A RENALIS ANAEMIA JELENTŐSÉGE DIABETES MELLITUSBAN

DIABETOLOGIA HUNGARICA

XVI. ÉVFOLYAM 1. SZÁM

Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, II. Belgyógyászati Klinika és Nefrológiai Centrum, Pécs

A RENALIS ANAEMIA JELENTŐSÉGE DIABETES MELLITUSBAN Wagner László dr., Bekő Viktória dr., Wagner Zoltán dr., Cseh Judit dr., Boros András Géza, Wittmann István dr. Összefoglalás Diabetes mellitusban a renalis anaemia férfiakban már 90 ml/perc alatti, nőkben 70 ml/perc alatti creatinin-clearance esetén, továbbá súlyosabban és progresszívebben jelentkezhet, mint más eredetű vesebetegségekben. Ennek fő oka az eritropoetin-termelés abszolút csökkenése, azonban szerepet játszhat az eritropoetin-rezisztencia és a funkcionális eritropoetin-hiány is, amely utóbbi az eritropoetin-szintézis és a hemoglobin egymástól való függetlenné válását jelenti. Az anaemia növelheti a végstádiumú veseelégtelenségbe történő progresszió kockázatát, a cardiovascularis morbiditás és mortalitás, a hypertonia, a retinopathia, a neuropathia és a talpi fekélyek előfordulásának valószínűségét. A krónikus veseelégtelenség és a krónikus szívelégtelenség együttes fennállását cardio-renalis anaemia szindrómának nevezik, amely gyakrabban és súlyosabban fordul elő diabeteszes betegekben. Az anaemia kezelése során erythropoesist stimuláló szert adunk, gyakran vaspótlás mellett. Az anaemia korrekciója javítja az életminőséget és a teljesítőképességet, de teljes korrekciójának hasznossága még nem bizonyított. A diabeteszes nephropathiás, anaemiás beteg holisztikus szemléletű, összetett kezelést és szoros diabetológiai, nefrológiai, kardiológiai és háziorvosi követést igényel. Kulcsszavak: diabeteszes nephropathia, renalis anaemia, eritropoetin THE IMPORTANCE OF RENAL ANAEMIA IN DIABETES MELLITUS Summary In diabetes mellitus renal anaemia may occur if creatinine clearance falls below 90 mL/min in men and below 70 mL/min in women. Furthermore, anaemia is more pronounced and progressive than in those with kidney disease from other origin. The major cause is the absolute decrease of erythropoietin production, however erythropoietin-resistance and functional lack of erythropoietin may also play a role. The latter means the uncoupling of the hemoglobin concentration from renal erythropoietin synthesis. Anaemia may increase the risk of progression to end-stage renal failure, the cardiovascular morbidity and mortality, the occurence of hypertension, retinopathy, neuropathy and foot ulcers. The cardio-renal-anaemia syndrome is the simultaneous presence of chronic heart failure, chronic renal insufficiency and anaemia, which is more frequent and expressed in diabetic patients. The treatment of renal anaemia requires the use of erythropoiesis stimulating agents, accompanied often with iron substitution. Correcting anaemia improves quality of life and performance, however the usefulness of its complete normalization has not been proven yet. The patient suffering from diabetic nephropathy and anaemia needs complex therapy based on holistic approach and tight follow-up by the team consisted of diabetologist, nephrologist, cardiologist and general practitioner. Key words: diabetic nephropathy, renal anaemia, erythropoietin DIABETOLOGIA HUNGARICA 16. (No 1.) 51–59. 2008. március

52

Wagner László


Rövidítések AGE: advanced glycation end-products (előrehaladott glikációs végtermékek); CERA: continuous erythropoietin receptor activator; DM: diabetes mellitus; DM1: 1-es típusú diabetes mellitus; DM2: 2-es típusú diabetes mellitus; DNP: diabeteszes nephropathia; EPO: eritropoetin; GFR: glomerularis filtrációs ráta; HIF: hypoxia indukálta faktor; KDOQI: Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (National Kidney Foundation) – az amerikai Nemzeti Vesealapítvány vesebetegségek minőségi kimenetelével foglalkozó kezdeményezése, mely diagnosztikus és terápiás ajánlásokat fogalmaz meg; KVE: krónikus veseelégtelenség; MCH: a vörösvértestek átlagos hemoglobintartalma; MCV: a vörösvértestek átlagos térfogata (mean cellular volume)

Diabetes mellitus és nephropathia A diabeteszes nephropathia (DNP) a diabetes mellitus (DM) gyakori microangiopathiás szövődménye. A DNP diagnózisa kóros albuminürítés és esetleg beszűkült vesefunkció esetén állítható fel, egyben azonban minden más, nem DM-es eredetű vesebetegség kizárandó. Kórosnak nevezzük az albuminuriát, ha micro- (30–300 mg/nap közötti) vagy macroalbuminuria (300 mg/nap-nál nagyobb) mérhető. Beszűkült vesefunkcióról akkor beszélünk, ha a glomerularis filtrációs ráta (GFR) 90 ml/min alatti.1 A DNP megjelenésére – az anyagcsere-kontrolltól függően – 1-es típusú DM (DM1) esetén általában a DM diagnózisát követően 10–15 évvel kell számítanunk, míg 2-es típusú DM (DM2)-ben már a DM diagnózisakor is fennállhat.1,2 DM-esekben a DNP előfordulása a DM tartamával nő, összességében 20–40% körüli.3 Krónikus veseelégtelenség (KVE) esetén a GFR-érték egyben megmutatja a veseelégtelenség stádiumát is: 1. stádium: GFR≥90 ml/min, 2. stádium: GFR=60–89 ml/min, 3. stádium: GFR=30–59 ml/min, 4. stádium: GFR=15–29 ml/min, 5. stádium: GFR<15 ml/min.3 DM esetén azonban a GFR nem önmagában határozza meg a DNP különböző stádiumait, csak valószínűsíti azokat. A DNP stádiumait DM1-ben szenvedőkben írták le. Kezdetben (1. stádium) hiperfiltráció látszik (GFR emelkedik) normális albuminürítés mellett, azonban a 2. stádiumban emellett átmenetileg fokozott albuminuria is megjelenhet. A 3. stádiumban már normalizálódhat a GFR, viszont jelen van a microalbuminuria, s emelkedni kezd a

vérnyomás is. Azotaemiát a 4. stádiumtól észlelünk, amelyet a beszűkült GFR jellemez, illetve ekkor macroalbuminuria és tovább emelkedő vérnyomás is megfigyelhető, míg az 5. stádiumban kifejezettebben romlik a vesefunkció, csökken a fehérjeürítés, nő a vérnyomás és később uraemiás tünetek is felléphetnek.1 Hasonló folyamatok észlelhetők DM2-ben is, azonban itt egyéb faktorok is ronthatják a vesefunkciót: gyakori az atherosclerosis és a magas vérnyomás, illetve az ezek miatt kialakuló ischaemiás nephropathia és benignus nephrosclerosis, de szerepet játszik a gyakori húgyúti infekciók miatti vesekárosodás, továbbá a rárakódó glomerulonephritisek is.4,5 A DNP kialakulásában és progressziójában számos önálló rizikófaktor játszik szerepet, amelyek közül néhány befolyásolható: a hyperglykaemia, a hypertonia, a dohányzás, a dyslipidaemia, az albuminuria-proteinuria mértéke és ennek változása, a fokozott proteinbevitel, továbbá az anaemia. A nem befolyásolható tényezők a diabetes tartama és a genetikai prediszpozíció.1 E tényezők együttes megléte hatásuk összeadódásához, felerősödéséhez vezethet. Bonyolítja a képet, hogy nem ritka DM2ben a vesefunkció kifejezett romlása amellett, hogy a beteg normalbuminuriás marad. Ebben szerepe lehet a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert gátló kezelésnek is, ami – a glomerularis filtrációs nyomás mérséklése által – normalizálhatja az albuminürítést, azonban nem ilyen mértékben csökkenti a vesefunkció romlását.6 Továbbá, DM2-ben a DNP-n kívül (ami albuminuriával, később proteinuriával jár) más vesebetegség is gyakran előfordul (a már feljebb említett ischaemiás nephropathia és benignus nephrosclerosis), amelyek nem feltétlenül járnak fehérjeürítéssel.

XVI. ÉVFOLYAM 1. SZÁM A renalis anaemia jelentősége diabetes mellitusban

A DNP veseelégtelenséghez vezethet, amelynek végstádiumában (15 ml/min alatt) vesepótló kezelés (dialízis és transzplantáció) elkezdése szükséges. A DNP mind a krónikus, mind a végstádiumú veseelégtelenség leggyakoribb és egyre nagyobb arányban előforduló oka. Az anaemia megjelenése diabetes mellitusban Az anaemia kialakulásának fő rizikófaktora és egyben jelzője DM-ben a vesefunkció beszűkülése és még nyomatékosabban az albuminuria. KVE-ben az anaemia már 60 ml/perc alatti creatinin-clearance esetén megfigyelhető. DNP esetén korábban (a kimutatható GFRcsökkenés előtt akár már több mint 10 évvel, akár a DNP 2. stádiumában), két-háromszor gyakrabban, súlyosabban és progresszívebben jelentkezik az anaemia, mint más okok miatti veseelégtelenségben, mind DM1 esetén, mind DM2-ben.7,8 Nemi különbségeket is észleltek: férfiakban már 90 ml/perc alatt, nőkben 70 ml/perc alatt kell számítanunk anaemiára.9 Microalbuminuriásokban több mint kétszer, macroalbuminuriásokban több mint tízszer nagyobb az anaemia előfordulási esélye, mint normalbuminuriásokban.8 Magyarországon a DM2-es betegek nagy részét háziorvosok, illetve diabetológusok, míg a DM1-eseket főként diabetológusok gondozzák. A kezdeti stádiumban a renalis anaemia követése a diabetológus feladata, erythropoesist stimuláló szer adásának szükségessége esetén azonban már nefrológusnak is kell emiatt a beteget gondoznia (a készítmények felírhatósága miatt is). Az Egyesült Államokban a DM1es beteget 5 évvel a betegség kezdete utántól, a DM2-es beteget a DM diagnózisának idejétől kell szűrni nephropathia irányában, illetve 60 ml/min alatti GFR esetén kell nefrológushoz utalni.2,3 Magyarországon a diabetológus és háziorvos kollégák jelentős része a DM-es betegeket már beszűkült vesefunkcióval és/ vagy az albuminuria romlása miatt küldi nefrológushoz. Anaemia azonban nem kizárólag azotaemiás és/vagy albuminuriás DM-esekben alakul ki, emiatt mind a diabetológusoknak, mind a háziorvosoknak is rendszeresen (legalább évente) figyelniük kell a beteg vérképét.8 Az anaemia DM-esekben gyakran nem elismert, felismert, illetve kezelt eltérés, ezek alapján a beteg gyakran késve kerül nefrológiai gondozásba.

53

Az anaemia okai diabetes mellitusban Az eritropoetin (EPO)-termelés felnőttekben több mint 90%-ban a vesekéreg peritubularis fibroblastjaiban történik. Az EPO stimulálja az erythroid progenitor sejteket, elősegíti a normoblastok differenciálódását, ami végül a vörösvértestek számának emelkedéséhez vezet. Az EPO szintje szöveti hypoxia, vérzés vagy növekvő tengerszint feletti magasság esetén megemelkedik. A veseparenchyma károsodása esetén, a peritubularis fibroblastok pusztulása miatt csökken az EPO-termelés, ami DNP-ben kifejezetten jellemző, és az anaemia fő oka. Ez normocytaer, normochrom anaemiát eredményez.10 EPO-rezisztencia is kialakulhat, amelynek leggyakoribb oka a vashiány. A vashiány hátterében főként csökkent enterális felszívódás áll, azonban a vasraktárak nehezebb mobilizálhatósága is szerepet játszhat. Emiatt vas kiegészítő adása szükséges, a vesepótló kezelésben részesülők esetén gyakran parenterális formában. A KVE krónikus gyulladásos folyamatokkal jár, amelyek gyakran együtt fordulnak elő malnutritióval és atherosclerosissal. A krónikus gyulladás okai felszaporodó glikációs végtermékek (advanced glycation end-products, AGE), citokinek, oxidatív stressz, de genetikai prediszpozíció, obesitas, életmódi faktorok, illetve nem felismert perzisztáló infekciók is lehetnek, amelyek mind csökkenthetik az EPO hatékonyságát.11 A már végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén a nem kellő hatákonyságú dialízis, a súlyos hyperparathyreosis, ritkábban haemolysis, B12-, vagy folsavhiány, alumínium-intoxikáció, csontvelő-elégtelenség és terhesség is okozhat EPOrezisztenciát.12,13 Munkacsoportunk vizsgálatai alapján az acetil-szalicilsav DM-ben és KVEben csökkenti az EPO-rezisztenciát, javítja az anaemiát, illetve a dihidralazin szintén mérsékelte az anaemiát DM-ben és KVE-ben szenvedő betegünkben.14,15 Jelentős proteinuria esetén a vizelettel történő EPO-vesztés is számottevő lehet, illetve a proteinuria további nephron-pusztuláshoz vezethet.16,17 Feltételezik azonban, hogy a proteinuria önmagában nem okoz anaemiát.18 Vörösvértest-rendellenességek, haemoglobinopathiak is felléphetnek: romolhat a vörösvértest-membrán fluiditása és deformabilitása, emiatt csökken a vörösvértest-féléletidő, vagy

54

Wagner László

haemoglobinuria is felléphet, továbbá a csökkent thrombocyta-funkció akár okkult vérvesztéshez is vezethet.13,18 Az anaemia kiegészítő okaként a vese denervatiójához vezető DM-es autonóm neuropathia szerepe is felmerül.19 Bizonyos gyógyszerek is anaemiához vezethetnek: feltételezik az angiotenzinkonvertáló enzim gátlók és az angiotenzinreceptor-blokkolók ilyen hatását, de pl. a folyadékretenciót okozó hatásuk miatt a tiazolidindionokét is.18,20 A fent említetteken túl ún. fukcionális EPO-hiány is létrejöhet. Egészséges vesében az EPO-szintézis és a hemoglobin-koncentráció fordított arányosságban áll. DM-es anaemiában ezek egymástól függetlenné válnak, „szétkapcsolódnak”. Így a normális hemoglobin-szint fenntartásához még elég lehet az endogén EPO, azonban megnövekedett vérképzési igény esetén a korrekcióhoz már nem, emiatt anaemia alakul ki.18 A hypoxia indukálta faktornak (HIF) döntő szerepe van a hypoxia érzékelésében és a vese erre adott reakciójában. A HIF oxigénszenzitív gének átíródását szabályozza, így az EPO-ét is. Egészséges körülmények között a HIF 1-béta alegysége konstitutív módon, nagy mennyiségben szintetizálódik, míg az 1-alfa és 2-alfa alegysége fiziológiás körülmények között szintén folyamatosan termelődik, azonban nem-hypoxiás körülmények között lebomlik, inaktívvá válik. Ha a hemoglobin szintje csökken, az alfa alegység lebomlása gátlódik, a két alegység így egymáshoz kapcsolódik, aktívvá válik, ami az EPO-termelés növekedését eredményezi. A hyperglykaemia, a reaktív oxigén szabad gyökök, a nagy energiaigényű sóvisszatartás a diabeteszes vesében mind e folyamat befolyásolásán keresztül vezethet funkcionális EPOhiányhoz.18 Az anaemia következményei Az anemiás betegek erőnléte, szellemi teljesítőképessége csökken, életminőségük, közérzetük, munkavégző képességük romlik. Gyengeségre, ki-nem-pihenhető fáradtságra, szédülésre, légszomjra, étvágytalanságra, potenciazavarra, rossz kognitív funkciókra, csökkent teherbíró képességre panaszkodnak e betegek. Az anaemia jelentősen hozzájárul a krónikus vesebetegek morbiditásához, és növeli a mortalitást is.4


Az anaemia korrekciója az életminőség javulásán túl számos előnnyel jár, azonban e kezelésnek bizonyos hátrányai is lehetnek, melyeket az alábbiakban részletezünk. Az anaemia és a krónikus vesebetegség progressziója Az anaemia jelzi a veseelégtelenség kialakulását DM-ben, de feltételezik, hogy oka is lehet annak. Már a normáltartomány alsó részében lévő hemoglobin-érték is fokozott kockázatot jelenthet a végstádiumú veseelégtelenség kialakulására.18 Anaemia jelentkezik tehát a DNP szövődményeként, azonban elősegítheti a DNP kialakulását is, illetve annak további romlását.21 Bár néhány, kis beteglétszámú, diabeteszes betegeket is vizsgáló tanulmány azt mutatta, hogy exogén EPO csökkenti a vesefunkció romlását,22,23 a jelenleg rendelkezésre álló adatok még nem bizonyították, hogy az anaemia vagy annak korrekciója szignifikánsan befolyásolná diabetesben a progresszív KVE-t, közvetlenül a végstádiumú veseelégtelenség előtt.24,26 A NEPHRODIAB2 nevű, folyamatban lévő tanulmány arra keresi a választ, hogy DM2-ben az alacsonyabb (110–129 g/dl) vagy a magasabb (130–149 g/dl) hemoglobin-szintnek van kedvezőbb hatása a vesefunkció romlására.26,27 Az anaemia és a diabeteszes szív Az anaemia független rizikófaktora a cardiovascularis morbiditásnak és mortalitásnak is.28 A krónikus anaemia megnövekedett pumpafunkciót igényel, volumentúlterhelést okozhat, növeli a szívfrekvenciát, végül progresszív balkamra-hypertrophiához vezethet. DM-es betegekben a szívizomzat remodelingje diasztolés dysfunctióhóz és szívelégtelenséghez vezet.18 Néhány kisebb vizsgálat, amely közepes fokú veseelégtelenségben és DM-ben szenvedő betegeken zajlott, a szív pumpafunkciójának javulását bizonyította az anaemia korai korrekciójának eredményeként.29 Vannak azonban arra is adatok, hogy a korrigált hemoglobinszint káros hatású lehet: emelheti a vérnyomást, vagy fokozott cardio-, illetve cerebrovascularis rizikót eredményez.24,25 A most zárult ACORD (Anaemia CORrection in Diabetes) tanulmányban a korai anaemia korrekciója a DM2-hez társuló korai DNP esetén, közepes


fokú balkamra-hypertrophiában nem csökkentette a bal kamra izomtömegét, azonban biztonságosan előzte meg a balkamra-hypertrophia további növekedését, és javította az életminőséget.30 Jelenleg is folyamatban van a nagy beteglétszámot bevonó TREAT (Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp [darbepoetin alpha] Therapy) tanulmány, amelyben korai stádiumban lévő DNP-s, DM2-es betegek vesznek részt. Ennek kapcsán a cardiovascularis mortalitást és morbiditást, a vesefunkció romlását, a vesepótló kezelés szükségességét és az életminőséget vizsgálják, összehasonlítva a 90 g/dl feletti és a 130 g/dl célértékű csoportokat.31 A cardio-renalis anaemia szindróma A krónikus szívelégtelenség, a KVE és az anaemia circulus vitiosust alkotnak, együttes fennállásukat cardio-renalis anaemia szindrómának hívják. E szindróma gyakran és súlyosabban fordul elő DM-es betegekben, hiszen mindhárom betegség jelentkezhet a DM szövődményeként is, metabolikus és ischaemiás károsodások eredményeként. A KVE – különösen DNP esetén – két fő szövődménye a cardiovascularis megbetegedések csoportja és az anaemia.32

nél gyakran nehezen beállítható a vérnyomás, akikre a volumen-túlterheltség jellemző, akiknél nem ritkán nagy dózisú EPO-ra van szükség az anaemia korrekciójához, különös figyelmet érdemelnek.18 Fentiek miatt is elsőként választandók a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert gátló szerek a hypertonia kezelésében. Anaemia és egyéb szövődmények Bár nem feltétlenül közvetlen a kapcsolat az alábbi szövődmények és a DNP között, mégis hasonló mechanizmusok szerepelhetnek patogenezisükben, továbbá társbetegségként jelentősen befolyásolhatják a beteg életminőségét. Anaemia esetén gyakoribb mind a nem-proliferatív, mind a proliferatív diabeteszes retinopathia, amelyekben fontos szerepe lehet a hypoxiának. Részben a neuronok hypoxiája lehet felelős a diabeteszes polyneuropathia kialakulásáért is. A szöveti oxigenizáció csökkenése hozzájárulhat a diabeteszes polyneuropathiában a talpi fekélyek kialakulásához és rossz gyógyhajlamához.18 Az anaemia kivizsgálása diabetes mellitusban A nem renalis okok kizárása és a lehetséges EPO-rezisztencia kiküszöbölése céljából a

Az anaemia és a hypertonia diabetes mellitusban A DM-es szövődmények kialakulásának megakadályozásában az egyik legfontosabb teendő a vérnyomás csökkentése, még akár a normáltartományon belül is. Az endogén EPO pozitívan korrelál a vérnyomással és a perifériás rezisztenciával, a hemoglobintól függetlenül is.33 Az EPO aktiválja a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert, endotelin-termelődést indukál, a nátrium reabszorpcióját fokozza, így feltételezhető, hogy a funkcionális EPO-hiány védekező mechanizmus is lehet, mely ellensúlyozza a folyadékretenciót DM-ben és KVE esetén.18 Normális vesefunkció esetén a hemoglobin-szint normalizálása anaemiában nem jár a vérnyomás változásával, míg KVE esetén már vérnyomás-emelkedéshez vezet a betegek jó részében, hiszen az intravascularis térfogat növekedését a vese diuresise nem tudja kompenzálni.34 Azok a diabeteszes betegek, akik-

55

1. táblázat. Az anaemia kivizsgálása diabetes mellitusban 1. 2. 3. 4. 5.

hemoglobin és hematokrit vörösvértest-indexek (MCV, MCH, MCHC) abszolút reticulocytaszám C-reaktív protein vasháztartás a) szérum vas és ferritin b) funkcionális vashiány kizárásához: – vagy hypochrom vörösvértestek aránya – vagy transzferrin-szaturáció – vagy reticulocyták hemoglobinkoncentrációja 6. vesefunkció, fehérjeürítés és vérgázok vizsgálata, illetve dializált betegnél a dialízis paramétereinek megadása, parathyreoidea-funkció vizsgálata 7. metabolikus- és cardialis státusz felmérése 8. kiegészítő vizsgálatok (pl. okkult gastrointestinalis vérzés kimutatása, B12-, folsavszint, haemolysis keresése, infekciók kizárása stb.) 9. eritropoetin-rezisztencia okának keresése 10. szükség esetén az eritropoetin-szint mérése

56

Wagner László


2. táblázat. Az anaemia definíciója és korrekciójának célértékei diabetes mellitusban MANET 200536

EBPG 200413

KDOQI 200635

KDOQI 200726

<115 felnőtt nő és pubertás előtt <130 felnőtt férfi

<115 felnőtt nő <135 felnőtt férfi <120 férfi 70 év<

<120 felnőtt nő <135 felnőtt férfi

–

Cél-hemoglobin (g/l)

>110 110–120 diabetes + periph. érbetegség esetén, vagy cardiovascularis betegségben >140 nem kívánatos

>110 110–120 diabetes + periph. érbetegség esetén, vagy cardiovascularis betegségben NYHA-III és afelett >140 nem kívánatos

>110 óvatosság javasolt, ha szándékosan tartósan >130

110–120

Cél-transzferrinszaturáció (%)

>20, de javasolt 30–40


>20

–



>100 nem-hemodializáltnál >200 hemodializáltnál >500 rutinszerűen nem javasolt

–

Anaemia definíciója (hemoglobin, g/l)

Cél-ferritin (ng/ml)

DM-es beteg anaemiája kivizsgálandó (1. táblázat). A hatályos KDOQI ajánlások alapján az anaemia diagnózisa felállítható, ha a hemoglobin szintje felnőtt nőknél 120 g/l alatti, illetve férfiaknál 135 g/l alatti.35 A magyar és az európai szabályok hasonló elveket követnek (2. táblázat).13,36 A gyanú fel kell hogy merüljön a háziorvosban is, azonban a teljes kivizsgálás a diabetológus, illetve a nefrológus feladata.37

3. táblázat. Az anaemia kezelése diabetes mellitusban (a dőlten szedettek kutatás alatt állnak) 1. vörösvérsejtképzést stimuláló anyagok a) eritropoetin (EPO)-kezelés (eritropoetin-béta, eritropoetin-alfa, darbepoietin) b) continuous eritropoetin-receptor aktivátor (CERA) c) EPO-gén terápia d) EPO-mimetikus peptidek e) hypoxia indukálta faktorstabilizálók 2. vaspótlás 3. eritropoetin-rezisztencia csökkentése 4. (transzfúzió)

Bár a renalis anaemia fő oka az EPO-hiány, az EPO szintjének meghatározása rendszerint nem indokolt. Az anaemia kezelése diabetes mellitusban A jelenlegi KDOQI ajánlások alapján a cél-hemoglobinérték renalis anaemiában 110–120 g/l, illetve nem javasolt a 130 g/l meghaladása erythropoesist stimuláló készítményt kapó betegnél.26 Ezek az értékek a transzfúzióval kezelt betegekre nem vonatkoznak. A kezelés során individuálisan kell meghatározni az optimális hemoglobinszintet. A magyar, az európai és az amerikai ajánlásokat összefoglalva a 2. táblázat szemlélteti.13,26,35,36 A renalis anaemia összetett kezelést igényel (3. táblázat): EPO-adáson alapul, azonban fontos kiküszöbölni az EPO-rezisztenciát és figyelembe kell venni az esetlegesen meglévő funkcionális EPO-hiányt is. A fokozott vörösvértest-termelés miatt megnövekedett vasigény miatt – amellyel a felszívódás nem tud lépést tartani (rosszabb a felszívódás is veseelégtelenség esetén) –, továbbá a raktárakból történő vas mobilizálásának nehezítettsége folytán


vaspótlásra sokszor van szükség. A betegek leggyakrabban EPO-készítményt (EPO-beta, illetve darbepoietin) kapnak subcutan injekció formájában, hemodializált betegeknél az intravénás alkalmazás is szóba jön (EPO-beta, EPOalfa vagy darbepoietin), amelyet gyakran per os (előrehaladott veseelégtelenségben, különösen hemodializáltaknál intravénás) vaskészítmény adásával egészítünk ki.36 A legújabban kifejlesztett, és már gyógyszerként rendelkezésre álló EPO-receptoraktiváló szer (continuous erythropoietin receptor activator, CERA) az eddigi EPO-kezelésekhez képest jóval ritkább, havi egy-kétszeri alkalmazást tesz lehetővé. Intenzív kutatások zajlanak új, vörösvérsejtképzést stimuláló anyagok és vaskészítmények kifejlesztése érdekében.38 Az EPO-rezisztencia csökkentésével kapcsolatban is számos kutatás folyik. A transzfúzió a DNP-s betegek anaemiájának kezelésére már nem ajánlott, sőt kerülendő. A DNP megelőzése és kezelése komplex feladat, amelyben az anaemia korrekciója csak az egyik cél. Az életmódbeli változtatások közül kiemelendő a dohányzás elhagyása, ugyanis a dohányzás növeli a DM-ben amúgy is fokozott oxidatív stresszt, csökkenti a vörösvérsejtek oxigénszállító kapacitását, rontja az inzulinérzékenységet, növeli a DM2 és a metabolikus szindróma kockázatát, elősegíti a DNP progresszióját.39 Ezeken túl fontos az anyagcsere (vércukor és vérzsírok) beállítása, a vérnyomás és a fehérjeürítés csökkentése (elsődleges a renin-angiotenzin-aldoszetron rendszer – akár kombinált – gátlása), különösen azért, mert e tényezők egymásra is hatnak.

57

és rendszeres együttműködése alapvető fontosságú. A jövőben nagy betegszámot felölelő, komplex szemléletű, randomizált klinikai vizsgálatok elvégzése kívánatos, amelyek reményeink szerint hozzájárulhatnak e betegek holisztikus szemléletet igénylő terápiájához és gondozásához. Ilyen például az IRIDIEM (Individualised Risk-profiling In DIabEtes Mellitus) nevű, jelenleg is folyamatban lévő tanulmány, amely vizsgálja DM-ben a KVE epidemiológiáját, a cardiovascularis rizikófaktorok előfordulását, illetve a jelenlegi kezelési gyakorlatot, az individualizált és evidenciákon alapuló cardio- és renoprotectiv beavatkozásokat.40 Köszönetnyilvánítás A közlemény az OTKA T-043788 (Dr. Wittmann István) és az OTKA F-68638 (Dr. Wagner László) pályázatok támogatásával készült. Irodalom 1. Nagy J, Valikovics F, Vörös P, Wittmann I: A diabéteszes nephropathia vizsgálata és kezelése. (In: Túri S, Mátyus J, Kiss I, Kárpáti I /szerk./: Klinikai irányelvek kézikönyve – Nefrológiai útmutató. Medition, Budapest, 2005.) pp. 57-67. 2. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 49(S2): S12-154, 2007. 3. American Diabetes Association: Standards of Medical Care in Diabetes – 2007. Diabetes Care 30: S4-41, 2007. 4. Nagy J, Kiss I, Wittmann I: Korai anaemia diabeteszes nephropathiában. Orv Hetil 146: 397-401, 2005. 5. Wittmann I, Degrell P, Molnár GA, Wagner Z, Wagner L,

Következtetések

Laczy B, Nagy J: A vesebetegségek differenciáldiagnózisa 2-es típusú diabetes mellitusban. Diabetol Hung 11:

A DM-es betegnél fontos az albuminuria és a veseelégtelenség mellett az anaemia rendszeres szűrése, mielőbbi felismerése, kivizsgálása és komplex gyógyítása is. Tisztázandó, hogy a renalis eredeten kívül van-e más befolyásoló faktor is. A kezelés EPO-adáson alapul, de próbálja kiküszöbölni az EPO-rezisztenciát és figyelembe veszi az esetlegesen meglévő funkcionális EPO-hiányt is. A KVE, a krónikus szívelégtelenség és az anaemia gyakori együttes fennállása, a cardio-renalis anaemia szindróma „ördögi köre” miatt a háziorvos, a diabetológus, a nefrológus, illetve a kardiológus szoros

97-104, 2003. 6. MacIsaac, RJ, Tsalamandris, C, Panagiotopoulos, S, Smith, TJ, McNeil, KJ, Jerums, G: Nonalbuminuric renal insufficiency in type 2 diabetes. Diabetes Care 27: 195-200, 2004. 7. Bosman, DR, Winkler, AS, Marsden, JT, Macdougall, IC, Watkins, PJ: Anemia with erythropoietin deficiency occurs early in diabetic nephropathy. Diabetes Care 24: 495-499, 2001. 8. Thomas,

MC,

MacIsaac,

RJ,

Tsalamandris,

C:

Unrecognized anemia in patients with diabetes: a cross-sectional survey. Diabetes Care 26: 1164-1169, 2003.

58

Wagner László


9. Hsu, CY, McCulloch, CE, Curhan, GC: Epidemiology

21. Rossing, K, Christensen, PK, Hovind, P, Tarnow, L,

of anemia associated with chronic renal insufficiency

Rossing, P, Parving, HH: Progression of nephropathy

among adults in the United States: results from the

in type 2 diabetic patients. Kidney Int 66: 1596-605,

Third National Health and Nutrition Examination Survey. J Am Soc Nephrol 13: 504-510, 2002.

2004. 22. Jungers, P, Choukroun, G, Oualim, Z, Robino, C, Nguyen,

10. Inomata, S, Itoh, M, Imai, H, Sato, T: Serum levels of

AT, Man, NK: Beneficial influence of recombinant

erythropoietin as a novel marker reflecting the severity

human erythropoietin therapy on the rate of progression

of diabetic nephropathy. Nephron 75: 426-430, 1997.

of chronic renal failure in predialysis patients. Nephrol

11. Stenvinkel, P: Anaemia and inflammation: what are the implications for the nephrologist? Nephrol Dial Transplant 18(S8): 17-22, 2003.

Dial Transplant 16: 307-312, 2001. 23. Kuriyama, S, Tomonari, H, Yoshida, H, Hashimoto, T, Kawaguchi, Y, Sakai, O: Reversal of anemia by

12. Mátyus J, Balla J, Kiss I: A dializált betegek gyógyszeres

erythropoietin therapy retards the progression of

kezelése – A renalis anémia terápiája. (In: Kiss I /szerk./:

chronic renal failure, especially in nondiabetic patients.

Klinikai irányelvek kézikönyve – Nefrológiai útmutató – A dialíziskezelés útmutatója. Medition, Budapest, 2003.) pp. 125-134.

Nephron 77: 176-185, 1997. 24. Drueke, TB, Locatelli, F, Clyne, N, Eckardt, KU, Macdougall, IC, Tsakiris, D, Burger, HU, Scherhag, A,

13. Locatelli, F, Aljama, P, Bárány P, Canaud, B, Carrera,

CREATE Investigators: Normalization of hemoglobin

F, Eckardt, KU, Hörl, WH, Macdougal, IC, Macleod, A,

level in patients with chronic kidney disease and anemia.

Wiecek, A, Cameron, S, European Best Practice Guidelines

N Engl J Med 355: 2071-2084, 2006.

Working Group: Revised European best practice

25. Singh, AK, Szczech, L, Tang, KL, Barnhart, H, Sapp, S,

guidelines for the management of anaemia in patients

Wolfson, M, Reddan, D, CHOIR Investigators: Correction

with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant

of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N

19(S2): 1-47, 2004.

Engl J Med 355: 2085-2098, 2006.

14. Laczy B, Molnár GA, Kőszegi T, Wagner L, Wagner

26. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice

Z, Tamaskó M, Markó L, Mohás M, Wittmann I: Az

Recommendations for Anaemia in Chronic Kidney Disease:

acetil-szalicilsav egyszeri, nagy dózisban javítja az

2007 Update of Hemoglobin Target. Am J Kidney Dis

anaemiát 2-es típusú diabetes mellitusban és krónikus

50: 471-530, 2007.

veseelégtelenségben a neocytolysis gátlásán keresztül.

27. NEPHRODIAB2

Magy Belorv Arch 6: 274-280, 2006.

http: //clinicaltrials.gov/ct/show/

NCT00279084?order_32

15. Bekő V, Mazák I, Markó L, Cseh J, Wagner L, Wittmann

28. Sarnak, MJ, Tighiouart, H, Manjunath, G, MacLeod, B,

I: A dihydralazin eritropoezisre kifejtett hatásának

Griffith, J, Salem, D, Levey, AS: Anemia as a risk factor

vizsgálata egy azotaemiás beteg kórtörténetében.

for cardiovascular disease in The Atherosclerosis Risk

Hypertonia és Nephrologia 11: 91-94, 2007.

in Communities (ARIC) study. J Am Coll Cardiol 40:

16. Vaziri, ND, Kaupke, CJ, Barton, CH Gonzales, E: Plasma concentration and urinary excretion of erythropoietin in adult nephrotic syndrome. Am J Med 92: 35-40, 1992.

27-33, 2002. 29. Silverberg, DS, Wexler, D, Blum, M, Tchebiner, JZ, Sheps, D, Keren, G, Schwartz, D, Baruch, R, Yachnin, T, Shaked,

17. Wittmann I, Markó L, Degrell P, Molnár GA, Tamaskó

M, Schwartz, I, Steinbruch, S, Iaina, A: The effect of

M, Laczy B, Mohás M, Wagner Z, Wagner L, Nagy

correction of anaemia in diabetics and non-diabetics

ezáltal

with severe resistant congestive heart failure and

atherosclerosishoz vezet diabetes mellitusban. Focus

chronic renal failure by subcutaneous erythropoietin and

Medicinae 1: 19-22, 2005.

intravenous iron. Nephrol Dial Transplant 18: 141-146,

J:

A

proteinuria

nefronpusztuláshoz

és

18. Thomas, MC: Anemia in diabetes: marker or mediator of microvascular disease? Nat Clin Pract Nephrol 3: 20-30, 2007.

2003. 30. Ritz, E, Laville, M, Bilous, RW, O'Donoghue, D, Scherhag, A, Burger, U, de Alvaro, F, Anemia Correction in Diabetes

19. Saito, T, Tojo, K, Morimoto, A Tajima, M: Normocytic

Study Investigators: Target level for hemoglobin

normochromic anemia due to autonomic neuropathy

correction in patients with diabetes and CKD: primary

in type 2 diabetic patients without severe nephropathy:

results of the Anemia Correction in Diabetes (ACORD)

a possible role of microangiopathy. Diabetes Res Clin

Study. Am J Kidney Dis 49: 194-207, 2007. Erratum in:

Pract 70: 239-247, 2005.

Am J Kidney Dis 49: 562, 2007.

20. Macdougall, IC: The role of ACE inhibitors and

31. Thomas, MC, Cooper, ME, Rossing, K, Parving, HH:

angiotensin II receptor blockers in the response to

Anaemia in diabetes: is there a rationale to TREAT?

epoetin. Nephrol Dial Transplant 14: 1836-1841, 1999.

Diabetologia 49: 1151-1157, 2006.


59

32. Silverberg, D, Wexler, D, Blum, M, Wollman, Y, Iaina,

37. Wagner L, Bekő V, Wagner Z, Markó L, Mohás M, Nagy

A: The cardio-renal anaemia syndrome: does it exist?

J, Wittmann I: Az anaemia korrekciójának jelentősége a

Nephrol Dial Transplant 18 (S8): 7-12, 2003.

nephropathia diabetica komplex kezelésében. Háziorvos

33. Langenfeld, MR, Veelken, R, Schobel, HP, Friedrich,

Továbbképző Szemle (megjelenés alatt).

A, Schmieder, RE: Is endogenous erythropoietin a

38. Rastogi, A, Nissenson, AR: New approaches to the

pathogenetic factor in the development of essential

management of anemia of chronic kidney disease:

hypertension? Nephrol Dial Transplant 12: 1155-11560, 1997.

beyond epogen and infed. Kidney Int 104: S14-16, 2006. 39. Wittmann I, Laczy B, Szíjártó I, Markó L, Mohás M,

34. Zhu, X, Perazella, MA: Nonhematologic complications of erythropoietin therapy. Semin Dial 19: 279-284, 2006. 35. KDOQI: Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 47(S3): S11-145, 2006. Erratum in: Am J Kidney Dis 48: 518, 2006.

Cseh J, Wagner L: A dohányzás inzulinrezisztenciát okoz és növeli a 2-es típusú diabetes mellitus, illetve a metabolikus syndroma kialakulásának kockázatát. Diabetol Hung 15: 305-311, 2007. 40. Lameire, N, Stevens, P, Raptis, S, Thomas, S, Schernthaner, G: Individualized risk management in diabetics: how to

36. Balla J, Kiss I, Kulcsár I, Ladányi E, Mátyus J, Nagy J,

implement best practice guidelines-design and concept

Sonkodi S, Szegedi J, Túri S: A renalis anémia vizsgálata

of the IRIDIEM studies. Kidney Blood Press Res 27:

és kezelése krónikus veseelégtelenségben. (In: Túri S,

127-133, 2004.

Mátyus J, Kiss I, Kárpáti I /szerk./: Klinikai irányelvek kézikönyve – Nefrológiai útmutató. Medition, Budapest,

Közlésre érkezett: 2007. október 15.

2005.) pp. 101-112.

Közlésre elfogadva: 2008. január 18.

Levelezési cím: Dr. Wittmann István Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, II. Belgyógyászati Klinika és Nefrológiai Centrum 7624 Pécs, Pacsirta u. 1. E-mail: [email protected]

A RENALIS ANAEMIA JELENTŐSÉGE DIABETES MELLITUSBAN

Recommend Documents