Bajcsy-Zsilinszky Kórház, III. Belgyógyászati Osztály, Budapest SZÍV- ÉS ÉRRENDSZERI MEGBETEGEDÉSEK MEGELŐZÉSE DIABETES MELLITUSBAN A PRIMER PREVENCIÓ GYÓGYSZEREI Jermendy György dr.
Összefoglalás A cardiovascularis megbetegedések (macroangiopathia diabetica) elsősorban a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeket érintő idült szövődmény, bár jelenlétükre 1-es típusú diabetesben - elsősorban nephropathia diabetica kialakulása kapcsán - is számíthatunk. A szív- és érrendszeri szövődmények primer prevenciója érdekében a cukorbetegek összes cardiovascularis kockázati tényezőjét időben, kellő eréllyel kell kezelni. Ez különösen igaz a 2-es típusú diabetesre, amelynek kórfejlődését ma a metabolikus szindróma koncepciója alapján értelmezzük. Az intenzív antihyperglykaemiás kezelés fontosságát 1-es típusú diabetesben a DCCT, 2-es típusú diabetesben pedig a UKPDS világította meg, bár az eredmények arra utalnak, hogy ezen ténykedés a macroangiopathiás szövődmények megelőzése terén csak szerény eredménnyel kecsegtet. Az antilipaemiás kezelés, a társuló hypertonia megfelelő korrekciója és a thrombocyta-aggregáció csökkentését célzó terápia számos nagy tanulmány eredménye alapján a cardiovascularis szövődmények primer prevenciója terén komoly jelentőséggel bír cukorbetegekben. Kézenfekvő, s 2-es típusú diabetesben a Steno-2 tanulmány igazolta is, hogy a cukorbetegek holisztikus szemléletű kezelése biztosíthatja csak a cardiovascularis szövődmények érdemi megelőzését. A cukorbetegek cardiovascularis megbetegedéseinek szekunder prevenciójával - a nagy klinikai tanulmányok eredményeinek áttekintése során - a dolgozat II. része foglalkozik. Kulcsszavak: cardiovascularis kockázati tényezők, primer prevenció, anyagcserekontroll, hypertonia, antilipaemiás kezelés, aspirin, tényeken alapuló orvostudomány
PREVENTION OF CARDIOVASCULAR DISEASES IN DIABETES MELLITUS. I. DRUGS FOR PRIMARY PREVENTION Summary Cardiovascular (macroangiopathic) diseases are considered as well-known late complications of diabetes mellitus. They may occur mainly in patients with type 2 diabetes, however, they can be diagnosed in type 1 diabetic patients, especially with nephropathy. It is obvious that cardiovascular risk factors should be aggressively treated in time in order to perform a primary prevention strategy. This could be highly important in type 2 diabetes mellitus where the metabolic syndrome plays a pivotal role in the pathomechanism. The clinical importance of intensive antihyperglycemic treatment was highlighted by the DCCT in type 1 diabetes and the UKPDS in type 2 diabetes. Unfortunately, only minor beneficial effect of intensive antihyperglycemic treatment on the occurrence of macroangiopathic complications was documented in these studies. On the contrary, the unequivocal benefit of the lipid lowering and antihypertensive treatment as well as that of therapy with aspirin were documented by several large primary prevention trials. From the results of the Steno-2 study it is clear that primary prevention of the cardiovascular complications could only be performed
by holistic treatment in diabetes mellitus. The results of the evidence based clinical trials for the secondary prevention of cardiovascular diseases in diabetic patients will be reviewed in part 2 of this article. Key words: cardiovascular risk factors, primary prevention, glycemic control, hypertension, lipid lowering therapy, aspirin, evidence based medicine DIABETOLOGIA HUNGARICA 11. (N°4.) 235-247. 2003. december
A 2-es típusú diabetes mellitus népegészségügyi jelentősége világméretekben növekszik. Nemcsak a jelenlegi előfordulási gyakorisága, hanem a közeljövőben várható incidencia-növekedése is aggodalomra ad okot.1 Új jelenség, hogy a 2-es típusú diabetes manifesztációja egyre fiatalabb életkor felé tolódik el, s ma már a gyermek- és ifjúkori 2-es típusú cukorbetegség egyre nagyobb arányú előfordulása tapasztalható számos országban.2 A 2-es típusú diabetes kórfejlődését ma a metabolikus szindróma koncepciója alapján értelmezzük.3 A metabolikus szindróma fogalma időről-időre változott-változik, a hazai definíciót a Magyar Diabetes Társaság Metabolikus Munkacsoportja a közelmúltban tette közzé.4 E szerint a kórélettani folyamatok tengelyében - genetikai fogékonyság, ill. helytelen életmód és következményes elhízás talaján kialakuló - inzulinrezisztencia áll. Az inzulinrezisztenciát kompenzáló hyperinsulinae-mia kezdetben még fenntartja a normális glukózhomeostasist, az idő előrehaladtával azonban a hasnyálmirigy béta-sejtjeinek inzulinszekréciója csökken, ezzel összefüggésben a glukoregulációs zavarok különböző formái (csökkent glukóztolerancia, emelkedett éhomi vércukor, terheléssel felismert diabetes mellitus) alakulnak ki. A társuló további tényezők (hypertonia, dyslipidaemia, haemostaseologiai eltérések) együttesen felgyorsítják az atheroscleroticus folyamatokat. Így a metabolikus szindróma, ill. a 2-es típusú diabetes igazi veszélyét a célszervkárosodások, a cardiovascularis kórképek, elsősorban a myocardialis infarctus és a stroke jelentik. Az irodalomban jól dokumentált, hogy cukorbetegségben a cardiovascularis megbetegedések kialakulásának kockázata - a nem-cukorbeteg populációhoz viszonyítva - fokozott. A Framingham tanulmány adataiból régóta ismert, hogy cukorbetegek férfiak esetében a cardiovascularis eredetű mortalitás kockázata kb. kétszer, a nők esetében pedig négyszer-ötször nagyobb, mint a nem-cukorbetegeké.5
A cukorbetegek szívműködési zavarának hátterében több tényező áll. Nem vitás, hogy klinikailag legnagyobb jelentőségű a coronariák atheroscleroticus elváltozása. A rosszabb prognózishoz azonban hozzájárul a cukorbetegségben észlelhető szekunder szívizom-károsodás (cardiomyopathia diabetica), ill. a diabeteszes neuropathia részjelenségeként megmutatkozó cardiovascularis autonóm neuropathia is. Számíthatunk cukorbetegségben a koszorúerek megváltozott reaktivitására, microangiopathia előfordulására, a szív elő- és utóterhelésének változására, az energetikai (biokémiai) folyamatok eltérésére, ill. figyelembe kell venni az antidiabeticus gyógyszerek potenciális cardiovascularis mellékhatásait is.6 A macroangiopathiás (szív- és érrendszeri) szövődmények jellemző módon a 2-es típusú diabetesben szenvedőket érinti, de kialakulásukra számítani lehet 1-es típusú diabetesben is, elsősorban akkor, ha nephropathia diabetica jelei észlelhetőek. Napjainkban jelentős tudományos aktivitás tapasztalható a 2-es típusú diabetesben kialakuló cardiovascularis szövődmények elsődleges megelőzése terén. Jó néhány, napjainkban befejeződött vizsgálat azonban magának a 2-es típusú diabetesnek a megelőzését tűzte ki célul abban a reményben (is), hogy magának az alapbetegségnek a megelőzése egyben a szív- és érrendszeri szövődményeknek a megelőzését is jelenti. Az eredmények biztatóak, annak ellenére, hogy a lezárult vizsgálatok jelenleg rendelkezésre álló publikációi (egyetlen közléstől eltekintve) nem tértek ki arra, hogy a 2-es típusú diabetes megelőzése szolgálta-e egyben a cardiovascularis szövődmények visszaszorítását, vagy sem. Az adatgyűjtés azonban még napjainkban is zajlik. A 2-es típusú diabetes primer prevenciójának kérdését a jelenlegi dolgozat nem érinti, az adatok egy közelmúltban megjelent áttekintő közleményben lelhetők fel.7 A dolgozat elsősorban azokat a fontosabb tanulmányokat tekinti át, amelyek a már manifeszt 2-es típusú diabetes cardiovascularis szövődményeinek
elsődleges megelőzésével foglalkoznak. Természetesen fellelhető a dolgozatban az 1-es típusú cukorbetegek bevonásával végzett nagy klinikai tanulmány, a DCCT is. Előrebocsátandó, hogy néhány (antihypertensiv vagy lipidszint-csökkentő szer hatását vizsgáló) tanulmányban - a betegbeválasztás sajátosságából adódóan - a cardiovascularis szövődmények primer prevenciós eredményei összemosódnak a szekunder prevenció adataival (ugyanis több esetben együttesen szerepelhettek a tanulmányban a már ismert módon szív- és érrendszeri betegségben szenvedők és dokumentált érbetegség nélküli, de többszörös cardiovascularis rizikótényezővel rendelkező egyének). Nem lehet azonban nagyon nehezményezni a cardiovascularis megbetegedések primer és a szekunder prevenciójának együttes analízisét. Egyrészt a tanulmányok egy része nem tűzte ki célul az ilyen jellegű, elkülönített analízist. Másrészt Haffner és mtsai eredményeinek közlése óta a cardiovascularis megbetegedések primer és szekunder prevenciója a teendőket illetően - kissé összemosódik.8 A szerzők ugyanis egy finn kohorsz követéses vizsgálatával rámutattak arra, hogy a kórelőzményben infarctus nélküli cukorbetegek hétéves követése kapcsán regisztrált myocardialis infarctus gyakorisága kb. ugyanakkora (20,2%) volt, mint a korábban infarctust szenvedett nem-cukorbetegeké (18,8%). Ez - egyszerűsítve - arra utal, hogy a cukorbetegek cardiovascularis megbetegedésének primer prevenciója közel azonos jelentőséggel bír, mint egy nem cukorbeteg egyén átvészelt cardiovascularis megbetegedése utáni szekunder prevenció. Diabetológiai vonatkozásban értelemszerűen fontos az 1-es és a 2-es típusú diabetes elkülönítése. A cardiovascularis szövődmények megelőzését vizsgáló tanulmányok egy részénél (pl.: UKPDS, DCCT) ez az elkülönítés markánsan jelen van, más vizsgálatok esetében azonban a klasszifikáció kérdése háttérbe szorul. Utóbbi esetekben azonban joggal vélelmezhető (egyes esetekben [pl.: MICROHOPE] ezt adatok is alátámasztják), hogy a bevont betegek zömét 2-es típusú diabeteszesek alkották. Nem vitatva, hogy cukorbetegségben a nem-farmakológiai intervenciónak (étrendi, életmódbeli tanácsok megfogadásának, a dohányzás kerülésének) igen nagy jelentősége van, terjedelmi okok miatt a közlemény csak a farmakológiai intervenció kérdéskörét tekinti át. A gyógyszeres prevenció terén jelentősége van az anyagcsere-vezetésnek, a hypertonia kezelésének, a lipid-eltérések korrigálásának, ill. a thrombocyta-aggregációt csökkentő terápiának. Több tanulmány ezeket a lehetősége-
ket elkülönített célként vizsgálta. Vannak azonban kemény végpontú olyan vizsgálati adatok is, amelyek a holisztikus szemléletű, az összes körülményt együttesen befolyásoló kezelés vezetésének a cardiovascularis szövődmények megelőzésében betöltött szerepét világították meg. Az anyagcsere-vezetés jelentősége A cardiovascularis szövődmények primer prevenciós tanulmányaként a UKPDS értelmezhető, miután a vizsgálatba újonnan felismert, 2-es típusú diabetesben szenvedőket vontak be. Ez a minősítés annak ellenére megengedhető, hogy beválasztáskor a betegek kis hányadában az előzményi adatok között már igazolható volt cardiovascularis megbetegedés (az első 2337 bevont beteg 1%-ában myocardialis infarctus, 3%-ában claudicatio intermittens és 1%ában stroke vagy TI A szerepelt a kórelőzményben).9 A UKPDS-től eltérően az 1-es típusú diabetesben szenvedőket vizsgáló DCCT egyik ága ténylegesen primer prevenciós vizsgálatnak tartható, miután a tanulmány egyik alcsoportjában beválasztáskor teljesen szövődménymentes betegek szerepeltek. A jó anyagcsere-vezetés fontosságát 1es típusú diabetesben egy metaanalízis eredménye is alátámasztja. UKPDS A UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) az Egyesült Királyságban végzett, közel két évtizedre terjedő, a 2-es típusú diabetes kórlefolyását, a szövődmények jelentkezését és a kezelés eredményességét megítélendő nagy klinikai vizsgálat volt, amelynek legfontosabb eredményeit 1998-ban ismerhettük meg.10,11 A tanulmányba az Egyesült Királyság 23 diabetológiai centrumában 1977 és 1991 között 5102 újonnan felismert 2-es típusú cukorbeteget vontak be. A fő randomizá-ciós csoportot azok a betegek alkották, akiknek vércukorértéke >6,0 és <15,0mmol/l volt. Komputer által adott véletlenszerű besorolást követően e betegek vagy a konvencionális kezelési csoportba, vagy az intenzív kezelési csoportba kerültek. A konvencionális kezelési csoportban a vércukor célértéke <15,0mmol/l, az intenzív kezelési csoportban pedig <6,0 mmol/l volt. Kezelést tekintve a betegek vagy sulfanylurea-, vagy inzulinterápiás csoportba kerültek. Az elhízott betegeket a metformin-kezelési csoportba sorolták (maximális dózis 2550 mg/nap). Az inzulinkezelési csoportban először ultralente vagy NPH-típusú inzulin egyszeri
adását kezdték (14 E/nap), de később lehetőség volt a dózis emelésére, ill. gyors hatású inzulinnal való kombinálásra is. A 20 év során az eredeti protokoll felülvizsgálatára és kiegészítésére is sor került. Így 1994-ben indult az acarbose-ág, ahol is 1946 beteget követtek 3 évig, megtartva a korábbi terápiát, de kettős vak, placebo-kontrollált módon vizsgálták a hozzáadott acarbose anyagcsere-hatását. A cukorbetegekben gyakori antihypertensiv kezelés eredményességét az 1987-ben indult HDS
(Hypertension in Diabetes Study) csatlakozó vizsgálat volt hivatott tisztázni.12
Az elsődleges vizsgálati célt a macrovascularis szövődmények „kemény végpontjainak" (halálozás, stroke, myocardia-lis infarctus stb.) regisztrálása jelentette, az analízis során az egyedi macrovascularis szövődmények mellett az ún. összevont szövődmények (aggregate endpoints) alakulását is értékelték. Megjegyzendő, hogy a legfontosabb eredményeket feltüntető UKPDS-közlésben lipideltérésekről nem esik szó, ez a körül-
mény a macroangiopathiás szövődmények befolyásolhatóságának vizsgálatakor nehezíti a tisztánlátást. A tanulmányban természetesen regisztrálták a microangiopathiás szövődmények alakulását is. A micro- és macroangiopathiás szövődmények vonatkozásában a legfontosabb diabetológiai adatok az alábbiak (1. és 2. táblázat): • Az intenzív kezelés (sulfanylurea adása vagy inzulin alkalmazása) mellett elért jobb anyagcserehelyzettel összefüggésben a microvascularis szövődmények kialakulásának kockázata csökkent. A macrovascularis szövődmények alakulására az intenzív kezelés nem volt befolyással, egyedül a myocardialis infarctus alakulásában volt megfigyelhető marginális szignifikanciájú kockázatcsökkenés. Az intenzív kezelés a konvencionális terápiához viszonyítva növelte a hypoglykaemiák előfordulását és jelentősebb testsúlygyarapodást eredményezett. • Inzulinkezelés mellett nem fordult elő több atheroma okozta megbetegedés és halál. A sulfanylurea-kezelés nem növelte a myocardialis infarctus és a cardiovascularis eredetű halálozás gyakoriságát. • Metformin a túlsúlyos betegek elsőként választandó antidiabetikuma lehet, miután ezt a szert alkalmazva a testsúly kevésbé nőtt, a hypoglykaemia előfordulása ritkább volt, s a metformin-monoterápia (a konvencionálisan kezelt csoporthoz viszonyítva) csökkentette az elsődleges vizsgálati végpontok kialakulásának gyakoriságát. Megemlítendő azonban, hogy a sulfanylurea-metformin kombinációs kezelés - a metforminmonoterápiához viszonyítva - előnytelenebbnek bizonyult. • A 2-es típusú diabetes az adott kezelési rendszer mellett előrehaladó, progresszív megbetegedés. A UKPDS adatainak további elemzésével13 kiderült, hogy minden egyes 1%-nyi HbA1c-csökkenés a végzetes és nem végzetes myocardialis infarctus kialakulásának kockázatát 14%kal (p<0,0001), a végzetes és nem végzetes stroke kockázatát 12%-kal (p=0,035) és a perifériás érbetegség, ill. amputáció kockázatát 43%-kal (p<0,0001) csökkentette. A kockázatcsökkenés folyamatosnak bizonyult, a legkisebb
kockázat a normális tartományhoz közeli HbA1c-érték esetén volt megfigyelhető. Kétségtelen, hogy hasonló analízis kapcsán a microangiopathiás szövődmények kockázatcsökkenése markánsabbnak bizonyult a macroangiopathiás szövődményekhez viszonyítva, de ez az analízis rámutat a jó anyagcsere-vezetés cardiovascularis szövődményeket (is) megelőző jelentőségére. A UKPDS-ben szereplő betegek a tanulmány zárása után (1997ben) visszakerültek az alapellátási rendszerbe, de sorsukat az eredetileg bevont betegek egy részében továbbra is követték (PSM - Post Study Monitoring). Az eredetileg randomizált 3867 betegből 2489 lépett be a PSM-be. A PMS során a betegek azt a tanácsot kapták, hogy lehetőség szerint alacsony HbA1c- és vérnyomásértéket érjenek el. Az eredetileg konvencionális és intenzív antidiabeticus kezelésben részesülő csoportok közötti HbA1c-különbség 3 év múlva (2000-ben) kisebb lett, 5 év múlva (2002-ben) a két csoport HbA1c-középértéke azonossá (8,0%) vált. Ugyanez következett be a vérnyomásértékek alakulása terén, az eredetileg szoros és kevésbé szoros vérnyomáskontrollt megvalósító két csoport vérnyomásértékei egymáshoz közelítettek, majd 5 év múlva (2002-ben) a két csoportban talált középérték teljesen azonossá (146/77 Hgmm) vált. A PSM során az intenzív anti-hyperglykaemiás kezelési csoportban a fontosabb végpontokban megfigyelt eredeti kockázatcsökkenés lényegében változatlanul fennmaradt, a szoros vérnyomáskontrollt biztosító alcsoportban a tendencia azonban csökkenő jellegű volt (3. táblázat). Ezeket az eredményeket előzetes közlésként kell értékelni.14
Az acarbose szerepe a 2-es típusú cukorbetegek cardiovascularis eseményeinek csökkentésében Az acarbose a mindennapi gyakorlatban használt orális antidiabetikum, hasznossága elsősorban az étkezés utáni vércukor-emelkedés csökkentésében
rejlik. A közelmúltban fejeződött be az acarbo-sezal a 2-es típusú diabetes primer prevencióját célzó nagy klinikai vizsgálat, a STOP-NIDDM.15 A követéses, kettős vak, randomizált vizsgálatban csökkent glukóztoleranciájú egyének szerepeltek. A vizsgálat eredményeit később további analízisnek vetették alá annak megállapítása érdekében, hogy az acarbose (vs. placebo) befolyásolja-e a cardiovascularis események kialakulását. Kiderült, hogy az acarbose csökkentette a hypertonia (34%, p=0,006), a myocardialis infarctus (91%, p=0,02), ill. bármely cardiovascularis esemény (49%, p=0,03) kialakulásának relatív kockázatát.16 Valószínűleg az előbbi eredmény ismerete adott ösztönzést arra, hogy az acarbose ilyen jellegű hatásáról további adatokat gyűjtsenek. Az Amerikai Diabetes Társaság 2003-ban tartott kongresszusán az ún. „late-breaking" (határidő után bejelentett, kivételesen elfogadott) klinikai tanulmányok egyikeként ismertették az acarbose-nak a cardiovascularis prevencióban betöltött szerepét megítélő metaanalízis eredményét.17 Hét tanulmány (acarbose [n=1248] vs. placebo [n=932]) összevont értékelésével kiderült, hogy az acarbose csökkentette a myocardialis infarctus kialakulását (relatív kockázatcsökkenés 68%, p=0,0047), ill. bármely cardiovascularis esemény létrejöttét (relatív kockázatcsökkenés 41%, p= 0,0017). A metaanalízis előzetes közlésnek tekinthető, a kongresszusi összefoglalóból a részleteket nem lehet megítélni. Így bizonytalan, hogy primer vagy szekunder prevencióról volt-e szó. DCCT A DCCT eredményeit már közel 10 éve ismerjük.18 A tanulmányt 1-es típusú, fiatal cukorbetegekben (életkor a beválasztáskor: 13-39 év) folytatták, az eredmények szemléletformáló módon azóta bekerültek a mindennapi klinikai gyakorlatba. A DCCT-t a nyolcvanas évek első felében tervezték annak megítélésére, hogy az intenzív inzulinkezeléssel tartósan biztosított közel-normoglykaemia a kezdetben teljesen szövődménymentes betegek szövődményeinek kialakulását (primer prevenciós csoport), ill. a már kialakult kezdeti szövődmények progresszióját (intervenciós [szekunder prevenciós] csoport) megelőzi-e. A primer prevenciós csoportban (n=726) random módon kiválasztott 348 beteget intenzív konzervatív inzulinkezelésben (ICT) részesítettek, 378 beteg pedig hagyományos, napjában egyszer vagy kétszer adott inzulinkezelésen
maradt. Az intervenciós csoportban (n=715) ez az arány 363 ICT és 352 konzervatív kezelés volt. Az eredményeket az öszszes 1441 cukorbeteg átlagosan 6,5 évre terjedő követése után ismertették. A tanulmány hangsúlyosan a microangiopathiás szövődmények alakulását vizsgálta, de regisztrálták a cardiovascularis eseményeket is. A vizsgálatba bevont betegcsoportban ICT mellett tartósan jobb anyagcserehelyzetet lehetett biztosítani, a HbA1c-érték a követés évei során 1,5-2%-kal kisebb volt az ICT-vel kezelt csoportban (ICT vs. konzervatív inzulinkezelés: 8,9% vs. 77,2%, a vércukor átlaga 8,6 mmol/l vs. 12,8 mmol/l). Ez a jobb anyagcserehelyzett a retinopathia, nephropathia és neuropathia jeleinek érdemi visszaszorítását eredményezte mindkét (primer prevenciós és intervenciós) betegcsoportban. A tanulmányban (a betegek fiatal életkorából adódóan) csak kevés macrovascularis szövődményt regisztráltak. Az összes cardiovascularis és perifériás érbetegség együttes értékelése kapcsán az intenzív inzulinkezelési csoportban ezen összevont végpont tendenciaszerű csökkenését lehetett megfigyelni (ICT csoport: 0,5 esemény/100 betegév, konzervatív kezelési csoport: 0,8 esemény/100 betegév, az ICT csoportban a csökkenés mértéke 41%, a változás statisztikailag nem bizonyult szignifikánsnak).
A DCCT-ben részt vevő betegeket a tanulmány zárása után is követték. Az EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) Research Group további négyéves megfigyelés adatát közölte.19 E periódusban a betegek visszakerültek háziorvosukhoz, de az eredetileg konvencionális kezelésben részesült betegek számára felajánlották az intenzív inzulinkezelési módot. A két kezelési csoport HbA1c-értéke az évek folyamán egymáshoz közeledett (a zárást követő négy év alatti átlag 7,9% az intenzíven és 8,2% a konvencionálisan kezeltek csoportjában). A microangiopathiás szövődmények (retinopathia, nephropathia) progressziója kisebb mértékű volt az intenzív kezelési csoportban, mint a konvencionálisan kezeltek csoportjában. Összességében véve, az intenzív inzulinkezelés microangiopathiás szövődményekkel kapcsolatos előnyös hatása fennmaradt a tanulmány zárását követő négy év alatt, annak ellenére, hogy e periódusban az átlagos anyagcserehelyzet a korábbi évekhez viszonyítva romlott.20 A macroangiopathiás szövődmények (az arteria carotis falvastagságának vizsgálatával megítélve) az EDIC első évében nem mutattak összefüggést a kezelési móddal és a HbA1c-értékkel, e vonatkozásban a hagyományos kockázati tényezők (életkor, dohányzás, LDL-cholesterin) szerepe jelentősebb volt.21 Ettől eltérően az EDIC hatodik évében igazolható volt, hogy az eredetileg intenzív inzulinkezelésben részesült betegcsoportban az arteria carotis falvastagságának (intima-media vastagságának) progressziója lassúbb
volt, mint az eredetileg konvencionális inzulinkezelésben részesülőké.22 A DCCT-EDIC kohorsz utánkövetésének újabb, előzetes eredményét 2003-ban közölték. A vizsgálatban a szív koszorúereinek meszesedését CT-felvételek elemzésével és pontrendszerrel történő súlyossági besorolással analizálták. E vizsgálat azt találta, hogy az eredeti tanulmányban intenzív kezelési ágon lévő betegek évekkel későbbi koszorúér-meszesedése kisebb mérvű volt, mint az eredetileg konvencionális inzulinkezelésben részesülőké.23 (Lásd még e számunk Dia-betoTéka rovatát - a szerk.)
Intenzív inzulinterápia hatása 1-es típusú diabetesben szenvedők macrovascularis szövődményeinek megelőzésére – metaanalízis Lawson és mtsai24 az 1966 és 1996 között megjelent irodalmat tekintették át, s azokat a tanulmányokat vonták be a metaanalízisükbe, amelyekben random besorolásos módszerrel folytattak intenzív vs. konzervatív inzulinkezelést 1-es típusú cukorbetegekben, a tanulmány legalább 2 évig tartott, és rendelkezésre álltak a macroangiopathiás szövődmények alakulására vonatkozó adatok is. Hat ilyen tanulmányt találtak, köztük szerepelt a DCCT is. A metaanalízis összesítő eredménye szerint az intenzív inzulinkezelés szignifikánsan csökkentette az első nagy cardiovascularis események számát (esélyhányados 0,55; p=0,015). További analízis azonban kiderítette, hogy a statisztikai erő elvész (a különbség csak tendenciaszerűvé válik; esélyhányados 0,72; p=0,22) akkor, ha nem az események számát, hanem az eseményeket elszenvedő betegek számát tekintették (egynek számolva egy olyan beteget, akinek pl. angina pectorisa és myocardialis infarctusa volt, ami az első analízisnél két eseménynek számított). Továbbá, a macrovascularis eredetű mortalitás alakulása nem különbözött az intenzív vs. konzervatív inzulinkezelés csoportban (esélyhányados 0,91; p=0,93). Látható, hogy az adatok nem teljesen egybehangzóak. Valószínű azonban, hogy 1-es típusú diabetesben a kérdés határozott eldöntése érdekében további tanulmányt már szervezni nem fognak, hiszen a microangiopathiás szövődmények alakulása terén rendelkezésre álló egyértelműen kedvező adatok miatt 1-es típusú betegeinknél minden
esetben intenzív inzulinkezelést kell folytatnunk, s etikai okokból a későbbiekben már nem engedhető meg konzervatív inzulinkezelési csoport képzése. Az antilipaemiás kezelés jelentősége A vizsgálatok különböző statin-készítményekkel, ill. fibrátokkal folytak. Megjegyzendő, hogy 1-es típusú diabetesben - jó anyagcserehelyzet esetén - atherogen dyslipidaemiára nem kell számítani. Ezzel éles ellentétben, 2-es típusú diabetesben - olykor jó vércukorértékek mellett is - gyakoriak a kifejezett lipideltérések (elsősorban a szérum triglyceridszintjének emelkedése és HDL-cholesterin-szintjének csökkenése a jellemző). Az AFCAPS/TexCAPS vizsgálat az első nagy coronariaesemény megelőzésének lehetőségét tanulmányozta olyan betegekben, akiknek szérum össz-cholesterin- és LDL-cholesterinértékük átlagos, ill. HDL-cholesterin-szintjük alacsony volt.25 Az aktív ágon (n=3304) lovastatint (20-40 mg) alkalmaztak, az összehasonlító ág (n=3301) placebót kapott. A vizsgálatban 239 nem-inzulindependens ismert cukorbeteg, ill. olyan személy szerepelt, akinek beválasztási vércukorértéke elérte vagy meghaladta a 6,99 mmol/l értéket. Az átlagosan 5,2 évre terjedő követési idő végén az első nagy coronaria-esemény 37% -os relatív kockázatcsökkenését (p<0,001) lehetett megfigyelni az aktív ágon. Az alcsoportokban (köztük a cukorbetegek csoportjában) hasonlóan előnyösen szerepelt a lovastatin. A WOSCOPS vizsgálat egyértelműen primer prevenciós tanulmány volt, amelyet 45-64 év közötti hypercholesterinaemiás (LDL-cholesterin 4,0-6,0 mmol/l) skót férfiak (n=6595) bevonásával, 5 éven keresztül folytattak.26 Az aktív ágon napi 40 mg pravastatint alkalmaztak, a kontrollcsoport placebót kapott. A pravastatin-ágon 31%-os (p<0,001) relatív kockázatcsökkenést (coronaria-halálozás és nem végzetes myocardialis infarctus) lehetett regisztrálni. A vizsgálatban 76 ismert cukorbeteg szerepelt, külön analízisükről nem közöltek adatot. A Helsinki Heart Study a gemfibrozil szerepét vizsgálta a primer cardiovascularis prevenció terén.27 A vizsgálatba 4081 tünetmentes, középkorú (40-55 év) dyslipidaemiás (non-HDLcholesterin >5,2 mmol/l) férfibeteget soroltak be, az aktív ágon gemfibrozil szerepelt (napi 2x600 mg), a kontrollcsoport placebót kapott, a betegeket 5 évig követték. Az aktív ágon a coronaria-események 34%-os relatív kockázatcsökkenését (p<0,02) lehetett regisztrálni, az össz-halálozás alakulása tekintetében a két csoport nem különbözött egymástól. A vizsgált csoportban 135 ismert cukorbeteg szerepelt.28 A cukorbetegek alcsoportjában a coronaria-események alakulása terén elért relatív kockázatcsökkenés számszerűen ugyan nagyobb volt (68%), mint az összes betegben megfigyelt ilyen jellegű adat, de a kis esetszám miatt az alcsoportban észlelt változás nem bizonyult statisztikailag szignifikánsnak (p=0,19). A SENDCAP tanulmány 2-es típusú cukorbetegek (n=164) cardiovascularis szövődményeinek primer megelőzését vizsgál-
ta.29 Az aktív ágon bezafibrát (napi 400 mg retard készítmény) szerepelt, az összehasonlító ágon placebót alkalmaztak. A 3 évre terjedő követés során az atherosclerosisra jellemző (arteria carotis, arteria femoralis) ultrahang-eltérések tekintetében a két csoport egymástól érdemben nem különbözött, a bezafibrát-csoportban azonban értékelhetően csökkent az ischaemiás szívbetegség nyugalmi EKG-jeleinek és a dokumentált myocardialis infarctusnak az összevont végpontja (kumulatív előfordulás a placebo-ágon 22,6%, az aktív ágon 7,4%; p=0,01).
Az antihypertensiv kezelés jelentősége Számos tanulmány foglalkozott - főcélként, vagy előre elhatározott alcsoport-analízisként - az antihypertensiv kezelés jelentőségével cukorbetegekben. E tanulmányokat nehéz a cardiovascularis megbetegedések primer vagy szekunder megelőzési csoportjába besorolni, mert a betegbeválasztási kritériumrendszer alapján gyakran egy tanulmányban mindkettőről szó volt. Itt szerepel mégis a HDS (a UKPDS - Hypertension In Diabetes csatlakozó vizsgálat, mert szorosan összefügg a UKPDS fő ágával), a HOPE (mert formálta a prevencióról alkotott szemléletünket, s előre elhatározott cukorbetegcsoport-analízis történt, bár igaz, hogy a cukorbetegeknek csak kisebb hányada volt cardiovascularis esemény nélküli a beválasztáskor), a LIFE és az INSIGHT (mert szintén előre eldöntött célként vizsgálta a cukorbetegek alcsoportját, s döntően primer prevencióról volt szó). A HDS (Hypertension In Diabetes Study) a UKPDS csatlakozó tanulmánya volt.10 A vizsgálat során a szoros antihypertensiv kezelési csoportban a vérnyomás célértéke
<150/85 Hgmm volt, az antihypertensiv kezelést alapgyógyszerként vagy captoprillel, vagy atenolollal lehetett biztosítani. A kevésbé szoros kezelési csoportban a vérnyomás célértéke <180/105 Hgmm volt, az antihypertensiv kezelés captoprilt és atenololt nem tartalmazhatott. A követés átlagos időtartama 8,4 év volt, a szoros vérnyomás-kontrollú csoportban 758 beteg (captopril n=400, atenolol n=358), a kevésbé szoros kontrollú csoportban 390 beteg szerepelt. A szoros kontrollú betegcsoport kiindulási vérnyomása (161/ 94 Hgmm) a követés végére csökkent (144/82 Hgmm), a kevésbé szoros kontrollú csoportban nem volt ilyen markáns csökkenés (160/94 Hgmm vs. 154/87 Hgmm). A két csoport összehasonlításakor a tanulmány kezdetén nem volt különbség, a vizsgálat végén azonban 10/5 Hgmm-es különbség adódott (p=0,001) a vérnyomás-átlagértékek vonatkozásában. A szoros vérnyomás-kontrollú csoportban jelentős relatív kockázatcsökkenést lehetett regisztrálni (4. táblázat). A szoros kontrollú betegcsoporton belül a captoprillel kezelt betegek és az atenololt szedő betegek között nem mutatkozott statisztikailag értékelhető különbség a klinikai végpontok gyakorisága tekintetében. A UKPDS/HDS további analíziséből kiderült, hogy a systolés vérnyomás minden egyes 10 Hgmm-nyi csökkenése a diabetesszel összefüggő szövődmények kockázatát 12%-kal (p<0,0001), a diabetesszel összefüggő halálozást 15%-kal (p<0,0001), a myocardialis infarctus kockázatát 11%-kal (p<0,0001) és a microangiopathiás szövődmények kialakulását 13%-kal (p<0,0001) csökkentette. A kockázatcsökkenés folyamatosnak bizonyult, a legalacsonyabb kockázat (J vagy U alak nélkül) a 120 Hgmm alatti vérnyomástartománynál volt megfigyelhető.30 A UKPDS betegeinek utánkövetése (PSM - Post Study Monitoring) kiterjedt a HDS alcsoport betegeinek követésére is.12 Öt évvel a tanulmány zárása után az eredetileg elkülönülő két csoport vérnyomás-középértéke azonossá vált (144/76 Hgmm), a klinikai végpontok tekintetében a relatív kockázatcsökkenés mérséklődött (3. táblázat). A HOPE tanulmányba 55 évesnél idősebb olyan betegeket vontak be, akiknek kórelőzményében vagy coronaria-betegség,
vagy stroke, vagy perifériás érbetegség, vagy a diabetesen kívül még legalább egy kockázati tényező (hypertonia, emelkedett szérum össz-cholesterin, alacsony HDL-cholesterin, dohányzás, dokumentált microalbuminuria) szerepelt.31 Ez utóbbi esetben beszélhetünk primer prevencióról, ez azonban a bevont betegek kisebb hányadát érintette. A randomizált 9297 beteg között 3577 volt a diabeteszes. Az összes beteg (n=9297) között a kórelőzményi adatok 80%-ában szerepelt coronariabetegség (pl.: myocardialis infarctus 52%, CABG 25% stb.), e betegcsoport intervenciója szekunder prevenciónak minősül. A MICROHOPE vizsgálat az alaptanulmányba bevont betegek közül a diabetesben szenvedők (n=3577) adatait külön értékelte.32 A cukorbetegek alcsoportjában végzett intervenció zömében szekunder prevenciónak minősül, miután e betegek csupán 31%ában nem szerepelt az előzményi adatok között cardiovascularis megbetegedés. A kettős vak, placebo-kont-rollos, randomizált, prospektív, multicentrikus, multinacionális vizsgálat átlagos követési ideje 4,5 év volt. A randomizáláskor a betegek ramiprilt (vagy placebót) kaptak 2,5 mg kezdő dózisról fokozatosan emelkedve, napi 10 mg dózisban. A betegek az addig alkalmazott gyógyszereiket továbbra is szedhették, vérnyomásuk megfelelően kontrollált volt. Az alaptanulmányban (HOPE) a ramiprilt szedők csoportjában a fontosabb végpontok relatív kockázatcsökkenése az alábbiak szerint alakult: cardiovascularis halálozás 26% (p<0,001), myocardialis infarctus 20% (p<0,001), stroke 32% (p<0,001), az előző események összevonva 22% (p<0,001). Bármely okú halálozás esetén a kockázatcsökkenés 16% (p=0,005) volt. A további végpontok vonatkozásában figyelemre méltó, hogy a revascularisatio relatív kockázata 15%-kal (p=0,002), a diabetes microangiopathiás szövődményeinek (nephropathia, lézerkezelést igénylő retinopathia) relatív kockázata 16%-kal (p=0,03) volt kisebb az aktív kezelési csoportban. A klinikai végpontok kockázatcsökkenése nagyobb mértékű volt, mint azt a vérnyomáscsökkenés tényéből önmagában következett volna. A cukorbetegek eseményeit követő MICRO-HOPE altanulmányban a ramiprilt szedők relatív kockázatcsökkenése a fontosabb végpontok tekintetében az alábbiak szerint alakult: cardiovascularis halálozás 37% (p=0,0001), myocardialis infarctus 22% (p=0,01), stroke 33% (p=0,0074), össz-mortalitás 24% (p=0,004), a revascularisatio szükségessége 17% (p=0,031), a diabeteszes nephropathia kialakulása 24% (p=0,027). A ramip-ril nemcsak vasculoprotectiv, hanem nephroprotectiv szernek is bizonyult cukorbetegségben. A LIFE tanulmányban előre elhatározott vizsgálati célként külön értékelték azokat a betegeket, akik a beválasztáskor már ismert módon diabetesben szenvedtek.33,34 A tanulmányba 55-80 év közötti, újonnan felismert vagy korábbról már kezelt hypertoniában szenvedő olyan betegeket vontak be, akiknél az EKG-n balkamra-hypertrophia jelei mutatkoztak. A LIFEtanulmányba belépő betegek 13%-a (1195 beteg) volt diabeteszes a vizsgálat kezdetekor. A bevont betegeket losar-
tan-ágra (n=586), ill. atenolol-ágra (n=609) randomizálták. A kettős vak vizsgálatban az átlagos követési idő 4,7 év volt. A követéses vizsgálat során losartan-kezelés mellett - az atenolol-csoporthoz viszonyítva - értékelhetően kevesebb volt a cardiovascularis mortalitás és morbiditás összevont elsődleges végpontja (relatív kockázatcsökkenés 24,5%; p=0,031), a cardiovascularis mortalitás (relatív kockázatcsökkenés 36,8%; p=0,028), az össz-mortalitás előfordulása (relatív kockázatcsökkenés 38,7%; p=0,002) és a szívelégtelenség miatti kórházi kezelés szükségessége (relatív kockázatcsökkenés 41%; p=0,019). Sok érdekességet rejt magában, ha összevetjük az összes betegen tett megfigyelés eredményeit a cukorbetegek alcsoportjában regisztrált adatokkal. Az összes betegre vonatkoztatva az összevont primer végpontban bekövetkezett relatív kockázatcsökkenés értéke 13% (p=0,021), a cardiovascularis mortalitás önállóan csak 11%-kal, tendenciaszerűen, ill. az össz-mortalitás is csak 10%-kal, tendenciaszerűen csökkent a losartan-ágon. Az INSIGHT vizsgálat az elhúzódó felszívódású nifedi-pinGITS (napi 30 mg) hatását hasonlította össze egy kombinált diureticumot tartalmazó készítménnyel (co-amilozid). A vizsgálatban 55-80 év közötti hypertoniás betegek (n=6321) szerepeltek, akiknek még legalább egy másik cardiovascularis kockázati tényezőjük is volt.35 A vizsgálat előre eldöntött programja magában foglalta a cukorbetegek alcsoportjának (n=1302) külön elemzését is.36 A cukorbetegek alcsoportjában az elsődleges végpont alakulása tekintetében nem mutatkozott különbség a nifedipin-ág és a diureticum-ág között (események aránya 8,3% vs. 8,4%). A másodlagos végpont alakulása terén a nifedipin-ágon kevesebb (14,2%) eseményt regisztráltak, mint a diureticum-ágon (18,7%); relatív kockázatcsökkenés 24%, p=0,03). A nem-cukorbetegek alcsoportjában a nifedipin-ágon megfigyelt elsődleges és másodlagos végpont-események közel azonos arányúak voltak (5,8% vs. 5,1%, relatív kockázat 1,15, p=0,24; ill. 11,6% vs. 11,0%, relatív kockázat 1,24, p=0,48).
A thrombocyta-aggregációt csökkentő kezelés jelentősége A thrombocyta-aggregációt csökkentő kezelés alapgyógyszere az aspirin. A Physicians' Health Study a másnaponta alkalmazott 325 mg aspirinnek a primer cardiovascularis prevencióban betöltött szerepét tanulmányozta.37 A kettős vak, placebo-kont-rollos vizsgálatban 22071 személyt vontak be, az aspirinnel kapcsolatos eredményeket idő előtti zárás kapcsán közölték, miután kiderült, hogy a fenti terápia a myocadialis infarctus relatív kockázatát 44%-kal csökkentette. A kohorszban 533 cukorbeteg szerepelt, a diabeteszes alcsoportban a myocardialis infarctus relatív kockázatcsökkenése 61%-nak bizonyult az 5 éves követés során.
A közelmúltban publikált metaanalízis a thrombocyta-aggregációt csökkentő kezelés számos vonatkozását áttekintette. A különböző vascularis végpontok relatív kockázata számottevően, összesítve 22%-kal bizonyult csökkenthetőnek. A metaanalízis 9 diabetes-tanulmányt értékelt (össz-betegszám: 4961, a betegek zöménél primer prevencióról volt szó), e csoportban a kockázatcsökkenés szerényebb (7%) volt.38
Az antioxidáns terápia jelentősége Számos experimentális adat támogatja azt az elképzelést, hogy cukorbetegségben a fokozott oxidatív stressz szerepet játszhat a macrovascularis szövődmények kialakulásában. Érdemesnek látszott ezért, hogy az antioxidáns terápia hatékonyságát nagy klinikai vizsgálatokban is teszteljék. A kétfaktoriális elrendezésű HOPE vizsgálatban31) az E-vitamin (napi 400 E vs. placebo), a szintén kétfaktoriális elrendezésű HPS (Heart Protection Study) vizsgálatban39) - mindkét vizsgálatban szerepeltek cukorbetegek is - egy antioxidáns vitamin-komplex (napi 600 mg E-vitamin, 250 mg C-vitamin és 20 mg béta-karotin vs. placebo) alkalmazásától a cardiovascularis események alakulása terén érdemi hatást nem lehetett megfigyelni. A holisztikus kezelés jelentősége a cardiovascularis szövődmények primer prevenciójában A metabolikus szindróma koncepciója alapján a 2-es típusú diabetes szövődményeinek megelőzése terén kiemelt jelentősége van a minden kóros eltérésre irányuló, ún. holisztikus szemléletű kezelésvezetésnek. E gondolat helyességét a Steno-2 tanulmány vizsgálta.40 A vizsgálatba perzisztáló microalbuminuriával rendelkező 2-es típusú cukorbetegeket vontak be, a betegek egy része (n=80) random módon konvencionális kezelésben részesült, ez esetben az adott időpontban érvényes (1988-ból származó, majd 2000-ben felülvizsgált) hazai (a Dán Orvosi Szövetség által készített) kezelési útmutatót követték. A betegek másik csoportja (n=80) intenzív kezelési ágra került, ennek során szorosabb kezelési célértékeket tűztek ki, részletes életmódbeli tanácsokat adtak szakemberek bevonásával, s a társuló hypertonia, dyslipidaemia, haemostaseologiai eltérések, ill. az elhízás célérték-orientált kezelésére törekedtek. A macroangiopathiás szövődmények alakulását 8 évig követték.
Az intenzív kezelési csoportban a betegek részletes diétás és életmódbeli tanácsokat kaptak. Valamennyi beteg ACE-gátló kezelésben (kontraindikáció esetén ARB-terápiában) részesült. Minden beteg naponta multivitamin-készítményt (250 mg C-vitamin, 100 mg alfa-tokoferol, 400 µg folsav, 100 µg króm) kapott. Kezdetben napi 150 mg aspirint adtak szekunder prevenció céljaira, 1999-től kezdődően minden beteg aspirin-kezelésben részesült. Ha az adott beteg nem érte el a megkívánt anyagcserehelyzetet (HbA1c<6,5%), akkor orális antidiabeticus kezelést indítottak (elhízottaknál metformin, maximum napi 2x1 g; sovány alkatúaknál gliclazid, maximum napi 2x160 mg). Később szükség esetén kombinált orális antidiabeticus kezelésre, lefekvéskor adott intermedier hatású inzulin adására, végül teljes inzulinkezelésre tértek át. A hypertonia kezelése szintén lépcsőzetesen, kombinációk alkalmazásával történt. A szérum cholesterin emelkedett értékét statinnal (napi maximum 80 mg atorvastatinnak megfelelő dózissal), a domináló triglyceridnövekedést pedig fibráttal kezelték. Szükség esetén a statint fibráttal kombinálták. Az összevont elsődleges végpont (cardiovascularis eredetű halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, coronaria-bypass, percutan coronaria intervenció, nem halálos stroke, amputáció, perifériás ereken végzett érrekonstrukció) alakulása terén az intenzíven kezeltek csoportjában 53%-os relatív kockázatcsökkenést (p=0,007) lehetett regisztrálni. Az intenzív kezelés előnyösen befolyásolta a nephropathia, a retinopathia és az autonóm neuropathia alakulását is, a perifériás neuropathia progressziójára azonban nem volt befolyással. A vizsgálat felépítéséből nem lehet megállapítani, hogy melyik kezelési módnak (anyagcserekontroll, antihypertensiv terápia, lipidszint-csökkentés stb.) tulajdonítható az eredmény, a kedvező kimenetel valamennyi kezelés összetett eredményét tükrözi.
A cardiovascularis megbetegedések primer prevenciójának diabetológiai gyakorlati vonatkozásai A cukorbetegek kezelésekor a minél jobb, a kö-zelnormoglykaemiát elérő anyagcsere-vezetés alapvető fontosságú a késői microangiopathiás szövődmények megelőzése érdekében. A rendelkezésre álló adatok alapján valószínű, hogy e ténykedéstől a macroangiopathiás szövődmények primer prevenciója terén csak szerényebb eredmény várható. Úgy látszik, hogy a diabetesben kialakuló cardiovascularis szövődmények megelőzésében nagyobb jelentősége van a társuló hypertonia, a dyslipidaemia és a thrombogen irányba mutató haemostaseologiai eltérések megfelelő kezelésének. A 2-es típusú diabetesben kialakuló cardiovascularis szövődmények primer prevencióját lényegében a metabolikus szindróma terápiája jelenti.41 Bár a jelenlegi dolgozatban áttekintett tanulmányok jó része manifeszt 2-es típusú cukorbetegek bevoná-
sával zajlott, nincs okunk feltételezni, hogy a 2-es típusú cukorbetegekre érvényes megfontolások ne lennének alkalmazhatóak a metabolikus szindróma jellegzetességeit hordozókra. Az atherosclerosis kialakulásának patomechanizmusa összetett, s a kórfejlődés minden részlete még ma sem ismert pontosan. Experimentális és klinikai adatok utalnak arra, hogy a patomechanizmusban szerepet kap a hyperinsulinaemia. Ugyanakkor az utóbbi évek ismeretei alapján egyre több adat támasztja alá, hogy a kórfejlődésben a postprandialis hyperglykaemiának is szerep tulajdonítható.42 Mindezekből következik, hogy az antidiabeticus terápia megválasztásakor előnyben részesítendők azok a szerek (orális antidiabetikumok, inzulinkészítmények), amelyek alkalmazásával kellő anyagcsere-egyensúly (tartós közel-normoglykaemia) biztosítható úgy, hogy azok nem okoznak szükségtelen mértékű hyperinsulinaemiát, de adásukkal a túlzott mértékű postprandialis vércukor-emelkedés is megelőzhető. Az antihypertensiv szerek megválasztásakor is érdemes tekintettel lenni arra, hogy az adott szer milyen hatással van az inzulinérzékenységre. A lipidszint-csökken-tők primer prevenciós eredményeiben jelentőség tulajdonítható a szerek pleiotrop hatásának is. Cukorbetegek aspirin-terápiája - primer prevenciós céllal - csak a cardiovascularis szövődmény fokozott kockázatával rendelkezők esetében látszik indokoltnak.41 Napjainkban a cukorbetegek kezelése ún. célérték-orientált módon folytatandó, az általános elfogadott kezelési célértékek a dolgozat második részében, a szekunder prevenció tárgyalása után lelhetők fel.43
Köszönetnyilvánítás A tanulmány kiemelt tárcaszintű kutatás (ETT 137/2001) keretén belül készült.
Irodalom 1. Zimmet, P, Alberti, KGMM, Shaw, J: Global and societal implications of diabetes epidemic. Nature 414: 782-787, 2001. 2. Horton, R: Childhood obesity: an emerging publichealth problem. Editorial. Lancet 357: 1989, 2001.
3. Halmos T, Jermendy Gy: Metabolikus x-szindróma az ezredfordulón. (Elméleti vonatkozások és gyakorlati teendők). Orv Hetil 141: 2701-2709, 2000. 4. Magyar Diabetes Társaság Metabolikus Munkacsoportja (Halmos T, Hidvégi T, Jermendy Gy, Káplár M, Korányi L, Pados Gy, Paragh Gy, Zajkás G): A metabolikus szindróma definíciója, diagnosztikai kritériumrendszere és szűrése. Orv Hetil 143: 785-788, 2002. 5. Kannel, WB, McGee, DL: Diabetes and glucose tolerance as risk factors for cardiovascular disease: the Framingham Study. Diabetes Care 2: 120-126, 1979. 6. Jermendy Gy: Cukorbetegek szívműködési zavarának klinikai vonatkozásai. MTA doktori értekezés, Budapest, 1993. 7. Jermendy Gy: Megelőzhető-e a 2-es típusú diabetes mellitus? Orv Hetil 144: 1909-1917, 2003. 8. Haffner, SM, Lehto, S, Rönnemaa, T, Pyörálá, K, Laakso M: Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 339: 229-234, 1998. 9. UK Prospective Diabetes Study 6: Complication in newly diagnosed type 2 diabetic patients and their association with different clinical and biochemical risk factors. Diabetes Research 13: 1-11, 1990. 10. UK Prospective Diabetes Study Group: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 352: 837-853, 1998. 11. UK Prospective Diabetes Study Group: Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 352: 854-865, 1998. 12. UK Prospective Diabetes Study Group: Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. Br Med J 317: 713-720, 1998. 13. Stratton, IM, Adler, AI, Neil, HAW, Matthews, DR, Manley, SE, Cull, CA, Hadden, D, Turner, RC, Holman, RR: Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 321: 405-412, 2000. 14. Cull, C, Holman, R: Glycemic and blood pressure control during 5 years post-study monitoring of the UK Prospective Diabetes Study. Diabetes 52 (Suppl 1): A16, 2003. 15. Chiasson, JL, Josse, RG, Gomis, R, Hanefeld, M, Karasik, A, Laakso, M for the STOP-NIDDM Trial Research Group: Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial. Lancet 359: 2072-2077, 2002.
16. Chiasson, JL, Josse, RG, Gomis, R, Hanefeld, M, Karasik, A, Laakso, M for the STOP-NIDDM Trial Research Group: Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance. The STOP-NIDDM Trial. JAMA 290: 486-494, 2003. 17. Petzinna, D, Cagatay, M, Petrowitsch, T, Neuser, D, Hanefeld, M: Acarbose reduces the risk for myocadial infarction in type 2 diabetic patients: meta-analysis of seven long-term studies. ADA 63th Scientific Sessions, New Orleans, 2003. - 4-LB. 18. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of longterm complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 329: 977-986, 1993. 19. Epidemiology of Diabetes Interv entions and Complications (EDIC): Design, implementation, and preliminary results of a long-term follow-up of the Diabetes Control and Complications Trial cohort. Diabetes Care 22: 99-111, 1999. 20. The Diabetes Control and Complications Trial — Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group: Retinopathy and nephropathy in patients with type 1 diabetes four years after a trial of intensive therapy. N Engl J Med 342: 381389, 2000. 21. Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Research Group: Effect of intensive diabetes treatment on carotid artery wall thickness in the epidemiology of diabetes interventions and complications. Diabetes 48: 383-390, 1999. 22. The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group: Intensive diabetes therapy and carotid intima-media thickness in type 1 diabetes mellitus. N Engl J Med 348: 2294-2303, 2003. 23. Clearly, P, Orchard, T, Zinman, B, Wong, N, Detrano, R, Backlund, JY, Genuth, S: Coronary calcification in the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Intervention and Complications (DCCT/EDIC) cohort for the DCCT/EDIC Study Group. Diabetes 52 (Suppl 1): A152, 2003. 24. Lawson, ML, Gerstein, HC, Tsui, E, Zinman, B: Effect of intensive therapy on early macrovascular disease in young individuals with type 1 diabetes - a systematic review and meta-analysis. Diabetes Care 22 (Suppl 2): B35-B39, 1999. 25. Downs, JR, Clearfield, M, Weis, S, Whitney, E, Shapiro, DR, Beere, PA, Langendorfer, A, Stein, EA, Kruyer, W,
Goto, AM: Primary prvenetion of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels. Results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA 279: 1615-1622, 1998. 26. West of Scotland Coronary Prevention Study Group: Influence of pravastatin and plasma lipids on clinical events in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). Circulation 97: 1440-1445, 1998. 27. Frick, MH, Elo, O, Haapa, K, Heinonen, OP, Heinsalmi, P, Helo, P, Huttunen, JK, Kaitaniemi, P, Koskinen, P, Manninen, V, Maenpaa, H, Malkonen, M, Manttari, M, Norola, S, Pasternack, A, Pikkarainen, J, Romo, M, Sjöblom, T, Nikkila, EA: Helsinki Heart Study: primary prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. N Engl J Med 317: 1237-1245, 1987. 28. Koskinen, P, Manttari, M, Manninen, V, Huttunen, JK, Heinonen, OP, Frick, MH: Coronary heart disease in NIDDM patients in the Helsinki Heart Study. Diabetes Care 15: 820-825, 1992. 29. Elkeles, RS, Diamond, JR, Poulter, C, Dhanjil, S, Nicolaides, AN, Mahmood, S, Rochmond, W, Mather, H, Sharp, P, Feher, MD: Cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. A double-blind placebo-controlled study of bezafibrate: the St. Mary's, Ealing, Northwick Park Diabetes Cardiovascular Disease Prevention (SENDCAP) Study. Diabetes Care 21: 641-648, 1998. 30. Adler, AI, Stratton, IM, Neil, HAW, Yudkin, JS, Matthews, DR, Cull, CA, Wright, AD, Turner, RC, Holman, RR on behalf of the UK Prospective Diabetes Study Group: Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study. BMJ 321: 412-419, 2000. 31. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators: Effects of an angiotensin-convertingenzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 342: 145-153, 2000. 32. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators: Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 355: 253-259, 2000. 33. Dahlöf, B, Devereux, RB, Kjeldsen, SE, Julius, S, Beevers, G, Faire, U de, Fyhrquist, F, Ibsen, H, Kristiansson, K, Lederballe-Pedersen, O, Lindholm, LH, Nieminen, MS, Omvik, P, Oparil, S, Wedel, H for the LIFE study group: Cardiovascular morbidity and mortality in the losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 359: 995-1003, 2002.
34. Lindholm, LH, Ibsen, H, Dahlöf, B, Devereux, RB, Beevers, G, Faire, U de, Fyhrquist, F, Julius, S, Kjeldsen, SE, Kristiansson, K, Lederballe-Pedersen, O, Nieminen, MS, Omvik, P, Oparil, S, Wedel, H, Aurup, P, Edelman, J, Snappin, S for the LIFE study group: Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 359: 1004-1010, 2002. 35. Brown, MJ, Palmer, CR, Castaigne, A, Leeuw, PW de, Mancia, G, Rosenthal, T, Ruilope, LM: Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a goal in hypertension treatment (INSIGHT). Lancet 356: 366-372, 2000. 36. Mancia, G, Brown, M, Castaigne, A, Leeuw, P de, Palmer, CR, Rosenthal, T, Wagener, G, Ruilope, LM: Outcomes with nifedipine GITS or co-amilozide in hypertensive diabetics and nondiabetics in intervention as a goal in hypertension (INSIGHT). Hypertension 41: 431-436, 2003. 37. Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Group: Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study. N Engl J Med 321: 129-135, 1989. 38. Antithrombotic Trialists' Collaboration: Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy
for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 324: 71-86, 2002. 39. Heart Protection Study Collaborative Group: MRC/ BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in 20536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 360: 23-33, 2002. 40. Gaede, P, Vedel, P, Larsen, N, Jensen, GVH, Parving, H-H, Pedersen, O: Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 348: 383-393, 2003. 41. Magyar Diabetes Társaság Metabolikus Munkacsoportja (Gerő L, Jermendy Gy, Káplár M, Kautzky L, Pados Gy, Paragh Gy, Zajkás G.): A metabolikus szindróma terápiája. Orv Hetil 144: 1145-1152, 2003. 42. The DECODE study group on behalf of the European Diabetes Epidemiology Group: Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetic Association diagnostic criteria. Lancet 354: 617-621, 1999. 43. Jermendy Gy: Szív- és érrendszeri megbetegedések megelőzése diabetes mellitusban. 2. A szekunder prevenció gyógyszerei. Diabetologia Hungarica, in press Közlésre érkezett: 2003. július 5. Közlésre elfogadva: 2003. szeptember 26.
A szerző levelezési címe: Dr. Jermendy György Bajcsy-Zsilinszky Kórház, 1106 Budapest, Maglódi út 89-91. E-mail:
[email protected]
