BAB II TINJAUAN PUSTAKA
Penderita DM di dunia diperkirakan berjumlah > 150 juta dan dalam 25 tahun ini bertambah 2 kali lipat. Penderita DM mempunyai resiko terhadap penyakit kardiovaskular 2 sampai 5 kali dibandingkan dengan penderita tanpa DM. Kelainan makrovaskular merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas pada penderita DM tipe 2. Aterosklerosis merupakan penyebab mortalitas setinggi 80% pada penderita DM. Pada UKPDS terlihat selama 10 tahun resiko komplikasi makrovaskullar lebih dari 4 kali komplikasi mikrovaskular19. Faktor-faktor yang paling penting untuk terjadinya dan progresi kelainan diabetik vaskular adalah hiperglikemia, resistensi insulin, sitokin, dan hormon vasoaktif. Pengaruh berbagai faktor tersebut untuk terjadinya komplikasi vaskular tidak saja hanya tergantung macam jaringan vaskular tetapi juga pada fase proses kelainan. Faktor herediter dan lingkungan juga mempengaruhi terjadinya komplikasi kardiovaskular19. Disfungsi endotel merupakan kelainan dini timbulnya aterosklerosis, disfungsi endotel menghubungkan dismetabolisme DM dengan kelainan mikrovaskular dan makrovaskular yang menyebabkan kerusakan organ target19.
Universitas Sumatera Utara
2.1 Hemoglobin terglikasi (HbA1C) pada DM tipe 2 Hemoglobin A1C (HbA1C) awalnya dikenal dengan istilah ”unusual hemoglobin pada penyandang diabetes” oleh Rahbar dkk pada tahun 1960an dan baru digunakan secara klinis sebagai pemeriksaan kontrol glikemik bagi penyandang diabetes pada tahun 198020 . Pemeriksaan hemoglobin terglikasi, yang disebut juga sebagai glycohemoglobin atau hemoglobin glikosilasi disingkat sebagai A1C, merupakan cara yang digunakan untuk menilai efek perubahan terapi 8-12 minggu sebelumnya. Tes ini tidak dapat digunakan untuk menilai hasil pengobatan jangka pendek. Kadar HbA1C yang diharapkan pada penderita diabetes menurut ADA (American Diabetes Association) adalah <7% 21,22. Perbaikan pengendalian gula darah dapat mencegah timbulnya dan progresifitas komplikasi mikrovaskular dan lebih sedikit pada komplikasi makrovaskular. Suatu data analisa epidemiologi dari UKPDS menunjukkan bahwa setiap penurunan 1 % HbA1C diikuti dengan penurunan yang bermakna baik klinik maupun statistik pada komplikasi mikrovaskular dan makrovaskular19.
2.2 Adiponektin Jaringan adipose tidak lagi dilihat sebagai tempat penyimpanan sementara trigliserida yang pasif dan sebagai sumber asam lemak bebas. Saat preadiposit berdiferensiasi menjadi adiposit dewasa, preadiposit mampu mensintesis ratusan protein. Beberapa diantaranya adalah enzim, sitokin,
Universitas Sumatera Utara
faktor
pertumbuhan,
dan
hormon
yang
terlibat
dalam
keseluruhan
homeostasis energi. Adiposit dewasa telah diakui secara luas, sebagai suatu organ endokrin dan parakrin yang aktif, yang mensekresikan mediator yang berpartisipasi pada proses metabolik dengan jumlah yang terus bertambah14. Jaringan adipose mampu memproduksi berbagai sitokin dan hormon (yang disebut
adipokin
atau
adipositokin)
yang
bisa
berkaitan
dengan
perkembangan penyakit jantung koroner. Di antaranya, TNF-α, IL-6, hormon yang terlibat dalam pengaturan tekanan darah seperti yang terdapat dalam sistem renin-angiotensin, faktor-faktor yang mempengaruhi homeostasis dan angiogenesis (PAI-1 dan VEGF-Vascular Endothelial Growth Factor), dan hormon yang terlibat dalam metabolisme energi seperti leptin dan adiponektin23. Adiponektin, dikenal juga sebagai Adipocyte Complement-Related Protein sebesar 30kDa (ACRP30), adipoQ, adipose most anbundant gene transcript 1 (apM1), dan gelatin binding protein sebesar 30kDa, merupakan suatu protein yg spesifik disekresikan oleh adiposit dengan peran pada homeostasis glukosa dan lemak24. Kadar adiponektin berhubungan terbalik dengan obesitas, resistensi insulin, diabetes mellitus tipe 2, penyakit kardiovaskuler dan keadaan inflamasi13.
Kadar adiponektin juga sangat dipengaruhi oleh obat-obatan
yang meningkatkan sensitivitas insulin seperti agonis PPAR-γ (Peroxisome Proliferator activated receptor gamma), glimepiride, maupun golongan ARB (angiotensin receptor blocker)13,25,26.
Universitas Sumatera Utara
Jaringan adipose juga dikenal sebagai sumber mediator proinflamasi yang penting dan berkontribusi secara langsung terhadap kerusakan vaskuler, resistensi insulin, dan aterogenesis. Adipositokin atau adipokin proinflamasi ini, termasuk TNF-α, IL-6, leptin, PAI-1, angiotensinogen, resistin, dan CRP14. Ekspresi dan sekresi dari adipose meningkat oleh insulin like growth factor-1, ionomycin dan aktivasi dari PPAR-, dan menurun oleh TNF-, glukokortikoid, agonis dari -adrenergic dan cAMP. Reseptor adiponektin telah dilaporkan diekspresikan pada otot skletal sebagai Adipo R1 dan di hati sebagai Adipo R2 27.
2.2.1 Efek adiponektin sebagai insulin-sensitizing Penelitian baru-baru ini yang menggunakan teknik euglycemic clamp menunjukkan bahwa adiponektin memiliki peranan yang cukup besar pada hati ketika adiponektin dalam bentuk rekombinan diinjeksikan. Lebih khususnya, adiponektin tersebut dapat menurunkan kebutuhan infus glukosa dengan meningkatkan penekanan produksi glukosa di hati yang diperantarai insulin13. Penelitian yang sama yang dibuat secara in vitro menggunakan paparan sel-sel hati terhadap berbagai kadar insulin dengan atau tanpa adanya adiponektin. Meningkatnya kadar insulin akan menekan pengeluaran glukosa oleh sel hati. Adanya adiponektin pada konsentrasi yang fisiologis
Universitas Sumatera Utara
memaksimalisasi menunjukkan
efek
bahwa
insulin fungsi
meskipun adiponektin
konsentrasi cukup
insulin
efektif
rendah,
meningkatkan
sensitifitas insulin pada hati. Rendahnya kadar adiponektin memainkan peranan
penting
terhadap
berkembangnya
resistensi
insulin
dan
menyebabkan terjadinya disfungsi endotel13.
2.2.2 Efek adiponektin pada fungsi dan struktur vaskular Studi yang dilakukan baik terhadap manusia maupun hewan telah menunjukkan hubungan antara kadar adiponektin yang beredar dan fungsi endotel. Pada manusia dijumpai banyak faktor-faktor ofensif yang ada, termasuk LDL yang teroksidasi, stimulus inflamasi dan zat-zat kimia yang dapat
menyebabkan
cedera
vaskular.
Pada
saat
yang
bersamaan,
adiponektin yang disekresikan dari jaringan adipose dapat masuk ke arteriarteri yang cedera dan melindungi perubahan vaskular aterogenik untuk berkembang (Gambar-1). Oleh karena itu, adiponektin dapat digambarkan seperti pemadam kebakaran yang dapat memadamkan api dari dinding vaskular ketika apinya masih kecil. Bila level adiponektin pada seseorang berkurang, maka api yang kecil dapat berkembang menjadi lebih besar oleh karena sedikitnya pemadam kebakaran 28,29.
Universitas Sumatera Utara
Gambar-1. Mekanisme molekuler dari fungsi-fungsi
anti aterogenik
adiponektin (Dikutip dari 29)
Adiponektin telah dilaporkan mempunyai efek anti aterosklerotik yang langsung. Konsentrasi dari adiponektin secara fisiologi telah ditunjukkan dapat menghambat ekspresi dari molekul-molekul adesi secara nyata, yang mana molekul-molekul adesi merupakan salah satu faktor penyebab aterosklerosis, termasuk intracellular adhesion molecule-1, vaskuler cellular adhesin molecule-1 dan E-selectin. (Gambar-2). Adiponektin juga dapat menghambat aktivasi dari TNF-, yang mungkin merupakan mekanisme molekuler utama untuk penghambatan dari pelekatan monosit ke sel-sel endotel. Adiponektin juga dapat menghambat proliferasi dan migrasi dari selsel otot polos. Adiponektin juga menghambat ekspresi reseptor kelas A-1 makrofag, yang menyebabkan penurunan ambilan dari LDL yang teroksidasi oleh makrofag dan menghambat pembentukan sel sabun. Penghambatan ini
Universitas Sumatera Utara
diakibatkan oleh kompetisi dari ikatan pada reseptor adiponektin dan penghambatan signal transduksi melalui extracellular signal related kinase (ERK)30,31,32,33.
Gambar-2. Penekanan proses aterosklerosis yang dilakukan oleh adiponektin (Dikutip dari 33)
Salah
satu
fungsi
utama
dari
sel-sel
endotel
adalah
untuk
menghasilkan NO. Efek yang bermanfaat dari adiponektin terhadap pembuluh darah telah diduga berhubungan dengan meningkatnya pembentukan NO. Pada studi yang dilakukan terhadap efek dari LDL yang teroksidasi pada selsel endotel, adiponektin dapat meningkatkan pembentukan NO dengan
Universitas Sumatera Utara
memperbaiki supresi dari aktivitas endothelial NO synthase (eNOS) pada LDL yang teroksidasi 28,34.
2.2.3 Efek anti inflamasi adiponektin Sejalan dengan efek protektif terhadap penyakit makrovaskular, studistudi in vitro telah mendapatkan hubungan langsung adiponektin terhadap fungsi vaskular dan sel-sel inflamasi, termasuk menghilangkan efek-efek TNF- yang mengganggu pada fungsi endotel. Efek anti inflamasi adiponektin juga termasuk supresi dari pembentukan koloni leukositik, reduksi dari aktivitas fagosit dan reduksi sekresi TNF- dari makrofag28.
2.3 Peranan adiponektin pada DM tipe 2 Studi sebelumnya menunjukkan rendahnya kadar adiponektin terjadi pada individu yang obese, pasien dengan tanda-tanda resistensi insulin, penderita DM tipe 2. Hubungan secara langsung antara adiponektin dan resistensi insulin pernah dibuktikan (studi hyperinsulinemic euglycemic clamp). Adiponektin berhubungan secara terbalik dengan indeks massa tubuh (IMT), jumlah jaringan lemak, kadar triasilgliserol, uricemia. Dipercaya bahwa resistensi insulin menjadi faktor kunci terhadap patogenesis diabetes mellitus, sehingga pengaruh adiponektin berkaitan secara langsung terjadinya dan perkembangan DM tipe 211.
Universitas Sumatera Utara
Studi lain (Pima Indians) juga menyebutkan dimana populasi yang diteliti dengan angka insiden dan prevalensi DM tipe 2 yang tinggi menunjukkan tingginya kadar adiponektin berhubungan dengan rendahnya resiko DM tipe 2. Selain itu
studi yang pernah membandingkan kadar
adiponektin pada penderita DM tipe 2 dengan yang bukan, hasilnya menunjukkan bahwa kadar adiponektin pada DM tipe 2 lebih rendah dibandingkan yang bukan DM tipe 2 dan kadar adiponektin tersebut berhubungan terbalik dengan petanda resistensi insulin11.
Universitas Sumatera Utara
