BAB II TINJAUAN PUSTAKA. janin mampu hidup di luar kandungan, atau menurut kriteria WHO yang

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Abortus Abortus adalah ancaman akan keluarnya hasil konsepsi sebelum janin mampu hidup di luar kandungan, atau menurut kriteria WHO yang menyatakan berat janin atau embrio itu paling tidak telah mencapai 500 gram atau kurang yang sesuai dengan usia kehamilan 20 minggu16,17,18 Klasifikasi abortus adalah: 16 1.

Abortus spontan yaitu abortus yang terjadi dengan sendirinya tanpa disengaja Abortus ini dibagai atas 5 kategori yaitu : a.

Abortus imminens yaitu perdarahan yang terjadi pada paruh pertama kehamilan yang bisa mengacam ibu untuk terjadinya keguguran

b.

Abortus insipien yaitu abortus yang tidak dapat terhindarkan ditandai dengan pecahnya ketuban yang nyata disertai pembukaan serviks

c.

Abortus inkomplit yaitu abortus yang terjadi sebelum usia gestasi 20 minggu. Pada abortus ini kanalis servikalis membuka, jadi tidak diperlukan untuk dilakukan dilatasi serviks

Universitas Sumatera Utara

d.

Missed abortion yaitu retensi produk konsepsi sebelum usia kehamilan 20 minggu yang telah meninggal in utero selama ± 6 minggu. Pada kasus yang tipikal, kehamilan berlangsung normal, dengan amenore, mual dan muntah, perubahan payudara dan pertumbuhan uterus.

e.

Abortus habitualis yaitu abortus spontan yang terjadi selama dua kali berturut-turut.

2.

Abortus provokatus yaitu abortus yang disengaja yang terbagi atas dua kategori yaitu : a.

Abortus provokatus medisinalis yaitu abortus yang dilakukan atas indikasi medis

b.

Abortus provokatus kriminalis yaitu abortus yang dilakukan bukan atas indikasi medis

Gambar 1. Klasifikasi abortus19


2.2 Klasifikasi abortus lain Teknologi

yang

semakin

canggih

memungkinkan

kita

untuk

mendeteksi kehamilan dengan pemeriksaan hormon human chorionic gonadotropin (hCG) dan ultrasonografi (USG) menyebabkan penentuan jenis abortus menjadi akurat berdasarkan usia kehamilan.16 Tabel 2.1 Klasifikasi kejadian abortus berdasarkan usia kehamilan. Hasil temuan ultrasonografi dan evaluasi kadar hCG16 Jenis

Usia

abortus

kehamilan

Kegagalan

<6

Aktivitas DJJ

USG

Kadar β hCG

Tidak pernah

Kehamilan

Rendah

teridentifikasi kemudian preembrionik menurun

Kegagalan

6-8

Tidak pernah

Kantung

Awalnya

kehamilan

kehamilan

meningkat lalu

dini/embrionik

yang kosong menurun atau dengan struktur yang minimal tanpa aktifitas DJJ


Tabel 2.2 Kejadian abortus berulang berdasarkan usia kehamilan dikaitkan dengan kemungkinan penyebab dan investigasi 16 Jenis abortus

Kondisi yang berhubungan

mungkin Investigasi

Abortus

Kelainan kromosom

Pemeriksaan kromosom

Kelainan hormon

Pemeriksaan hormon

Kelainan endometrium

Pengambilan sampel

preembrionik dan embrionik

Endometrium

Kelainan imunologi

Anti (ACA)

cardiolipin dan

antibodi lupus

anticoagulant (LA) abortus janin

Antifosfolipid Syndrome

ACA dan LA

( APS)

Tromobofilia

Pemeriksaan hemostatis dan skrining trombofilia

Abortus trimester Kelainan anatomi

Histeroskopi , USG

kedua Kelemahan servik

USG


2.3 Etiologi Penyebab

abortus

bervariasi

dan

sering

diperdebatkan.

Umumnya lebih dari satu penyebab. Penyebab terbanyak diantaranya adalah sebagai berikut yaitu : 2.3.1.

Faktor Kromosom Sebagian besar abortus spontan disebabkan oleh kelainan kariotip embrio. Paling sedikit 50 % kejadian abortus pada trimester pertama yang merupakan kelainan sitogenetik. Kelainan tertinggi kelainan sitogenetik konsepsi terjadi kehamilan,

awal

kelainan sitogenetik embrio biasanya berupa

aneuploidi yang disebabkan oleh kejadian sporadis misalnya non disjunction meiosis atau poliploidi dari fertilitas abnormal.20

2.3.2 Kelainan Kongenital Defek anatomi diketahui sebagai penyebab komplikasi obstetrik,

seperti abortus berulang, prematuritas, serta

malpresentasi janin. Insiden kelainan bentuk uterus berkisar 1/200 sampai 1/600 perempuan. Pada perempuan dengan riwayat abortus ditemukan anomali uterus pada 27 % pasien. Studi terhadap 170 pasien hamil dengan malformasi uterus,


mendapatkan hasil hanya 18,8 % yang bisa bertahan sampai melahirkan cukup bulan, sedangkan 36,5 % mengalami persalinan

abnormal

(prematur,

sungsang).

Penyebab

terbanyak abortus karena kelainan anatomi uterus adalah uterus biseptum ( 40-80%), kemudian uterus bikornu atau uterus didelphi atau unikornu (10-30%). Mioma uteri bisa menyebabkan

infertilitas maupun abortus berulang. Risiko

kejadiannya antara 10-30% pada perempuan usia reproduksi.16 2.3.3. Inkompeten Servik Inkompeten servik adalah ketidakmampuan servik untuk mempertahankan kehamilan sampai dengan aterm. Insiden ini terjadi bervariasi pada semua wanita hamil, berkisar 8% s/d 15 %. Insiden ini diperkuat dari riwayat sudah pernah mengalami abortus sebelumnya.16 2.3.4. Autoimun Penyebab imunologis abortus berulang kurang dipahami, jika secara luas banyak antibodi ditemukan positif. Hubungan antara berbagai antibodi ini masih menjadi persoalan. Lebih banyak kejadian berulang abortus semakin tinggi kadar antibodi yang terdeteksi. Sekiranya ini adalah penyebab atau akibat susah ditentukan, tetapi terdapat hubungan antara regimen


pengobatan yang menyebabkan pemeriksaan antibodi ini penting20.

Satu tipe yang harus diperiksa adalah antifosfolipd syndrome (APS) yang terkait pada 15 % abortus berulang. Fosfolipid berperan dalam membran sel dan berbagai fungsi seluler seperti sintesis prostasiklin dan aktivitas protein C. Antibodi antifosfolip terkait dengan banyak penyakit termasuk kelainan vaskuler endotel dan abortus dini.

Secara klasik

antibodi ini terkait dengan kematian intrauterin, solusio, Intra Uterine Growth Restriction (IUGR) dan Preeklamsia.21 Diagnosis koagulasi,

awal

yang

terkait

dikenali

pada

sebagai

abnormalitas antikoagulan

pada ‘lupus’.

Diagnosis ditegakkan dengan menggunakan pemeriksaan koagulasi fosfolipid dependen, misalnya caolin clotting time ,plasma clotting time,

APTT.

Masalah

utama pada

pemeriksaan ini adalah kecilnya standarisasi antara pusat dan presentase rasio positif yang berbeda-beda. Satu faktor lain adalah kadar antibodi yang berubah dengan kehamilan. Beberapa wanita yang antibodinya negatif sebelum hamil bisa mempunyai level antibodi yang abnormal pada kehamilan, dan harus diperiksa ulang pada trimester pertama.

Abnormalitas

dari respon imun merupakan salah satu penyebab abortus. Sejauh

ini,

belum

ada

teori

yang

terbukti

diterima.


Abnormalitas

imun berperan dalam abortus berulang yang

menyebabkan dilakukannya suatu pemeriksaan yang bersifat mahal dan berbahaya

tanpa hasil yang bermanfaat secara

umum. 21 Terdapat hubungan yang nyata antara abortus berulang dan

penyakit

autoimun,

misalnya

pada

sistemik

lupus

eritematosus (SLE) dan antiphospolipid antibodi (aPA). aPA merupakan

antibodi spesifik yang didapati pada perempuan

dengan SLE.

Sebagian kematian janin dihubungkan dengan

adanya aPA 22 2.3.5 Infeksi Infeksi mikroba

diduga sebagai

penyebab terjadinya

abortus pada perempuan yang ternyata terpapar bruselosis.23 Jenis-jenis bakteri : •

Listeria monositogenes

•

Klamidia trakomatis

•

Ureaplasma urealitikum

•

Mikoplasma hominis

•

Bacterial vaginosis


Jenis virus : •

Sitomegalovirus

•

Rubella

•

Herpes simpleks virus (HSV)

•

Human immunodeficiency virus (HIV)

•

Parpovirus

Jenis-jenis parasit •

Toksoplasmosis gondii

•

Plasmodium palsiparum

2.3.6. Kelainan Endokrin Disfungsi endokrin dalam beberapa jalur hormon terkait dengan abortus berulang.

Tidak ada peningkatan resiko

abortus pada wanita dengan DM yang terkontrol, tetapi nilai HbA1C terkait kepada kadar glikogen pada awal kehamilan yang berhubungan dengan abortus spontan dan kematian janin dalam

kehamilan.

berhubungan

Penyakit

dengan

tiroid

kegagalan

tidak

terkontrol

reproduksi,

juga

walaupun

infertilitas merupakan masalah utama, beberapa penyelidikan telah melaporkan hubungan antara antibodi tiroid dan abortus berulang. Jika dilakukan pemeriksaan antibodi tiroid sebelum terjadinya abortus ditemukan positif, namun jika sudah terjadi


abortus, dan diperiksa antibodi tiroid ditemukan hasil yang negatif.24, 25

2.3.7

Defek Fase Luteal Sekresi

progesteron

menyebabkan

perubahan

endometrium yang penting untuk implantasi dan melanjutkan kehamilan. Pada fase luteal siklus menstruasi, progesteron dihasilkan dari korpus luteum. Jika terjadi kehamilan, korpus luteum menghasilkan progesteron sehingga trofoblas bisa menghasilkan

progesteron

sendiri

(setelah

5

minggu

kehamilan). Penyelidikan awal membuat hipotesa bahwa defek fase luteal dapat menyebabkan isufisiensi sintesis progesteron dan abortus berulang.

Defek fase luteal terjadi karena

kurangnya perkembangan dari folikel dan sekresi estrogen abnormal, yang membuat sekresi abnormal dari luteinizing hormone (LH) dan hiperandrogen.26 Diagnosis

defek

fase

luteal

ditegakkan

dengan

penemuan dari biopsi endometrium yang dilakukan setelah dihitung 2 hari dari tanggal ovulasi dari siklus menstruasi. Kadar progesteron bisa digunakan sebagai kriteria diagnosis untuk defek fase luteal. Walaupun bukti klinis yang mendukung defek fase luteal sebagai kondisi patologis belum ditemukan, agen


progestasional sering di berikan kepada wanita dengan riwayat abortus untuk mengurangi keguguran pada trimester pertama.27

2.3.8. Faktor Lingkungan Abortus yang disebabkan oleh banyak faktor lingkungan yang biasanya

dikarenakan konsumsi zat yang membahayakan

kehamilan antara lain : 2.3.8.1 Kafein Kafein adalah satu substansial yang terkandung didalam makanan sehari-hari, terutama dalam kopi, dengan konsentrasi rata-rata sebanyak 107 mg/cangkir, tapi terdapat dalam konsentrasi yang rendah dalam teh, minuman bersoda, coklat dan obat-obatan.28 Kafein mudah diabsorbsi dari traktus gastrointestinal dan didistribusi ke semua jaringan organisme dan juga dapat melewati sawar darah plasenta. Waktu paruh plasma pada orang dewasa yang sehat adalah sekitar 2.5-4.5 jam. Namun pada ibu hamil waktu paruh meningkat sampai 10.5 jam. Pada bayi baru lahir sekitar 32-140 jam. Konsumsi tembakau dapat menurunkan waktu paruh plasma kafein,

namun dapat

meningkatkan waktu paruh plasma dari kafein sebanyak 20 %


jika konsumsi merokok dihentikan. Konsumsi kopi selama kehamilan pada beberapa studi berkaitan dengan terjadinya abortus.

Resiko

abortus

lebih

tinggi

pada

ibu

yang

mengkonsumsi kafein dari kopi dibandingkan dari teh atau coklat. Namun demikian, Mills dkk tidak menjumpai adanya kaitan yang menyebabkan terjadinya abortus.,29,30 Ada beberapa hipotesis yang menjelaskan hubungan antara kafein dengan abortus. Kita tahu bahwa kafein meningkatkan siklus 3,5-adenosine monophospat (AMP cyclic), mengganggu perkembangan fetus dan hormon pada ibu dan janin. juga secara struktural mirip dengan adenin dan guanin. bisa secara langsung berinteraksi

Kafein Jadi

dengan asam nukleat,

menyebabkan abrasi kromosom. Mekanisme penting lain bisa meningkatkan vasokontriksi

katekolamin dan

yang

menurunkan

bisa

menyebabkan

sirkulasi

uteroplasenta,

menyebabkan fetal hipoksia. Telah dilakukan penelitian pada 1064 wanita yang mengkonsumsi kafein dengan dosis 200 mg (25.5%) dapat menurunkan aliran darah ke uteroplasenta dan berpotensi untuk terjadinya abortus.29,30

2.3.8.2 Tembakau Beberapa studi menunjukkan kaitan antara kejadian abortus dengan konsumsi tembakau dan sudah dibuktikan dari beberapa


studi. Beberapa komponen dari tembakau menunjukkan adanya racun yang bisa menyebabkan kejadian abortus, yang paling penting nikotin. Hal ini dapat menyebabkan vaskulitis sekunder menjadi vaskulitis spasme, menyebabkan kelainan plasenta, tapi tidak satupun mekanisme aksi yang terbukti.

Kaitan yang

mungkin antara tembakau dapat menghasilkan kelainan trisomi, dari hipotesa belum di demonstrasikan.31 2.3.8.3 Alkohol Kita ketahui bahwa alkohol bisa menyebabkan beberapa efek pada perkembangan fetus. Hal ini dapat menyebabkan sindrom alkohol fetus yang sudah dijelaskan sebelumnya oleh Jones dkk. Tidak ada dosis yang aman pada ibu hamil dalam mengkonsumsi alkohol. dengan kadar dalam darah lebih dari 200 mg/ml dapat secara langsung menyebabkan abortus.32 Dari beberapa studi yang ditunjukkan Tine BH dkk bahwa resiko terjadi pada wanita yang mengkonsumsi alkohol. Alkohol dapat melewati sawar plasenta janin, mencapai level yang sama pada ibu. Mungkin, dapat menyebabkan keracunan secara langsung tapi satu dari produk metabolisme asetaldehid dapat menjadi teratogen yang terakumulasi pada janin.32


2.3.8.4

Narkotika Tingkat konsumsi yang tinggi dari narkotika pada

masyarakat memicu beberapa studi untuk mencari penyebab efek samping terhadap ibu hamil. Kokain adalah substansi yang berasal dari tanaman yang dijumpai di daerah Amerika Selatan disebut Erytroxylon coca.33

Beberapa studi menunjukkan kemungkinan resiko efek samping dengan mengkonsumsi kokain selama kehamilan. Kokain memblok reuptake dari katekolamin pada syaraf pusat, dapat meningkatkan konsentrasi efektor terminal di dalam aliran darah. Jadi hal ini dapat menyebabkan vasokontriksi plasenta, dan menurunkan aliran darah uterus, dan jika level norepinefrin meningkat dapat meningkatkan kontraksi uterus. Pada binatang terjadi penurunan oksigen pada janin, dan menyebabkan fetal takikardi setelah mengkosumsi kokain telah didemonstrasikan.33 Mengenai obat-obatan lain, faktor resiko yang berkaitan dengan konsumsi marijuana belum pernah didemonstrasikan. Konsumsi heroin telah menunjukkan IUGR

dan kematian janin dalam

kandungan.33


2.3.9 Paritas Lebih dari 80% abortus terjadi pada 12 minggu usia kehamilan, dan sekurangnya separuh disebabkan oleh kelainan kromosom.

Resiko terjadinya abortus spontan meningkat

seiring dengan meningkatnya jumlah paritas, sama atau seiring dengan usia maternal dan paternal 34

Penelitian pada jumlah paritas yang > 2(1-3) pada 567 pasien dijumpai sekitar 48,4% mengalami abortus sedangkan pada kelompok paritas 4-6 pada 413 pasien dijumpai kejadian abortus sekitar 33,7%.35 2.3.10 Trauma Trauma pada ibu hamil merupakan kondisi emergensi yang menjadi tantangan bagi setiap dokter. Perubahan fisik selama kehamilan menjadi topeng terhadap gejala dan menimbulkan

misinterpretasi.

Keterlambatan

dalam

mendiagnosa dan menerapi menyebabkan komplikasi dan kematian bayi. Pada penelitian oleh Lee C, tentang hubungan riwayat trauma terhadap kejadian abortus mengatakan resiko trauma berkorelasi dengan abortus yaitu dijumpainya berkisar 49% lebih sering terjadi pada kecelakaan kendaraan bermotor.


Trauma maternal penyebab non obstetrik utama

yang

meningkatkan proporsi kematian antara ibu dan janin 36 Wanita hamil selamat dari abortus berkisar 10-20 %. Dari studi California 4,8 juta kehamilan hampir 1 dalam 350 wanita dirawat karena kecelakaan. Audit dari Parkland Hospital, Hawkins dan rekan mengungkapkan kecelakan kedaraan bermotor terjadi sekitar 85%.36 2.3.11. Usia Usia mempengaruhi angka kejadian abortus yaitu pada usia di bawah 20 tahun dan diatas 35 tahun, kurun waktu reproduksi sehat adalah 20-30 tahun dan abortus dapat terjadi pada usia muda,

karena pada usia muda/ remaja, alat

reproduksi belum matang dan belum siap untuk hamil.16 Frekuensi abortus bertambah dari 12 % pada wanita 20 tahun, menjadi 26 % pada wanita diatas usia 40 tahun. Penyebab keguguran yang lain adalah kelainan sitogenetik. Kelainan sitogenetik embrio biasanya berupa aneuploidi yang disebabkan oleh

kejadian sporadik, misalnya nondijunction

meiosis atau poliploidi dari fertilisasi abnormal.16 Separuh dari abortus karena kelainan sitogenetik pada trimester pertama berupa trisomi autosom. Triploidi ditemukan pada 16 % kejadian abortus,

dimana terjadi fertilisasi ovum


normal

haploid oleh 2 sperma sebagai mekanisme patologi

primer.

Trisomi timbul akibat dari nondisjunction meiosis

selama gametogensis.

Insiden trisomi meningkat dengan

bertambahnya usia.16 2.3.12 Pekerjaan Kaitan antara pekerjaan dengan angka kejadian abortus berkaitan satu dengan yang lain. Hal ini disebabkan wanita dengan pekerjaan dengan pendapatan rendah berkaitan dengan tingkat abortus yang tinggi, dikarenakan pengawasan selama kehamilan yang rendah karena terkendala biaya perobatan. Tingkat sosioekonomi yang rendah berkaitan dengan tingkat stres yang tinggi .37

Dua puluh tujuh persen kejadian abortus terjadi pada pasien di bawah garis kemiskinan. Ketidakmampuan wanita dari sudut ekonomi sebagai pemicu terjadi abortus kriminalis atau legal abortion.

Hal ini juga dikaitkan dengan terjadinya

kekerasan dalam rumah tangga yang berujung pada terjadinya perceraian. 38


2.3.13 Kehamilan Yang Tidak Diinginkan Mencegah kehamilan yang tidak diinginkan merupakan masalah utama bagi tiap pasangan. Menurunkan angka kehamilan yang tidak diinginkan merupakan hal yang penting dibagian

departemen

kesehatan.

Wanita

yang

tidak

menginginkan kehamilan berkaitan dari perilaku ibu yaitu ante natal care yang inadekuat, merokok, peminum, kurang asupan gizi ibu dan kesehatan mental ibu yang berpengaruh terhadap janin.38

Efek dari kehamilan yang tidak diinginkan pada usia anak sekolah

berujung

pada

keluarnya

anak

tersebut

dari

sekolahnya. Keluarnya mereka dari sekolah berdampak pada gangguan Perempuan

psikis

dan

yang

keluar

dampak sekolah

sosial

lingkungannya.

cenderung

merupakan

golongan pengangguran dikarenakan tingkat sumber daya manusia yang rendah dan pendapatan yang rendah.39

Presentase kehamilan yang tidak diiginkan meningkat sedikit antara tahun 2001 (48 %) tahun 2006 (49%). Presentase kehamilan yang tidak diinginkan secara umum menurun dengan usia yaitu lebih 4 dari 5 kehamilan yang tidak diinginkan berada pada usia 19 tahun atau kurang .39


Wanita dengan pendidikan dan pendapatan

yang rendah

memiliki tingkat kehamilan yang tidak diinginkan lebih tinggi. Kehamilan yang tidak diinginkan ini lebih tinggi pada ras kulit hitam.

Tingkat kehamilan yang tidak diinginkan itu meningkat

pada status pernikahan yang tidak jelas.39 2.4 Penatalaksanaan Abortus Panduan Royal College of Obstetri and Gynecology (RCOG) atas

penatalaksanaan

abortus

meliputi

tindakan

bedah,

pengobatan dan manajemen ekspektatif. Pasien harus diberikan pilihan

dengan

memberikan

penjelasan

lebih

awal.

Unit

penanganan ibu hamil trimester pertama secara esensial yaitu manajemen ekspektatif dan pengobatan terhadap abortus.40

1. Tindakan pembedahan

Evakuasi tindakan pembedahan uterus masih merupakan pilihan pertama jika terjadi perdarahan yang masif atau tandatanda vital yang tidak stabil atau adanya jaringan yang terinfeksi di dalam rongga uterus. Namun tindakan bedah sering menyebabkan komplikasi, perdarahan, perforasi uterus, robekan servik, trauma intra abdominal, adhesi intrauterin dan juga komplikasi dari anastesi. Panduan RCOG mengemukakan pada tindakan evakuasi bedah harus menggunakan suction kuret, dimana tindakan ini


lebih aman dan mudah dibandingkan dengan menggunakan alat kuret yang tajam. Pada semua kasus yang memerlukan tindakan pembedahan diperlukan tindakan ripening pada servik.40

1.

Manajemen pengobatan.

Keuntungan

dari

manajemen

pengobatan

adalah

untuk

menghindari risiko dari tindakan pembedahan dan anastesi. Namun, pasien bisa merasakan nyeri abdomen karena perdarahan yang dengan

hebat. Berbagai cara metode medis telah diterangkan menggunakan

prostaglandin

analog

dengan

antiprogesteron lini pertama. Penting untuk pasien mempunyai akses 24 jam ke instalasi gawat darurat untuk mendapatkan rawat inap, karena 1/3 dari pasien akan mengalami perdarahan ataupun abortus pada fase primer,

tetap mengalami abortus walaupun

sudah di obati dengan anti-progesteron. Prostaglandin analog dapat menyebakan nyeri abdomen , mual, muntah dan diare. Penting untuk memberitahu pasien tentang efek samping dari obat ini.40

3.

Manejemen ekspektatif Walapun manajemen ekspektatif dapat menghindari risiko berkaitan dengan tindakan bedah dan anastesi, ia dapat memakan waktu beberapa minggu sebelum terjadi abortus komplit. Pasien


harus diberi inform konsen yang paripurna jika tidak pasien akan meminta

dilakukan

tindakan

pembedahan

selama

periode

observasi.40

Gambar 2. Evakuasi konsepsi 41


2.5. Plasentasi awal pada wanita hamil Implantasi pada manusia lebih invasif dan hasil konsepsi menanamkan dirinya sendiri secara keseluruhan di dalam dinding endometrium maternal dan miometrium superfisial. Vili korionik, struktur dasar dari plasenta, terbentuk pada minggu ke 4 dan ke 5

setelah

menstruasi dan mengelilingi keseluruhan kantong gestasi hingga usia kehamilan 8-9 minggu. Antara bulan ke 3 dan ke 4, vili pada tempat implantasi menjadi bercabang dan membentuk plasenta, dimana vili pada sisi yang berlawanan mengalami degenerasi untuk membentuk membran plasenta. Pada akhir kehamilan, vili memiliki luas permukaan 12-14 m2 , yang akan menyediakan permukaan yang ekstensif dan dalam untuk pertukaran feto-maternal 43 Trofoblas akan menghasilkan 3 tipe sel yang utama pada plasenta manusia : (1) sinsitiotrofoblast yang akan membentuk epitel yang menyelimuti vili-vili plasenta.

(2)

dan merupakan komponen endokrin utama dari

sitotrofoblas

vili

yang

mempresentasikan

populasi

germinatif yang berproliferasi sepanjang kehamilan dan menyatu untuk membentuk sinsitiotrofoblas (3) sel trofoblas ekstravili yang bersifat non proliferatif dan menginvasi endometrium maternal. Trofoblas ekstra vili ini dapat ditemukan di dalam dan disekitar arteri spiralis di area sentral plasenta. 43 Mereka secara bertahap akan memanjang ke lateral, mencapai pinggir

plasenta

pada

pertengahan

kehamilan.

Perubahan

pada


kedalaman biasanya mencapai 1/3 dalam miometrium pada bagian sentral plasenta, akan tetapi kedalaman invasi menjadi lebih dangkal pada daerah perifer. Plasentasi manusia juga memiliki karakter tersendiri yaitu adanya remodeling dari arteri spiralis

dimana pembuluh darah

kehilangan lamina elastik dan otot polosnya sehingga

berkurangnya

respon terhadap komponen-komponen vasoaktif di sirkulasi. Pada kehamilan yang normal, transformasi arteri spiral menjadi arteri uteroplasental terjadi pada pertengahan kehamilan. Tujuan utama dari perubahan vaskular ini adalah untuk optimalisasi distribusi darah maternal ke jaringan vaskular uterus yang memiliki tekanan rendah dan terutama pada ruang intervili plasenta. Tekanan oksigen juga berperan penting dalam pembentukan plasenta. Bukti penting mengenai efek oksigen terhadap plasenta datang dari beberapa penelitian bahwa pada stadium awal perkembangan plasenta dan embrio, terjadi pada keadaan uterus yang relatif hipoksia. Penelitian mengenai tekanan oksigen pada plasenta dan endometrium dijumpai

bahwa pada usia kehamilan 8-10 minggu,

tekanan oksigen (PO 2 ) plasenta 17,9 + 6,9 mmHg, dibandingkan PO 2 jaringan endometrium 39,6 + 12,3 mmHg. Pada usia gestasi 12-13 minggu terjadi kenaikan tekanan oksigen plasenta, dimana PO 2 plasenta 60,7 + 8,5 mmHg dan PO 2 jaringan endometrium 46,5 + 17,4 mmHg. Hasil penelitian yang sama juga didapatkan oleh Jauniaux dan kawankawan pada tahun 2000, dimana tekanan oksigen fetus meningkat secara bertahap mulai kurang dari 20 mmHg pada usia gestasi 8 minggu menjadi


lebih dari 50 mmHg pada usia gestasi 12 minggu. Penemuan pada arteri spiralis dapat dijumpai pada endometrium, tapi tidak ada satupun yang ditemukan terbuka langsung ke ruang intervilosa. Perubahan yang bermakna terjadi awal pada arteri spiralis, terutama menghilangnya selsel otot pada dinding arteri. Mereka menemukan bahwa walaupun arteri spiralis tidak meluas ke ruang intervilosa, darah dan sekresi dapat dilacak melalui celah pada trophoblastic shell dalam ruang intervilosa. Mereka menemukan bahwa dalam arteri spiralis terdapat sumbatan (plug) oleh sel trofoblas. Sumbatan ini akan menjadi longgar susunannya bersamaan dengan bertambahnya usia gestasi. Pada tahap awal sumbatan ini mencegah

darah

masuk

ke

ruang

intervilosa,

tetapi

dengan

bertambahnya usia gestasi, kemampuannya mencegah masuknya darah berkurang, sehingga dapat disimpulkan bahwa selama stadium awal perkembangan embrio, darah masuk ke ruang intervilosa dengan perlahan.44 Sebelum usia gestasi 8 minggu, hubungan arteri maternal dan ruang intervilosa dibatasi oleh jaringan ruang intervilosa yang berliku-liku. Setelah usia gestasi 8 minggu, hubungan langsung arteri dapat diamati. Pada awalnya, hubungan ini berdiameter sangat kecil dan pada usia gestasi 11-12 minggu, hubungan arteri ini menjadi bermakna. Penemuan ini menegaskan bahwa sirkulasi maternal pada ruang intervilosa sangat terbatas sebelum akhir minggu ke-8 usia gestasi. Hubungan antara arteri dan ruang intervilosa terbentuk secara bertahap beberapa minggu


kemudian hingga 12 minggu usia kehamilan. Konsentrasi dan aktivitas enzim antioksidan terutama di dalam jaringan plasenta juga meningkat pada periode ini. Mitokondria sinsitiotrofoblas sangat sensitif terhadap perubahan tekanan oksigen pada usia kehamilan dini dan sensitifitas ini makin berkurang

dengan bertambahnya usia kehamilan. Dapat

disimpulkan bahwa embrio dan plasenta pada trimester pertama tumbuh dalam lingkungan yang rendah oksigen dimana lingkungan yang rendah oksigen diperlukan untuk invasi dan diferensiasi trofoblas.44 Penelitian anatomik dan in vivo

telah menunjukkan bahwa

plasentasi manusia tidak hanya bersifat haemokhorial pada awal kehamilan. Dari awal implantasi, trofoblas ekstravili tidak hanya menginvasi jaringan uterus tetapi juga membentuk selaput setingkat desidua. Sel dari selaput ini menanamkan plasenta ke jaringan maternal dan juga membentuk saluran di ujung arteri utero-plasenta. Selaput pembungkus dan saluran ini berperan seperti permukaan labirin untuk menyaring darah ibu, menyebabkan penyerapan plasma secara lambat, tanpa aliran darah langsung, ke ruang intervili. Hal ini di suplementasi oleh sekresi dari kelenjar uterus, yang dikeluarkan ke ruang intervili sampai usia 10 minggu. Selama periode tersebut, vili plasenta hanya menampilkan beberapa kapiler dan eritrosit janin yang memiliki inti, sehingga menunjukkan bahwa darah janin sangat kental, dan akan mengakibatkan aliran darah feto-plasenta terbatas. Lebih lanjut lagi, selama trimester pertama plasenta memiliki ketebalan dua kali lipat dari


trimester kedua, dan plasenta awal dan fetus dipisahkan oleh ruang exocoelomic, yang menempati hampir sebagian besar ruangan dalam kantung gestasi.22 Pada akhir trimester pertama,

sumbatan tropoblast akan

mengalami dislokasi secara bertahap. Mempersilahkan aliran darah ibu mengalir lebih prograsif dan lebih bebas dan berkelanjutan ke ruang intervili. Selama fase transisional 10-14 minggu masa gestasi, 2/3 dari plasenta primitif menghilang, ruang exocoelomic di hancurkan oleh pertumbuhan dari kantung amnion dan

darah ibu

mengalir secara

progresif ke seluruh plasenta.22

Gambar 3. Aliran darah ibu ke plasenta4


2.6 Radikal Bebas Radikal bebas merupakan molekul yang tidak mempunyai pasangan yang bersifat reaktif.

Dikatakan reaktif karena molekul ini

mampu bereaksi dengan molekul yang ada disekitarnya.

Molekul-

molekul tersebut termasuk protein, lipid, karbohidrat, dan DNA. Molekul ini juga berarti tidak bertahan lama dalam bentuk asli karena untuk mempertahankan kestabilan molekul, mereka harus mengambil satu elektron dari molekul yang lain.4

Gambar 4. Radikal bebas27 Ada dua tipe radikal bebas secara garis besar yaitu ROS dan nitrit oxide synthase (NOS) 2.6.1. ROS Ada tiga tipe mayor dari ROS yaitu : Superoksida (O 2 -), Hydrogen Peroxida (H 2 O 2 ) dan Hydroxyl (OH). Superoksida terjadi dimana berkurangnya elektron

pada rantai transport

elektron.

Dismutase Superoksida menghasilkan formasi hydrogen peroksida. Ion hidroksil sangat reaktif dan dapat memodifikasi purin dan pirimidin


dan menyebabkan kerusakan rantai DNA. Beberapa enzim oksida dapat secara langsung menghasilkan radikal hydrogen peroksida ROS dapat berperan pada lebih dari 100 penyakit. Hal ini juga berperan terhadap fisiologi dan patologi pada

genitalia wanita,

ovarium, tuba falopi dan embrio. ROS terlibat untuk memodulasi seluruh

fungsi

fisiologi

reproduksi

seperti

maturasi

oosit,

steoridogenesis ovarium, fungsi korpus luteum dan luteolisis. ROS juga berperan terhadap infertilitas wanita.13

2.6.2. NOS Nitrit Oksida berasal dari sintesis konversi enzim dari L-Arginine menjadi L-Citrulline oleh nitrit oxide synthase (NOS). Elektron yang tidak berikatan menyebabkan NO merupakan radikal bebas yang sangat reaktif dan dapat menyebabkan kerusakan protein, karbohidrat, nukleotida dan lipid bersama-sama dengan mediator inflamasi yang lain yang menyebabkan kerusakan sel. NO berpotensi merelaksasi arteri dan vena otot polos dan secara kuat menghambat agregasi dan adhesi. Asupan NO berperan sebagai agen vasodilator dan mungkin berguna untuk terapi. NO juga berperan pada regulasi jaringan pada proses fisiologi namun jika berlebihan dapat menyebabkan toksisitas.13 NO dihasilkan oleh enzim NO sintese dan terdiri 3 tipe yaitu, neuronal NO synthase (NO synthase 1) dan inducible NO synthase ( NO Synthase 2), endothelial NO synthase (NO Synthase 3).

NO


Synthase 2 dihasilkan oleh fagositosis mononuklear ( monosit dan makrofag) dan menghasilkan sejumlah besar NO. Ekspresi ini muncul pada sitokin proinflamasi dan lipopolisakarida. NO synthase 2 diaktifasi oleh sitokin seperti interleukin-1 dan TNF-α dan lipopolisakarida. NO synthase 3 diekspresikan di sel granulosa, permukaan oosit selama perkembangan folikel. Pada kondisi patologis mungkin berperan sebagai penghasil utama NO. Pada sebagian organ, NO synthase 2 hanya diekspresikan oleh rangsangan imunologi.13 Sumber radikal bebas berasal dari dua tempat yaitu : 1. Sumber endogen a. Organella subseluler Organella subseluler seperti mitokondria, kloroplas, mikrosome, peroksisome dan nuklei dapat menghasilkan superokside (O 2 -). Mitokondria merupakan penghasil utama energi dalam sel sehingga disebut the powerhouse of the cell. Energi yang dihasilkan berbentuk adenosine trifosfat (ATP) melalui suatu rantai transport elektron dan oksigen merupakan rantai terakhir penerima elektron46 Proses metabolisme ini tidak 100%

efisien, terdapat

sejumlah besar energi yang hilang berupa panas. Lebih kurang 2-4% oksigen yang dikonsumsi oleh mitokondria tidak direduksi menjadi air tetapi direduksi menjadi superoksida atau hidrogen peroksida.46


Adanya kerusakan pada sistem transport elektron pada mitokondria memungkinkan O 2 untuk menerima satu elektron sehingga

terbentuk

superoksida

(O 2 -).

Pembentukan

superoksida oleh mitokondria dapat terjadi pada 2 keadaan, (1) jika konsentrasi oksigen meningkat atau (2) jika terjadi iskemia.46 b.

Inflamasi Selama

inflamasi

makrofag dan neutrofil.

terjadi

proses

fagositosis

oleh

Makrofag dan neutrofil harus

membentuk radikal bebas agar dapat memfagositosis bakteri. Pada tahap pertama bakteri akan masuk ke dalam fagosome dan berdifusi ke dalam lisosome. Pada membran lisosome terdapat enzim Nikotinamide Adenine Dinukleotide Phosphate (NADPH) oksidase yang berfungsi mengkatalisa pembentukan superoksida. Reaksi ini membutuhkan oksigen dalam jumlah besar sehingga disebut respiratory burst.47 Selanjutnya enzim SOD akan mengubah superoksida menjadi hidrogen peroksida. Hidrogen peroksida selanjutnya akan menghancurkan bakteri. Neutrofil menghancurkan bakteri menggunakan enzim myeloperoksidase. Enzim ini mengkatalisa reaksi antara hidrogen peroksida dengan ion klorida untuk menghasilkan antiseptik ion hipoklorida.47


c.

Reperfusi pada iskemia Dalam keadaan normal, xantine oksidase mengkatalisis reaksi hipoxantine menjadi xantine dan selanjutnya xantine diubah menjadi asam urat. Reaksi ini membutuhkan penerima elektron sebagai kofaktor. Selama periode iskemia terdapat 2 keadaan, (1) meningkatnya produksi xantine dan xantine oksidase (2) tidak adanya antioksidan superoksid dismutase dan glutation peroksidase. Molekul oksigen yang disuplai selama proses reperfusi bertindak sebagai penerima elektron dan kofaktor bagi xantine oksidase. Hal ini menimbulkan pembentukan O 2 - dan H 2 O 2 . Latihan yang berat juga dapat mencetuskan reaksi xantine oksidase dan membentuk radikal bebas pada otot rangka dan jantung.47

2. Sumber eksogen a.

Obat-obatan Sejumlah obat-obatan dapat membentuk radikal bebas. Mekanismenya

diperkirakan

bahwa

obat-obatan

tersebut

memperkuat hiperoksida yang sudah terjadi. Obat-obatan tersebut adalah antibiotik golongan quinolon atau antibiotik yang berikatan dengan metal untuk aktifitasnya (nitrofurantoin), antineoplastik (bleomisin), adriamisin dan metotreksat. Obatobatan seperti penisilamin, fenilbutazon, asam mefenamat dan aminosalisilat

(komponen

sulfasalazin)

dapat

menambah


pembentukan radikal bebas dengan cara menurunkan kerja asam askorbat47 b.

Radiasi Radioterapi dapat menyebabkan kerusakan jaringan melalui pembentukan radikal bebas. Radiasi elektromagnetik (sinar X, sinar gamma) dan radiasi partikel (elektron, proton, neutron dan partikel alfa dan beta) menghasilkan radikal bebas melalui transfer energi ke komponen seluler.47

c.

Tembakau (Rokok) Oksidan yang dihasilkan oleh tembakau

memegang

peranan penting dalam terjadinya kerusakan saluran nafas. Oksidan

yang

dihasilkan

tembakau

menurunkan

jumlah

antioksidan intraseluler yang terdapat di dalam sel paru-paru. Satu kali isapan rokok menghasilkan oksidan dalam jumlah yang besar, yaitu aldehide, epoksida, peroksida, nitrit oksida, radikal peroksida dan karbon dapat terbentuk selama fase gas. Oksidan yang lebih stabil dihasilkan pada fase tar, yaitu semiquinone.47

d.

Partikel inorganik Partikel inorganik, yang terinhalasi, seperti asbes dan silika dapat merusak paru-paru melalui pembentukan radikal


bebas. Inhalasi asbes telah dihubungkan dengan peningkatan risiko terjadinya fibrosis pulmonal (asbestosis), mesotelioma dan

karsinoma

bronkogenik.

Partikel

silika

dan

asbes

difagositosis oleh makrofag paru-paru. Sel ini kemudian pecah, melepaskan enzim proteolitik dan kemotaktik mediator yang menyebabkan infiltrasi sel-sel lain, seperti neutrofil, maka dimulailah proses inflamasi. Serat asbes yang mengandung besi juga dapat menstimulasi pembentukan radikal hidroksil.47

e.

Gas Ozon bukanlah radikal bebas tetapi merupakan agen pengoksidasi yang sangat kuat. Ozon (O 3 ) memiliki dua elektron yang tidak berpasangan dan bereaksi dengan substrat biologik membentuk radikal bebas. Secara in vitro ozon dapat menghasilkan lipid peroksidase, tetapi in vivo belum dapat dibuktikan.47

2.7

Antioksidan Pada kondisi normal, molekul antioksidan dapat merubah ROS menjadi H 2 O 2 untuk menghindari produksi ROS yang berlebihan. Ada dua tipe antioksidan pada tubuh manusia yaitu (1) antioksidan enzimatik dan (2) Antioksidan non- enzimatik15


2.7.1 Antioksidan Enzimatik Antioksidan enzimatik juga diketahui sebagai antioksidan alami, dapat menetralisir ROS yang berlebihan dan melindungi sel yang rusak. Antioksidan enzimatik terdiri dari SOD, katalase, GPx dan Glutation reduktase yang dapat juga menurunkan hidrogen peroksida menjadi air dan alkohol15 2.7.2

Antioksidan non-Enzimatik Enzim

ini

juga

dikenal

antioksidan

sintesis

atau

suplemen. Sistim antioksidan tubuh yang kompleks juga dipengaruhi oleh asupan diet dari vitamin antioksidan dan mineral seperti vitamin C, vitamin E, Selenium, Zinc, Taurin, Hipotaurin, Glutation, beta carotene dan carotene. Vitamin C merupakan

rantai

antioksidan

yang

mencegah

proses

peroksidasi. Vitamin C juga dapat membantu mendaur ulang untuk mengoksidasi vitamin E dan glutation. Taurin, hipotaurin dijumpai pada tuba dan cairan folikel yang melindungi embrio dari OS. Glutation dijumpai pada oosit dan cairan tuba dan berperan penting dalam perkembangan zigot pada stadium morula dan blastokista.15


2.8

Pengaruh stres oksidatif pada sistem reproduksi wanita Sistem reproduksi wanita adalah sistem multiorgan yang kompleks yang memerlukan lingkungan biologis optimal. Metabolisme aerobik

yang

memanfaatkan

oksigen

sangat

penting

untuk

homeostasis pada reproduksi. Metabolisme aerobik dikaitkan dengan pembentukan molekul prooksidan yang disebut ROS termasuk radikal hidroksil, anion superoksida, hidrogen peroksida, dan nitrat oksida. Keseimbangan

antara

prooksidan

dan

antioksidan

menjaga

homeostasis seluler, setiap kali ada ketidakseimbangan dalam equilibrium ini menyebabkan peningkatan keadaan stres oksidatif dimulai.

Radikal

mempengaruhi

bebas fungsi

adalah reproduksi

molekul

penting

dengan

yang

pengaruh

dapat

terhadap

endometrium dan fungsi tuba, pematangan oosit, sperma, implantasi preembrio dan embrio pada awal pertumbuhan.13 2.8.1. Reaksi Biologis oleh Reactive Oxygen Species Bagaimana cara ROS menyebabkan kematian sel masih menjadi perdebatan. Mekanisme dimana radikal oksigen merusak membran lipid sel yang banyak diterima dan kerusakan oleh oksidasi sering dihubungkan dengan reaksi pada membran lipid. Dari beberapa penelitian menunjukkan bahwa ROS juga merusak protein dan DNA, dimana reaksi ini juga sangat merusak.14


1. Kerusakan oksidatif pada lipid Peroksidasi lipid melibatkan tiga langkah yang berbeda, yaitu inisiasi (initiation), propagasi (propagation) dan terminasi (termination). Reaksi inisiasi antara asam lemak tak jenuh (misalnya linoleat) dan radikal hidroksil (dihasilkan dari reaksi Fenton dan reaksi Haber Weiss)

melibatkan

pemindahan

satu

atom

H

dari

kelompok

methylvinyl dari asam lemak, dimana pada linoleat pada atom karbon ke-11 dengan reaksi berikut: Fe2+ + H 2 O 2

Fe3+ + OH- + OH.

Fe3+ + O 2 -.

Fe 2+ + O 2

H 2 O 2 + O 2 -.

(Reaksi Fenton)

O 2 + OH- + OH.

(Reaksi Haber

Weiss) OH. + RH

R. + H 2 O

(persamaan 1)

Karbon yang kehilangan atom H-nya menjadi radikal bebas dan membentuk resonance structure yang membagi elektron yang tidak berpasangan antara atom karbon ke-9 dan ke-13. Pada reaksi propagasi, resonance structure bereaksi dengan triplet oksigen

yang

biradikal

(memiliki

dua

elektron

yang

tidak

berpasangan). Reaksi ini membentuk radikal peroksi.


R. + O 2

 ROO.

(persamaan 2)

Radikal peroksi kemudian mengambil satu atom H dari asam lemak kedua, membentuk hidroperoksida lipid dan menyebabkan timbulnya radikal bebas lainnya yang dapat mengambil atom H kedua dari persamaan 1. Maka dari itu, sekali radikal hidroksil memulai reaksi

peroksidasi

dengan

mengambil

menghasilkan produk radikal karbon (R.) dengan O 2 dalam reaksi berantai.

satu

atom

H

akan

yang mampu bereaksi

Peranan radikal hidroksil sama

seperti percikan api yang memulai kebakaran. ROO. + RH

 R. + ROOH

(persamaan 3)

Hidroperoksida lipid (ROOH) tidak stabil, dengan adanya ion Fe atau katalisator logam lainnya ROOH akan bereaksi dengan reaksi Fenton menghasilkan pembentukan radikal alkoksi yang reaktif. 14,37 ROOH

+ Fe2+

 OH- + RO. + Fe3+

(persamaan 4)

Dengan adanya Fe, reaksi berantai tidak hanya disebarluaskan, tapi malah ditingkatkan. Diantara produk penghancuran dari ROOH adalah aldehida, seperti malondialdehyde dan hidrokarbon seperti ethana dan ethylene.

Aldehida sangat reaktif dan dapat merusak

protein.38,39


Reaksi peroksidasi pada membran lipid diakhiri bila radikal karbon atau radikal peroksi bertautan membentuk produk konjugasi yang tidak radikal seperti reaksi berikut:

R. + R.

 R-R

R. + ROO.  ROOR ROO. + ROO.  ROOR + O 2 Akhirnya terdapat timbunan asam lemak bertautan dengan berat molekul tinggi dan fosfolipid pada membran lipid yang teroksidasi. Efek primer dari peroksidasi lipid adalah penurunan kestabilan membran yang mempengaruhi sifat membran dan dapat memecahkan ikatan membran-protein.38 2. Kerusakan oksidatif pada protein Serangan radikal bebas pada protein mengakibatkan modifikasi rantai asam amino, fragmentasi rantai peptida, penggumpalan reaksi taut silang (cross-linked), perubahan arus elektrik dan makin peka terhadap proteolisis.14,39 Kepekaan asam amino terhadap serangan oksidasi berbeda-beda. Asam amino yang mengandung sulfur, dan khususnya kelompok thiol yang sangat peka. Oksigen yang teraktivasi dapat mengambil satu atom H dari sistein membentuk radikal thiyl yang akan bertaut-silang dengan radikal thiyl kedua membentuk


jembatan

disulfida.

Oksigen

juga

menambah

residu

metionin

membentuk derivat sulfoksida metionin. Reduksi keduanya dapat diselesaikan pada sistem mikroba oleh tioredoksin dan tioredoksin reduktase. Enzim ini dapat mereduksi metionine sulfoksida kembali menjadi residu metionil dengan adanya tioredoksin. 14 Serangan radikal bebas dalam bentuk lain yang ireversibel misalnya oksidasi inti iron-sulphur oleh superoksida menghancurkan fungsi enzim. Banyak asam amino yang mengalami modifikasi yang ireversibel bila protein mengalami oksidasi. Contohnya, triptopan ditaut-silang menjadi bitirosin. Degradasi oksidasi protein ditingkatkan dengan kofaktor logam seperti Fe. Pada kasus ini, logam mengikat kation divalen protein. Logam kemudian bereaksi dengan hidrogen peroksida dalam reaksi Fenton menghasilkan radikal hidroksil yang dengan cepat mengoksidasi residu asam amino di dekat tempat pengikatan kation protein .37 Protein (Protein)+

Fe (III) / Cu (II) Fe (II) / Cu (I)

Protein aggregation

O2 + Fe (II) / Cu (I) O2

+ Fe (III) / Cu (II)

O2

2H + e H2O2

H2O + Fe (II) / Cu (I) Hydroxyl radical formatin OH and H2O2 attack biomacromolecule Oxidative damage and cell death Universitas Sumatera Utara

Algoritme kerusakan pada protein oleh radikal bebas yang diperantarai oleh Fe.37

Hasil akhir dari peroksidasi lipid, aldehida, juga dapat merusak protein. Tidak seperti radikal bebas, aldehida mempunyai masa hidup yang lebih panjang sehingga dapat berdifusi dari tempat asalnya dan menyerang sasaran yang jauh dari tempat asal reaksi peroksidasi lipid. Aldehida

bertindak sebagai second toxic messengers yang

memulai reaksi rantai yang kompleks. Diantara aldehida yang paling banyak diteliti adalah malonaldehid (MDA), 4-hidroksialkenal, dan 4hidroksinonenal (HNE). Beberapa kerusakan yang ditimbulkan pada protein antara lain oksidasi kelompok sulfhidril, reduksi disulfid, oksidasi-adduksi residu asam amino pada logam melalui oksidasi yang dikatalisator oleh logam, pemutusan rantai taut-silang proteinprotein dan peptida. Semua perubahan ini merugikan sel karena menyebabkan

hilangnya

fungsi

membran

dan

protein

serta

menghambat replikasi DNA atau menyebabkan mutasi.39

3. Kerusakan oksidatif pada DNA Radikal bebas oksigen menyebabkan berbagai kerusakan pada DNA, sehingga dapat menyebabkan delesi, mutasi dan efek genetik lainnya yang

mematikan.

Karakteristik

dari

kerusakan

pada

DNA

diindikasikan bahwa baik gula dan basa (base) miosis peka terhadap


oksidasi, yang menyebabkan degradasi, pecahnya rantai tunggal (single strand), dan gangguan siklus sel pada fase G2.14,40-42 Penyebab utama pemecahan rantai tunggal adalah radikal hidroksil. Secara in vitro, hidrogen peroksida atau superoksida secara tunggal tidak dapat

menyebabkan pemecahan rantai dalam keadaan

fisiologis, sehingga toksisitasnya in vivo disebabkan

oleh reaksi

Fenton dengan katalis logam. Jika ikatan logam direduksi oleh molekul kecil seperti NAD(P)H atau superoksida, maka logam tersebut akan bereaksi dengan hidrogen peroksida membentuk radikal hidroksil. Radikal hidroksil kemudian mengoksidasi gula atau basa (base) sehingga menyebabkan pemecahan rantai DNA. 14,41 Taut silang DNA pada protein merupakan sasaran serangan radikal hidroksil baik pada DNA atau pada pasangan proteinnya. Radikal hidroksil menyebabkan kehilangan ikatan kovalen seperti thyminecysteine addict, antara DNA dan protein. Walaupun taut silang protein dan DNA tidak

sebesar pemecahan rantai tunggal, mereka tidak

dapat diperbaiki, dan mungkin mematikan jika replikasi atau transkripsi mendahului perbaikan. Hal ini dapat menyebabkan timbulnya mutasi. Kejadian mutasi pada sel mamalia lebih kurang 2,4% sampai 4,8% yang disebabkan radikal bebas. 41


Gambar 5. Mekanisme kerusakan sel yang dipicu oleh stres oksidatif15


2.9 Fungsi ovarium Metabolisme perkembangan

aerobik

memanfaatkan

oksigen

untuk

gamet, dan radikal bebas juga memainkan peran

penting dalam proses fisiologis dalam ovarium. Ekspresi berbagai biomarker stres oksidatif telah diteliti pada ovarium manusia, membuktikan peran regulasi dari ROS dan antioksidan dalam pematangan oosit, folikulogenesis, steroidogenesis ovarium dan luteolisis. Studi menunjukkan pentingnya peranan lipid peroksida dalam folikel degraaf. Pentingnya spesies oksigen reaktif dan enzim antioksidan seperti seng tembaga superoksida dismutase (Cu, ZnSOD), mangan superoksida dismutase (Mn-SOD), dan GPx. Enzim antioksidan menetralisir spesies oksigen reaktif dan melindungi oosit. Dalam corpus luteum yang dikumpulkan dari pasien hamil dan tidak hamil, diamati bahwa keadaan seimbang Cu-Zn dan kenaikan ekspresi SOD dari fase luteal dini hingga fase midluteal dan penurunan selama regresi korpus luteum. Korelasi antara adrenal-4 binding protein (Ad4BP ) dan ekspresi SOD juga menunjukkan hubungan antara stres oksidatif dan steroidogeneis ovarium.13 Antibodi terhadap Ad4BP

ini digunakan untuk melokalisasi

Ad4BP dalam inti teka dan sel granulosa. Ad4BP merupakan faktor transkripsi steroidogenik yang menginduksi transkripsi enzim P450 . Kedua sel granulosa dan sel luteal manusia menanggapi hidrogen peroksida dengan menghambat aksi gonadotropin dan penghambatan


sekresi progesteron. Produksi kedua progesteron dan hormon estradiol berkurang saat hidrogen peroksida ditambahkan pada kultur human chorionic gonadotropin - dirangsang sel-sel luteal.13

2.10 Perubahan Endometrium Perubahan siklus endometrium yang disertai dengan perubahan dalam ekspresi antioksidan. Enzim, seperti thioredoxin, memiliki ekspresi yang lebih tinggi di fase sekretori awal. Ada juga variasi siklus dalam ekspresi SOD dalam endometrium. Aktivitas SOD menurun pada akhir fase sekretori sementara ROS meningkat dan memicu pelepasan

prostaglandin

F2

α.

Estrogen

atau

progesteron

menyebabkan penarikan peningkatan ekspresi siklooksigenase-2 (COX - 2). Stimulasi siklooksigenase yang dibawa oleh ROS melalui aktivasi

faktor

transkripsi

NF

-ƙβ,

menunjukkan

mekanisme

menstruasi13 Nitrogen monoksida (NO) juga memiliki peran penting dalam desidualisasi dan penyusunan endometrium untuk implantasi oleh pengaturan dari endometrium, miometrium dan fungsi mikrovaskular. Ekspresi endotel dan induksi NO synthase (NOS) telah ditemukan pada endometrium manusia, dan pembuluh darah endometrium. Kadar tertinggi dari transkrip endotelial NOS mRNA telah dilaporkan pada fase sekretori akhir dari endometrium. Perubahan ini


telah

dihipotesakan

sebagai

hal

penting

pada

pembentukan

menstruasi dan pelepasan endometrium.13

2.11

Fungsi Tuba Fallopi Beberapa

penelitian

menunjukkan

adanya

sitokin,

prostaglandin, metabolit lipid peroksidase dan ROS dalam sampel cairan dari tuba falopii. Komponen ini berfungsi sebagai lingkungan yang optimal untuk pemupukan dan pengangkutan preembrIo. Sebuah sistem sistem nitrogen monoksida endogen ada di saluran tuba. Senyawa oksida memiliki efek relaksasi pada otot polos dan memiliki efek yang sama pada kontraktilitas tuba. Defisiensi NO

dapat

menyebabkan disfungsi motilitas tuba, sehingga terjadi retensi ovum, tertundanya transportasi sperma dan infertilitas. Peningkatan kadar NO dalam tuba falopii adalah sitotoksik terhadap mikroba yang menyerang dan juga dapat menjadi racun bagi spermatozoa, yang mengarah ke infetilitas.13

2.12.

ROS pada Kehamilan Pada kehamilan normal, stadium awal perkembangan terjadi pada lingkungan yang rendah oksigen (O 2 ). Hipoksia fisiologis dari kantung gestasi akan melindungi fetus terhadap efek penghancur dan teratogenik

dari

pembentukan

radikal

permukaan

bebas

OFRs.

Pada

plasenta-desidua

kasus

sangat

abortus, terganggu


sehingga mengakibatkan aliran darah maternal yang terlalu dini dan luas serta terjadi degenerasi oksidatif mayor. Mekanisme ini umum dijumpai pada semua kasus abortus, terutama pada waktu tertentu yaitu pada trimester pertama tergantung pada etiologinya.4

2.13

Lingkungan Oksigen dan evolusi mamalia Evolusi mamalia yang hidup di dataran kering telah dikaitkan dengan adaptasi terhadap perubahan konsentrasi O 2 di lingkungan. Kehidupan di bumi telah berevolusi dalam keadaan anaerobik, dengan jalur metabolisme yang berpusat pada nitrogen, sulfur, dan karbon. O 2 awalnya merupakan hasil dari fotosintesis yang berawal dari munculnya alga biru-hijau, dan saat konsentrasi atmosfer meningkat, O 2 memungkinkan untuk mendukung kehidupan multiseluler yang lebih kompleks, termasuk mamalia berplasenta. O 2 memungkinkan transformasi energi yang lebih efisien dari zat yang didapat dari makanan seperti protein, karbohidrat, dan lemak menjadi Adenosine Triphospat (ATP). Molekul ATP menyediakan energi kimiawi yang diperlukan untuk terjadinya reaksi biokimia yang penting untuk kehidupan sel seperti biosintesis protein, transport aktif molekul melalui membran sel, dan kontraksi otot. Sebagian besar O 2 yang digunakan selama oksidasi molekul organik makanan dirubah menjadi air melalui kombinasi enzim dari rantai respirasi. Sekitar 1-2% dari O 2 yang dikonsumsi lolos dari proses ini dan dirubah menjadi radikal


bebas yang sangat reaktif (OFRs) dan jenis Oksigen reaktif lainnya (ROS) pada tingkatan yang bergantung pada tekanan oksigen yang tersisa. Ketika produksi OFRs melebihi kemampuan proteksi selular alamiah, dapat terjadi kerusakan terhadap protein, lipid dan DNA.48 Plasenta pada mamalia merupakan suatu hubungan yang esensial antara sirkulasi maternal yang kaya akan darah ber-O 2 dan nutrisi dengan sirkulasi fetal. Pada masa lalu, fungsi utama plasenta dianggap untuk mensuplai fetus dengan sebanyak mungkin O 2 yang memerlukan asupan yang sangat besar

pada separuh akhir

kehamilan dimana penambahan berat badan janin paling banyak. Investigasi in vivo dan in vitro terbaru kami telah menghasilkan pemahaman yang baru mengenai hubungan fetomaternal pada trimester pertama kehamilan sehingga menghasilkan hipotesis bahwa plasenta lebih membatasi daripada memfasilitasi suplai O 2 ke janin selama periode organogenesis. Tahapan paling awal perkembangan dimulai dari lingkungan rendah O 2 yang merefleksikan jalur evolusi. Pada sebagian besar spesies, organogenesis

telah sempurna dan

perkembangan sangat cepat terjadi sebelum proses plasentasi terjadi. Akan tetapi pada plasenta manusia, perkembangan terjadi sebelum waktunya dan hasil konsepsi menempel dengan erat pada dinding uterus sebelum lapisan primitif terbentuk. Dengan adanya kejadian tersebut, strategi lain diperlukan untuk

membatasi paparan janin

terhadap O 2, sehingga akibatnya, plasenta manusia terpapar pada


perubahan besar O 2 dari konsepsi hingga proses melahirkan. Pada kehamilan normal,

fenomena yang mengharuskan tersedianya

keseimbangan antara kebutuhan metabolik janin dengan plasenta serta potensial bahaya dari OFRs terkontrol dengan baik. Sel embrionik dan plasenta sensitif terhadap stress oksidatif dikarenakan pembelahan sel yang ekstensif dan paparan yang berkelanjutan dari DNA-nya.

Sinsiotropoblas

dari plasenta lebih

sensitif,

hal ini

dikarenakan sinsitiotrofoblas merupakan jaringan terluar dari konsepsi sehingga terpapar dengan konsentrasi oksigen yang lebih besar dari sang ibu, dan juga diakibatkan sinsitiotrofoblas

mengandung

konsentrasi enzim antioksidan yang sangat penting dalam jumlah yang rendah, terutama pada awal kehamilan. Oleh karena itu, dapat dikatakan bahwa gangguan metabolik maternal seperti diabetes yang berhubungan

dengan

meningkatnya

pembentukan

OFRs,

berhubungan dengan insidensi yang lebih tinggi untuk terjadinya abortus, vaskulopati, dan defek struktural janin, yang mengindikasikan bahwa konsepsi mamalia dapat mengalami kerusakan ireversibel akibat stress oksidatif.4,48

2.14. Plasentasi manusia dan stress oksidatif Perbandingan

fitur

morfologis

dengan

data

fisiologis

menunjukkan bahwa arsitektur kantung gestasi pada trimester pertama kehamilan di desain untuk membatasi paparan janin terhadap oksigen


kecuali yang dibutuhkan untuk perkembangannya. Data in vivo menunjukkan bahwa nilai tekanan parsial intraplasenta (PO 2 ) 2 hingga 3 x lebih rendah pada 8-10 minggu daripada 12 minggu. Seiring dengan berlanjutnya kehamilan antara 7– 16 minggu,

terdapat

peningkatan independen yang progresif pada PO2 desidua, dimana kemungkinan besar merefleksikan peningkatan aliran darah ibu pada awal kehamilan pada usia 13-16 minggu, PO2 pada darah janin hanya 24 mmHg, dimana pada pertengahan akhir kehamilan, nilai pada vena umbilikus antara 35-55 mmHg. Tekanan ini lebih rendah bila dibandingkan dengan sirkulasi maternal, sehingga tampak adanya gradasi O2 maternal ke janin sepanjang kehamilan.

Peningkatan

bertahap PO2 intraplasenta dijumpai pada minggu ke 8-14 kehamilan yang disertai dengan peningkatan konsentrasi mRNA dan aktivitas enzim antioksidan mayor di jaringan vili.

Pada trimester pertama

gradient O2 uterus menghasilkan efek regulasi pada pembentukan jaringan plasenta dan fungsinya. Secara khusus, hal ini akan mempengaruhi proliferasi sitotrofoblas dan diferensiasinya pada jalur yang invasif dan vaskulogeneis vili Hipoksia fisiologis pada kantung gestational pada trimester pertama dapat melindungi janin yang sedang tumbuh terhadap efek penghancur dan tertogenik OFRs. Bukti terbaru juga menyatakan bahwa hipoksia diperlukan untuk mempertahankan sel, dimana pada tingkat fisiologis radikal bebas akan meregulasi berbagai fungsi sel,


terutama faktor transkripsi. Produksi OFRs yang berlebihan akan menghasilkan stress oksidatif dan terdapat dua contoh hal fisiologis ini saat kehamilan manusia.4 Contoh pertama, pada akhir trimester pertama, terdapat ledakan stress oksidatif yang dijumpai di perifer plasenta . Sirkulasi utero-plasental pada daerah ini tidak disumbat oleh selubung trofoblas yang membatasi aliran darah ibu ke plasenta dari usia kehamilan 8-9 minggu. Hal ini akan menyebabkan konsentrasi O2 lokal yang meningkat pada tahapan kehamilan

ketika trofoblas memiliki

konsentrasi dan aktivitas enzim antioksidan yang rendah seperti SOD, katalase, dan GPx. Stres oksidatif dan peningkatan oksigenasi juga dapat menstimulasi sintesis berbagai protein trofoblas seperti hCG dan estrogen. Konsentrasi hCG ibu memuncak pada akhir trimester pertama, dan kondisi oksidatif akan menyebabkan terbentuknya sub unitnya di in vitro. Konsentrasi hCG lebih meningkat lagi pada kasus trisomi 21, dimana terdapat bukti stres oksidatif trofoblas mengalami ketidakseimbangan dalam ekspresi enzim antioksidan. Baru-baru ini, telah didemonstrasikan bahwa enzim sitokrom P-450 aromatase (CYP19) yang terlibat dalam sintesis estrogen

diregulasi secara

transkriptif oleh O2, dan hal ini mungkin menyebabkan peningkatan yang signifikan pada produksi estrogen pada awal trimester kedua.4 Contoh kedua adalah fenomena iskemia-reperfusi (I/R). studi angiografi dari pembuluh darah uterus

dari rhesus monyet

telah


menunjukkan bahwa pada kehamilan normal, aliran dari arteri spiral ke ruang intervili

bersifat intermiten, yang timbul dari vasokonstriksi

spontan. Aliran ke plasenta dapat juga terganggu oleh adanya kompresi eksternal dari arteri selama kontraksi uterus, dan dapat juga diakibatkan perubahan postural. Beberapa

stimulus I/R dapat

merupakan fitur dari kehamilan yang normal, terutama pada keadaan dimana janin dan plasenta mengekstraksi O2 dalam jumlah besar dari ruang intervili. Stimulus kronis ini dapat mengakibatkan terjadinya Upregulasi dari pertahanan anti OFR s di plasenta, sehingga mengurangi stres oksidatif. Seperti pada awal kehamilan, stres oksidatif yang terkontrol dengan baik dapat memainkan peranan dalam remodeling plasenta yang berkelanjutan dan fungsi plasenta yang penting seperti transport dan sintesis hormon. Dalam konteks ini, keguguran dan pre eklamsia dapat merupakan maladaptasi yang sementara terhadap perubahan oksigen di lingkungan4

2.15 Enzim Glutation Peroksidase Glutation peroksidase merupakan famili selenoprotein yang berperan sebagai antioksidan pada tubuh mamalia. Enzim ini merupakan protein dengan bentuk tetramer dengan berat molekul 85.000


Gambar 6. Enzim Glutation Peroksidase 12

Enzim ini ditemukan dalam setiap sel pada tubuh manusia yang merupakan suatu antioksidan yang penting untuk menetralisir, merusak serta menghancurkan sel. Kondisi tubuh yang sedang stres, seperti infeksi tubuh atau toksisitas kimia menghasilkan radikal bebas dalam jumlah besar. Jika tubuh dihadapi suatu paparan radikal bebas maka tubuh perlu dinetralisir oleh antioksidan.49 Enzim ini mengkonversi substansi kimia yang merusak, menjadi produk yang tidak berbahaya dimana dapat dibuang oleh tubuh. Bahan kimia ini termasuk substansi pemicu kanker, logam berat, herbisida,

pestisida,

rokok

dan

polutan

lainnya.

Maka

GPx

memberikan perlindungan yang penting terhadap banyak bahan berbahaya di lingkungan. Liver mempunyai kandungan kaya GPx. GPx juga memainkan peranan penting dalam mengupayakan sistem imun berfungsi secara optimal. Defisiensi GPx juga memberikan efek samping pada sistem dan organ seperti paru-paru, sistem saraf dan


traktus intestinal. Enzim GPx membantu mencegah kerusakan sel yang disebabkan oleh radikal bebas dengan cara mengkatalisa berbagai hidroperoksida. Pada awalnya struktur glutation peroksidase diperkirakan adalah dipeptida yang mengandung sistein dan glutamat. Penjelasan selanjutnya struktur tripeptida dihipotesiskan sebagai agen pengurang yang menjaga enzim selalu dalam fase aktif, dan terlibat dalam menjaga berbagai komponen seperti denydroaskorbat (vitamin C) dan a-tocopherol (vitamin E) pada stadium tereduksi.50 Walaupun GPx penting dalam fungsi sel normal, kebanyakan organ dan jaringan tidak dapat mensintesis GPx dengan sendirinya. Bahkan GPx diambil dari sumber ekstraseluler dan kemudian dipindahkan ke dalam sel. Sintesis GPx pada sel melibatkan sejumlah reaksi yang membutuhkan 2 ATP. Dua enzim utama yang bertanggung jawab terhadap sintesa ini adalah g-gluthamylcysteine sintetase (GCS) dan glutation sintese (GS).50 GPx memiliki fungsi luas yang terdiri dari: (1) Detoksifikasi komponen eksogen dan endogen, seperti elektrofil reaktif dan peroksidase

dengan

glutation-S

transferase

(2)

Mengurangi

kebocoran disulfida pada protein dan enzim, yang akan memelihara thiol yang penting pada stadium tereduksi; (3) Berfungsi sebagai perantara nontoksik dari sistein dan berfungsi sebagai kendaraan untuk transportasi sistein ke seluruh organ; (4) Secara aktif terlibat pada metabolisme leukotrien dan prostaglandin; (5) Memainkan


peranan yang penting dalam mengurangi ribonukleotid menjadi deoksiribonukleotid

(6) Bertindak sebagai pembasmi beberapa

radikal bebas.51 Pengukuran aktivitas selenium eritrosit dan plasma setelah diberikan L-selenomethionine, terdapat peningkatan aktivitas GPx masing sebesar 154% dan 69%. Kandungan selenium dan aktivitas GPx pada pasien dengan kanker lambung, kolon dan rektum, ditemukan bahwa kandungan selenium dan aktivitas GPx pada darah dan plasma penderita kanker secara statistik lebih rendah bila dibandingkan dengan orang sehat.51 Di Jerman Barat, Lombeck, dkk (1978) menemukan kadar selenium dan aktivitas GPx

yang rendah pada anak-anak yang

menderita Phenil Ketonuria (PKU) bila dibandingkan dengan anak sehat. Di China, kandungan selenium dan aktivitas GPx pada anakanak dengan penyakit Keshan juga lebih rendah bila dibandingkan dengan anak sehat. Penelitian juga menunjukkan bahwa selenium merupakan satu-satunya agen yang terlibat pada penyakit Keshan.52 Kesimpulannya, adanya defisiensi selenium merupakan indikasi penurunan kandungan selenium darah dan penurunan aktivitas GPx. GPx seluler adalah enzim yang mengandung selenium yang pertama kali ditemukan, memainkan peranan penting dalam melindungi sel dari kerusakan yang disebabkan oleh paraquat, yaitu suatu radikal bebas yang dapat menghasilkan lipid peroksidase.52


GPx gastrontestinal merupakan selenium yang mengandung enzim GPx yang terdapat di dalam sel. Ditemukan dari isolasi GPx-GI cDNA sel hepar manusia (HepG2). Seperti yang telah diuraikan oleh Bermano dan Lei, GPx-1 merupakan bentuk penyimpanan selenium dalam tubuh untuk menjaga fungsi homeostasis selenium.52 GPx ekstraseluler adalah selenoprotein yang dapat mereduksi hidrogen

peroksida,

organik

hidroperoksida,

free

fatty

acid

hydroperoxide dan phosphatidylcholine hydroperoxide. Adanya GPx yang khusus terdapat dalam traktus gastrointestinal menunjukkan bahwa enzim ini melindungi tubuh dari lipid hidroperoksida . Fosfolipid-hidroperoksida GPx adalah selenoenzim yang dapat mereduksi fosfolipid hidroperoksida, kolesterol dan kolesteril ester melalui

glutation.

Fosfolipid-hidroperoksida

GPx

mitokondria

mencegah perubahan fungsi mitokondria dan kematian sel dengan cara mengurangi pembentukan seluler hidroperoksida.53

2.16

Distribusi GPx pada Kehamilan Trimester Pertama Sebagian besar glutation yang terbentuk disimpan dalam jaringan tubuh. Hanya sebagian kecil saja glutation yang terbentuk di hepar mengalami translokasi ke dalam plasma. GPx berperan penting sebagai antioksidan sejak terbentuknya oosit, dimana GPx berada pada cairan folikel dan kumulus ooforus yang berfungsi melindungi embrio sampai stadium blastokista. Selama perjalanan


dari tuba Fallopi ke dalam kavum uteri, blastokista juga dilindungi oleh beberapa antioksidan, termasuk GPx .4

Gambar 7. Distribusi Glutation Peroksidase pada Kehamilan 4

Penelitian pada embrio tikus di Amerika Serikat menemukan bahwa pada perkembangan embrio hari 7 konsentrasi GPx

yang

tinggi dijumpai pada jaringan desidua ibu dan sedikit pada endoderm viseral janin. Pada perkembangan embrio hari 9 pengeluaran GPx terutama di endoderm yolk sac dan otot jantung. Pada perkembangan embrio hari 16, GPx masih tetap di yolk sac tapi juga terakumulasi pada sel miosit atrium jantung, pusat-pusat penulangan, jaringan lemak dan epitel

usus. Aktifitas GPx juga dijumpai pada cairan

amnion pada embrio saat midgestation. Produksi GPx pada jaringan


maternal fetal interface (desidua, yolk sac) menunjukkan bahwa GPx berperan penting melindungi embrio dari kerusakan oksidatif.40

2.17

Abortus dan Stres Oksidatif Penelitian anatomi dan histopatologis hampir selalu eksklusif berfokus pada perkembangan vilous yang abnormal pada kegagalan kehamilan awal. Saat ini terdapat bukti yang jelas bahwa abortus , merupakan kelainan plasentasi dan perubahan vili dan membran vili yang dideskripsikan sebagai akibat daripada penyebab. Pada 2/3 kegagalan kehamilan terdapat bukti anatomis dari plasenta yang cacat dimana memiliki ciri-ciri plasenta lebih tipis dan selaput tropoblast

berfragmen,

penurunan

invasi

sitotrofoblas

pada

endometrium dan penyumbatan yang tidak sempurna dari lumen arteri spiral. Hal ini berhubungan dengan tidak adanya perubahan fisiologis dari sebagian besar arteri spiral dan mengakibatkan sirkulasi maternal yang prematur melalui seluruh plasenta. 13 Penyebab tunggal abortus yaitu masuknya secara berlebihan darah ibu keruang intervili yang memiliki 2 efek : (1) efek mekanis langsung pada jaringan villi dimana menjadi tertutupi secara progresif oleh trombus-trombus dari darah intervili, (2) kerusakan trofoblastik yang dimediasi oksigen bersifat tidak langsung dan menyebar serta meningkatnya apoptosis. Konsentrasi lipid peroksidase telah terbukti meningkat pada jaringan desidua dan villi pada wanita yang


mengalami abortus. Secara keseluruhan akibatnya adalah degenerasi plasenta dengan kerusakan fungsi sinsitio trofoblas dan lepasnya plasenta dari dinding uterus. Mekanisme ini umum dijumpai pada semua kasus abortus, dimana biasanya terjadi pada trimester pertama bergantung pada etiologinya.15 Faktor apapun yang menyebabkan peningkatan konsentrasi oksigen ataupun fluktuasinya secara cepat akan memiliki efek pengrusakan terhadap jaringan vili. Telah diajukan perpisahan etiologi dari kegagalan kehamilan tahap awal menjadi stres oksidatif primer dan sekunder. Penyebab utamanya dapat didefinisikan dengan jelas dan termasuk didalamnya abnormalitas kromosom yang ditemukan pada setidaknya 50% abortus dan sering dihubungkan dengan invasi trofoblas yang abnormal pada desidua . Terdapat juga peningkatan bukti yang menunjukkan hubungan antara abortus dan anomali dari salah satu enzim yang terlibat dalam metabolisme OFR s . Data ini mendukung konsep kegagalan kehamilan dapat timbul dari defek primer dari plasentasi akibat anomali genetik dari enzim atau kofaktor yang berkaitan dengan metabolisme oksigen.15 Penyebab sekunder lebih kompleks dan multifaktor. Contohnya, peran leukosit maternal dan faktor imun lain seperti sitokin pada interaksi trofoblas – desidua yang tetap tidak jelas. Terdapat bukti bahwa kadar sitokin disirkulasi dan profil sitokin didesidua berbeda pada wanita yang mengalami abortus berulang, akan tetapi interaksi


pastinya dari sitokin ini dengan trofoblas yang menginvasi belum dapat diketahui. Beberapa penyakit seperti diabetes maternal dapat menghasilkan OFR s dalam jumlah besar daripada pertahanan anti oksidan dari plasenta,

yang akan mengakibtakan kerusakan DNA

dan oksidasi protein dan lipid sehingga menghasilkan disfungsi trofoblas sekunder. Meskipun telah ditunjukkan bahwa wanita dengan kadar antioksidan yang lebih tinggi memiliki kemungkinan lebih kecil untuk

mengalami

abortus,

peranan

suplementasi

antioksidan

prekonsepsi pada abortus dipopulasi umum perlu diinvestigasi lebih lanjut. Secara teoritis, abnormalitas fetal mayor akan mengakibatkan kematian janin dalam 2 bulan pertama kehamilan dapat juga mengakibatkan

disfungsi

plasenta

sekunder

seiring

dengan

perkembangan plasenta yang lebih tergantung pada sintesis janin pada akhir trimester pertama. Hal ini mungkin dimodulasi oleh tumor nekrosis faktor

(TNF-A), sebuah sitokin multifungsional yang telah

diidentifikasi pada organ reproduksi ibu, plasenta dan jaringan fetus 15 2.18

Peranan Selenium dan GPx pada Abortus Selenium sebagai komponen integral pada enzim GPx memainkan

peran yang penting sewaktu kehamilan. Kami telah

menunjukkan bahwa konsentrasi selenium pada darah dan plasma dan aktivitas GPx pada sel darah merah dan plasma adalah rendah secara signifikan pada wanita sewaktu persalinan, berbanding dengan wanita yang tidak hamil. Hasil yang sama ditemukan pada penelitian


sebelumnya.

Kami menemukan penurunan yang linier pada

parameter mulai dari trimester pertama sampai masa nifas. Nilai terendah

ditemukan

pada

persalinan.

menunjukkan

sewaktu

persalinan kebutuhan selenium meningkat akibat dari aliran zat ini ke janin.50 Hal ini dipercaya bahwa selenium pada manusia dan hewan dapat menyebabkan komplikasi dalam kesehatan. Pada beberapa tahun yang lalu beberapa penulis menduga bahwa abortus berkaitan dengan defisiensi selenium. Pada beberapa studi sebelumnya telah dilakukan pemeriksaan kadar selenium dalam darah dan plasma serta konsentrasi glutation pada sel darah merah dan aktifitas GPx pada sel darah merah dan plasma pada wanita abortus selama trimester pertama dan kedua.50 2.19. Peran suplemen antioksidan dalam kehamilan Pusat - pusat riset dan klinis sedang menyelidiki kegunaan antioksidan suplementasi dan perannya dalam pencegahan kehamilan patologis. Suplemen antioksidan, misalnya vitamin C dan vitamin E, telah terbukti memiliki efek yang menguntungkan dalam mencegah defek fase luteal dan resultan tingkat kehamilan yang meningkat. Meta-analisis menyelidiki intervensi suplemen vitamin C dalam kehamilan dengan hasil yang meyakinkan. Metaanalisis lainnya pada perempuan yang mendapat salah satu suplemen vitamin dimulai sebelum 20 minggu kehamilan menunjukkan tidak ada penurunan total


keguguran, atau pada keguguran onset awal dan onset lanjut, dalam hal ini menggunakan model efek tetap. Peningkatan angka kehamilan juga

dilaporkan

pada

terapi

kombinasi

dengan

antioksidan

pentoxifylline dan suplementasi vitamin E selama 6 bulan pada pasien dengan endometrium tipis yang tengah menjalani fertilisasi in vitro dengan donasi oosit. Suplementasi dengan vitamin E juga telah dilaporkan untuk mencegah efek buruk dari toksisitas etanol pada pengembangan otak dalam model hewan. Ada perbedaan penting antara populasi kelompok dengan dosis dan durasi suplementasi untuk pencegahan preeklamsia.54 Meskipun banyak kemajuan yang dibuat dalam bidang terapi antioksidan, data yang ada masih diperdebatkan dan perlu evaluasi dikontrol lebih lanjut dalam populasi yang lebih besar.54


2.19

Kerangka Teori HAMIL

DM Hipertensi Tiroid

Ketidakseimbangan oksidan dan antioksidan

Lain-lain

Stress oksidatif

ROS

Menyebabkan keluarnya enzim glutation peroksidase

Kerusakan DNA, protein dan lipid

Ketidakstabilan kromosom Mutasi gen Kehilangan fungsi mitokondria

Degenerasi plasenta

Kerusakan membrane sel

ABORTUS


2.20 Kerangka Konsep

HAMIL NORMAL STRESS OKSIDATIF

GLUTATION PEROKSIDASE

ABORTUS IMMINENS

Variabel independen Variabel dependen

2.21 HIPOTESA PENELITIAN mengetahui perbedaan

kadar glutation peroksidase pada abortus

imminens dan hamil normal trimester I di RSUP.H.Adam Malik, rumah sakit jejaring FK USU dan rumah sakit-rumah sakit swasta Medan.


BAB II TINJAUAN PUSTAKA. janin mampu hidup di luar kandungan, atau menurut kriteria WHO yang

Recommend Documents