risk of bias2

Bewijsklasse3

Wagner et al, 2010

Case series. Follow-up duur: 130-799 dagen.

N=7 kinderen, leeftijd 15 maanden en 14.5 jaar.

Allogene myeloablatieve stamceltransplantatie (tx) uit beenmerg (BM) of navelstrengbloed met voorafgaande high dose chemotherapie

Recessief dystrofische EB

Blaarvorming/ wondgenezing. Huidbiopten <1 jr: chimerisme, C7, ankerfibrillen. Complicaties: infecties, mucositis, hyperbilirubine mie, nierfalen, graft-versushost ziekte (GVH), dood.

-1 patiënt geen tx ivm hemmorhagische cardiomyopathie tgv cardiotoxiciteit cyclofosfamide. -5 patiënten HLA-identieke beenmergtx, waarvan 1 ook navelstrengbloed. -1 patiënt niet-verwante navelstreng bloed tx. -4/5 geen immuunsuppressiva op lange termijn. -6/6 verbeterde wondgenezing en verminderde mucocutane blaarvorming
Stopdag na tx van immuunsuppressiva niet duidelijk. Tijdstippen huidbiopten lijken wisselend in verschillende patiënten. Verbetering wondgenezing niet eenduidig gemeten: percentage aangedane huid (3), percentage

Laag

C

1

Inclusief opmerkingen over beoordeling van kwaliteit van de studie met name bij niet vergelijkende studies. Te bepalen aan de hand van vragenlijst/tabellen (volgnr. 2010019636). Kans op vertekening in de resultaten: hoog, laag, onduidelijk. 3 Zoals gedefinieerd in rapport “Beoordeling stand van wetenschap en praktijk” (volgnr. 27071300): A1: systematische review van tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau; A2: gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit en voldoende omvang (RCT); B : vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken van A2; C : niet-vergelijkend onderzoek; D : mening van deskundigen. Deze classificering is van toepassing op therapeutische interventies. Ongeacht het niveau moet het bewijs peer reviewed gepubliceerd zijn. 2

Pagina 21 van 24


Eerste auteur, Jaar van publicatie

Type Onderzoek, follow-up duur

Aantal patiënten

Interventie en vergelijkende behandeling

Indicatie

Relevante uitkomstmate n

Resultaten

Commentaar1

2 afname percentage (25-75%) in verbandgebruik, 2 meer weerstand tegen blaarvorming -5/6: C7 aanwezig in huidbiopt, 0/6 ankerfibrillen.

afname verbandgebruik (2), weerstand tegen blaarvorming (2).

-Na tx 6/6 complete vervanging BM of bloed door hematopietische donorcellen. 6/6 chimerism in huid: mediaan 20% donor. Complicaties: dood (2/6) (1 tgv infectie na 2e tx ivm rejectie), mucositis (6), hyperbiliribunemie (4/6), nierfalen waarvoor tijdelijk hemodialyse (2/6), opportunistische infecties (3/6), GVH (0), huidtoxiciteit (1/6).

Pagina 22 van 24

Risk of bias2

Bewijsklasse3


Bijlage 2: Zoekstrategie en resultaten literatuursearch

Allogene stamceltransplantatie bij epidermolysis bullosa • Searchdatum: 1-3-2013 • Databases/websites: Medline (Pubmed) Zoektermen: Epidermolysis bullosa, Cell, cells, transplants, transplantation.

Referentie 1.

Wagner JE, Ishida-Yamamoto A, McGrath JA, et al. Bone marrow transplantation for recessive dystrophic epidermolysis bullosa. N Engl J Med 2010; 363(7): 629-39. 2. Mavilio F, Pellegrini G, Ferrari S, et al. Correction of junctional epidermolysis bullosa by transplantation of genetically modified epidermal stem cells. Nat Med 2006; 12(12): 1397-402. 3. Abdul-Wahab A, Petrof G, McGrath JA. Bone marrow transplantation in epidermolysis bullosa. Immunotherapy 2012; 4(12): 1859-67. 4. Tolar J and Wagner JE. Management of severe epidermolysis bullosa by haematopoietic transplant: principles, perspectives and pitfalls. Exp Dermatol 2012; 21(12): 896-900. 5. Kiuru M, Itoh M, Cairo MS, et al. Bone marrow stem cell therapy for recessive dystrophic epidermolysis bullosa. Dermatol Clin 2010; 28(2): 371-xiii. 6. Tolar J, Mehta PA, Walters MC. Hematopoietic cell transplantation for nonmalignant disorders. Biol Blood Marrow Transplant 2012; 18(1 Suppl): S166-S171. 7. Uitto J, Christiano AM, Mclean WHI, et al. Novel molecular therapies for heritable skin disorders. J Invest Dermatol 2012; 132(3 Pt 2): 820-8. 8. Tolar J, Blazar BR, Wagner JE. Concise review: Transplantation of human hematopoietic cells for extracellular matrix protein deficiency in epidermolysis bullosa. Stem Cells 2011; 29(6): 900-6. 9. Charruyer A and Ghadially R. What's new in dermatology: epidermal stem cells. G Ital Dermatol Venereol 2011; 146(1): 57-67. 10. Tolar J, Xia L, Riddle MJ, et al. Induced pluripotent stem cells from individuals with recessive dystrophic epidermolysis bullosa. J Invest Dermatol 2011; 131(4): 848-56. 11. Petrova A, Ilic D, McGrath JA. Stem cell therapies for recessive dystrophic epidermolysis bullosa. Br J Dermatol 2010; 163(6): 1149-56. 12. Fine JD. Inherited epidermolysis bullosa: past, present, and future. Ann N Y Acad Sci 2010; 1194, 213-22.

Geïncludeerd

Reden van exclusie

Wel Niet

Case report van locale transplantatie van genetisch gemodificeerde autologe epidermale stamcellen

Niet

Beschrijvende review

Niet


Niet


Niet


Niet


Niet


Niet


Niet

In vitro inductie van pluripotente stamcellen van patiënten met recessieve epidermolysis bullosa (EB)

Niet


Niet


Pagina 23 van 24

Beoordeling stand wetenschap en praktijk

Recommend Documents