BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2. 1 Aging Aging atau penuaan berhubungan dengan adanya dua fenomena, yaitu penurunan fisiologik tubuh dan peningkatan terjadinya penyakit (Fowler, 2003). Dengan kata lain, aging adalah suatu proses fisiologis yang akan di alami oleh semua mahluk hidup (Wibowo, 2003). 2. 1. 1 Definisi Aging Definisi aging menurut American Academy of Anti-Aging Medicine (A4M) adalah kelemahan dan kegagalan fisik-mental yang berhubungan dengan aging normal disebabkan oleh disfungsi fisiologik, dalam banyak kasus dapat diubah dengan intervensi kedokteran yang tepat (Klatz, 2003). Anggapan dahulu bahwa menjadi tua memang hal yang wajar, alamiah dan tidak bisa diintervensi, tetapi hal ini dipatahkan sejak penelitian Rudman yang dipublikasikan bahwa menjadi tua adalah suatu penyakit yang bisa dicegah dan dalam batas tertentu bisa disembuhkan (Djuanda, 2005). 2. 1. 2 Data Harapan Hidup Manusia Jumlah penduduk Indonesia pada tahun 2000 mencapai 201,4 juta jiwa, terdiri dari 101,64 juta pria dan 101,81 juta wanita, dimana jumlah wanita yang berusia diatas 50 tahun mencapai 14,3 juta orang. Dan jumlah perempuan yang
berusia diatas 50 tahun yang diperkirakan telah memasuki usia menopause sebanyak 15,5 juta orang. Diperkirakan jumlah perempuan yang hidup dalam usia menopause akan semakin melonjak sekitar 30,3 juta orang pada tahun 2020 (Baziad, 2003). Dari laporan WHO tahun 2005 menunjukkan usia harapan hidup wanita Indonesia mencapai 68 tahun (Pangkahila, 2007). Angka ini diperkirakan akan terus meningkat dan pada tahun 2010 akan mencapai sekitar lebih dari 70 tahun (Baziad, 2003). Adanya peningkatan usia harapan hidup (Life Expectancy), ini berarti meningkat pula jumlah wanita menopause di Indonesia dengan berbagai masalah kesehatan yang dihadapinya. Angka ini di setiap negara meningkat dari waktu ke waktu, baik di negara maju maupun negara berkembang, yang dipengaruhi oleh adanya faktor sosial-ekonomi, gizi, pelayanan kesehatan serta gaya hidup (Baziad, 2003; Djuanda, 2005). Karena berbagai faktor itulah terjadi proses penuaan, sehingga orang menjadi tua dan akhirnya meninggal. Tetapi kalau faktor penyebab itu dapat dihindari, maka proses penuaan tentu dapat dicegah, diperlambat, bahkan mungkin dibalikkan maka kualitas hidup dapat dipertahankan. Anti-Aging Medicine secara progresif berupaya mengatasi proses penuaan agar keluhan, disfungsi, atau penyakit tidak muncul serta menentukan dan menggunakan pengobatan saat terdapat indikasi medis (Pangkahila, 2007). 2. 2 Mekanisme Sistim Reproduksi Wanita Fisiologi reproduksi wanita jauh lebih rumit dari pada pria. Tidak seperti pembentukan sperma yang berlangsung terus-menerus dan sekresi testosteron
yang relatif konstan, sedangkan pengeluaran ovum bersifat intermiten dan sekresi hormon-hormon seks wanita memperlihatkan pergeseran siklus yang lebar. Hormon-hormon reproduksi wanita meliputi : (Sherwood, 2001). 1.Estrogen Estrogen dihasilkan oleh ovarium. Ada banyak jenis dari estrogen tapi yang paling penting untuk reproduksi adalah estradiol. Estrogen berguna untuk pembentukan ciri-ciri perkembangan seksual pada wanita yaitu pembentukan payudara, lekuk tubuh, rambut kemaluan. Estrogen juga berguna pada siklus menstruasi dengan membentuk ketebalan endometrium, menjaga kualitas dan kuantitas cairan cerviks dan vagina sehingga sesuai untuk penetrasi sperma. 2.Progesteron Hormon ini diproduksi oleh korpus luteum. Progesteron mempertahankan ketebalan endometrium sehingga dapat menerima implantasi zygot. Kadar progesteron terus dipertahankan selama trimester awal kehamilan sampai plasenta dapat membentuk hormon HCG. 3.GnRH GnRH merupakan hormon yang diproduksi oleh hipotalamus di otak. GnRH akan merangsang pelepasan FSH (Folicle Stimulating Hormon) di hipofisis. Bila kadar estrogen tinggi, maka estrogen akan memberikan umpan balik ke hipotalamus sehingga kadar GnRH akan menjadi rendah, begitupun sebaliknya.
4.FSH Kedua hormon ini dinamakan gonadotropoin, hormon yang diproduksi oleh hipofisis akibat rangsangan dari GnRH. FSH akan menyebabkan pematangan dari folikel. Dari folikel yang matang akan dikeluarkan ovum. Kemudian folikel ini akan menjadi korpus luteum dan dipertahankan untuk waktu tertentu oleh LH
Gambar 2. 1 Hormonal regulation of the female reproductive system (FSH, GnRH, LH) (Adapted from Szar, 2007)
GnRH akan merangsang pelepasan FSH di hipofisis. Dimana FSH akan menyebabkan pematangan folikel dan selanjutnya akan menghasilkan ovum. LH mempertahankan korpus luteum untuk tetap menghasilkan ovarium. Dibawah pengaruh LH, korpus luteum mengeluarkan estrogen dan progesteron, dengan jumlah progesteron jauh lebih besar. Kadar progesteron meningkat dan mendominasi dalam fase luteal, sedangkan estrogen mendominasi fase folikel. Walaupun estrogen kadar tinggi merangsang sekresi LH, progesteron dengan kuat akan menghambat sekresi LH dan FSH. Dibawah pengaruh progesteron akan mempertahankan sekresi endometrium, sedangkan estrogen pada
pertumbuhan
organ(Szar,2007). 2. 2. 1 Estrogen 2. 2. 1.1 Struktur, Sintesis dan Sekresi Estrogen Estrogen dikenal sebagai hormon wanita yang utama bersama dengan progesteron, karena mempunyai peranan penting dalam pembentuk kan tubuh wanita dan mempersiapkan fungsi wanita secara khusus seperti terjadinya kehamilan, juga pertumbuhan payudara dan panggul. Disisi lain, vagina, uterus dan organ wanita lainnya sangat tergantung keberadaan estrogen pada tubuh sampai usia dewasa. Pengaturan estrogen membuat terjadinya perubahan setiap bulannya dan mempersiapkan uterus untuk terjadinya kehamilan. Estrogen merupakan hormon steroid dengan 10 atom C dan dibentuk terutama dari 17ketosteroid androstendion. Estrogen alamiah yang terpenting adalah estradiol (E2), estron (E1), dan estriol (E3). Secara biologis, estradiol adalah yang paling aktif. Perbandingan khasiat biologis dari ketiga hormon tersebut E2 : E1 : E3 =
10 : 5 : 1. Potensi estradiol 12 kali potensi estron dan 8 kali estriol sehingga estradiol dianggap sebagai estrogen utama (Speroff et al., 2005). Selain di ovarium, estrogen juga di sintesis di adrenal, plasenta, testis, jaringan lemak dan susunan saraf pusat dalam jumlah kecil. Hal ini menyebabkan wanita mempunyai kadar estrogen yang rendah setelah menopause. Karena sel lemak juga dapat mensintesis estrogen dalam jumlah sedikit, wanita gemuk yang memasuki fase menopause, mungkin akan mengalami beberapa keluhan seperti hot flashes dan osteoporosis, kedua keluhan ini berhubungan dengan penurunan estrogen (Baziad, 2003: Speroff et al., 2005).
Gambar 2. 2 Struktur kimia Estrogen (dikutip dari Speroff et al., 2005)
Keuntungan penting yang lain dari estrogen adalah merangsang pertumbuhan tulang dan membantu mempertahankan kesehatan tulang, juga melindungi jantung dan pembuluh darah dengan meningkatkan kolesterol baik (HDL), serta menurunkan kolesterol jahat (LDL). Estrogen disekresikan pada awal siklus menstruasi oleh karena respon dari LH dan FSH. Sintesis estrogen menempati perkembangan folikel ovarium, baik sel teka dan sel granulosa. Akibat rangsangan LH, sel-sel teka akan mengubah kolesterol menjadi androgen yang kemudian berdifusi ke dalam sel-sel granulosa melalui dasar membran. Sel-sel granulosa, karena dirangsang oleh FSH akan
mengaktifkan enzim aromatase untuk mengubah androgen menjadi estrogen. Sebagian estrogen tetap berada di folikel ovarium untuk membentuk antrum, sedangkan sebagian lainnya disekresikan ke dalam darah untuk mengikat SHBG dan albumin yang bekerja melalui reseptor intraseluler menuju sel target (Speroff et al., 2005).
Gambar 2.3 Synthesis Of Estrogen By The Developing Follicle (FSH, LH) (Adapted From Szar, 2007)
Karena kadar basal FSH yang rendah sudah cukup untuk mendorong perubahan menjadi estrogen ini, kecepatan sekresi estrogen oleh folikel terutama bergantung pada kadar LH dalam darah, yang terus meningkat selama fase folikel. Selain itu sewaktu folikel terus tumbuh, estrogen yang dihasilkan juga meningkat karena bertambahnya jumlah sel folikel penghasil estrogen. Estrogen bekerja pada pituitari anterior dan hipotalamus untuk mengatur sistem mekanisme umpan balik.
Biasanya mekanisme ini bersifat negatif, oleh karena konsentrsi estrogen yang tinggi dalam waktu yang lama menyebabkan terjadi mekanisme positif untuk merangsang LH (Sherwood, 2001). Sebelum menopause dan pascamenopause, hormon estradiol memegang peranan, sedangkan sesudahnya estradiol mengalami penurunan, disisi lain estron akan meningkat (Speroff et al., 2005). Konversi dari steroid pada jaringan peripheral tidak selalu dalam bentuk yang aktif. Androgen yang bebas akan diubah menjadi estrogen bebas, contohnya pada jaringan kulit dan sel lemak. Lokasi dari sel lemak akan mempengaruhi kerja androgen. Wanita yang gemuk, akan menghasilkan lebih banyak androgen. Percobaan yang dilakukan oleh Siiteri dan MacDonald (Speroff et al., 2005) menemukan bahwa jumlah estrogen yang cukup, yang berasal dari sirkulasi androgen dapat memicu timbulnya perdarahan pada wanita postmenopause. Pada wanita, kelenjar adrenal menyisakan sumber utama androgen, khususnya androstenedion. Sedangkan pada pria, hampir seluruh dari sirkulasi estrogen berasal dari peripheral konversi androgen.
2. 2. 1. 2 Fungsi Hormon Estrogen Fungsi secara umum estrogen adalah sebagai perangsang sintesis DNA melalui RNA, pembentuk utusan RNA (messenger RNA), sehingga terjadi peningkatan sintesis protein (Sherwood, 2001; Speroff et al., 2005). Sedangkan fungsi khusus meliputi: 1. Endometrium
Estradiol memicu proliferasi endometrium dan memperkuat kontraksi otot uterus. 2. Serviks Sawar (barrier) yang terutama menghalangi masuknya spermatozoa ke dalam uterus adalah getah serviks yang kental. Produksi estradiol yang kian meningkat pada fase folikuler akan meninggikan sekresi getah serviks dan mengubah konsentrasi getah pada saat ovulasi menjadi encer dan bening, sehingga memudahkan penyesuaian, memperlancar perjalanan spermatozoa dan meninggikan kelangsungan hidupnya. Dalam praktik klinis, hal ini dapat digunakan sebagai diagnostik untuk membuktikan adanya estrogen. 3. Vagina Estradiol menyebabkan perubahan selaput vagina, meningkatkan produksi getah dan meningkatkan kadar glikogen, sehingga terjadi peningkatan produksi asam laktat oleh bakteri Doderlein. Nilai pH menjadi rendah, dan memperkecil kemungkinan terjadinya infeksi.
4. Ovarium Estradiol memicu sintesis reseptor FSH di dalam sel-sel granula, juga reseptor LH di sel-sel teka. Adanya khasiat estrogen pada sistim reproduksi wanita dapat dengan mudah dilihat, tanpa memerlukan pemeriksaan hormon serum atau urin.
2. 3 Masa Kehidupan Wanita Masalah normal yang dialami wanita dari usia 8 sampai 65 tahun (Rachman, 2009) terdiri dari :
Gambar 2. 4 Masa Kehidupan Wanita (dikutip dari Rachman, 2009) Pengertian perubahan-perubahan fisiologis ini sangat berguna bagi wanita yang secara pasti akan mengalami masalah ini dalam kehidupannya, sehingga ia bisa mempersiapkan diri sesuai dengan pendidikan sosial ekonomi yang didapatnya.
2. 4 Menopause 2. 4. 1 Definisi Menopause Menopause menurut WHO (2005) berarti berhentinya siklus menstruasi untuk selamanya bagi wanita yang sebelumnya mengalami menstruasi setiap bulan, yang disebabkan oleh jumlah folikel yang mengalami atresia terus meningkat, sampai tidak tersedia lagi folikel, serta dalam 12 bulan terakhir
mengalami amenorea, dan bukan disebabkan oleh keadaan patologis. Kini wanita Indonesia rata-rata memasuki masa menopause pada usia 50 tahun. Tetapi sebagian ada yang mengalami pada usia lebih awal atau lebih lanjut. Umur waktu terjadinya menopause dipengaruhi oleh keturunan, kesehatan umum, dan pola kehidupan (Baziad, 2003). Diagnosis menopause dibuat setelah terdapat amenorea sekurang-kurangnya 12 bulan terakhir, kadar FSH > 30 mIU/ml dan kadar E2 < 30pg/ml (Rogerio, 2000; Baziad, 2003). Berhentinya haid dapat didahului oleh siklus haid yang lebih panjang, dengan perdarahan yang
berkurang. Faktor fisik dan psikis
mempengaruhi kapan terjadinya menopause. Demikian juga dengan adanya penyakit tertentu, operasi indung telur, stres, obat-obatan, dan gaya hidup merupakan contoh faktor yang mempengaruhi cepat lambatnya terjadi menopause. Menopause rupanya ada hubungannya dengan menarche. Makin dini menarche terjadi, makin lambat menopause timbul, sebaliknya, makin lambat menarche terjadi, makin cepat menopause timbul (Azhar, 2000). Pada abad ini umumnya nampak bahwa menarche makin dini timbul dan menopause makin lambat terjadi, sehingga masa reproduksi menjadi lebih panjang. Menopause yang artifisial karena operasi atau radiasi umumnya menimbulkan keluhan yang lebih banyak dibandingkan dengan menopause alamiah. 2. 4. 2 Data Statistik Menopause Beberapa studi menyebutkan umur rata-rata terjadinya menopause di Negaranegara barat sekitar 50 tahun. Di Amerika berkisar 49 tahun, sedangkan dibelahan
Afika Selatan pada angka 48 tahun. Wanita diluar negara-negara Eropa, menopause terjadi lebih awal, sedangkan di Afrika Selatan dan Amerika, wanita kulit hitam mengalami menopause lebih dini dibandingkan wanita kulit putih (Azhar, 2000). Dilaporkan juga, bahwa wanita yang nulipara mengalami menopause lebih awal, sedangkan wanita multipara menopause terjadi lebih lambat (Baziad, 2003; Berek, 2005). Ditemukan adanya laporan yang mengejutkan , bahwa ibu yang memiliki anak kembar memasuki fase menopause satu tahun lebih awal dibandingkan dengan ibu yang melahirkan anak tunggal. Dalam hal ini tidak ditemukan adanya penjelasan yang bermakna. Beberapa faktor seperti riwayat melahirkan, nutrisi, ras dan merokok mempengaruhi umur terjadinya menopause (Azhar, 2000). Faktor yang tidak kalah penting yang menentukan usia seseorang wanita memasuki menopause adalah jumlah folikel ovarium (DeCherney dan Nathan, 2005). Jumlah folikel terus bertambah hingga hilang saat bayi lahir, hal ini tergantung juga dengan keadaan perubahan siklus hormonal atau fase psikologis wanita.
2. 4. 3 Klimakterium dan Menopause Klimakterik dibagi dalam beberapa fase :
Gambar 2. 5 Fase Klimakterium (dikutip dari Baziad, 2003) Sebelum memasuki menopause itu sendiri, ada beberapa istilah yang berhubungan dengan menopause. Diantaranya fase klimakterium, merupakan suatu masa peralihan yang normal, yang berlangsung beberapa tahun sebelum dan beberapa tahun sesudah menopause, yang mulai kira-kira 2 tahun sebelum menopause berdasarkan keadaan endokrinologik (kadar estrogen mulai turun dan kadar hormon gonadotropin naik), dan jika ada gejala-gejala klinis. Sedangkan senium adalah masa sesudah pascamenopause, ketika telah tercapai keseimbangan baru dalam kehidupan wanita, sehingga tidak ada lagi gangguan vegetatif maupun psikis (Baziad, 2003). Klimakterium berakhir kira-kira 8 tahun sesudah menopause. Pada saat ini kadar estrogen telah mencapai nilai yang rendah yang sesuai dengan keadaan senium, dan gejala-gejala neurovegetatif telah terhenti. Dengan demikian,
lamanya klimakterium lebih kurang 13 tahun. Klimakterium bukan suatu keadaan patologik. Pada klimakterium juga terjadi penurunan produksi estrogen dan kenaikan hormon gonadotropin. Kadar hormon akhir ini terus tetap tinggi sampai kira-kira 15 tahun setelah menopause, kemudian mulai menurun. Tingginya kadar hormon gonadotropin disebakan oleh berkurangnya produksi estrogen, sehingga native feedback terhadap produksi gonadotropin berkurang.
Gambar 2. 6 Perubahan kadar hormon seks dari kematangan seksual sampai pascamenopause (dikutip dari Baziad, 2003) Dalam keadaan klimakterium, seorang wanita mengalami perubahanperubahan tertentu, yang dapat menimbulkan gangguan-gangguan ringan atau kadang-kadang berat. Walaupun klimakterium merupakan masa perubahan, umumnya masa itu dilalui oleh wanita tanpa banyak keluhan, hanya sebagian kecil (25% pada wanita Eropa, agak kurang pada wanita Indonesia) ditemukan
keluhan yang cukup berat yang memerlukan penanganan dokter. dan gangguan itu sifatnya berbeda-beda menurut waktunya klimakterium (Gardner, 2007).
Gambar 2. 7 Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW) (Adapted from Soules MR et al., 2001)
Pada fase reproduksi, siklus menstruasi bervariasi sampai regular karena FSH masih normal serta terjadi peningkatan pada fase lanjut. Fase peralihan menopause dimulai dengan meningkatnya variabilitas siklus menstruasi yaitu lebih dari 7 hari dengan meningkatnya FSH. Fase ini berakhir dengan berakhirnya siklus haid. Perimenopause dini dimulai setelah 5 tahun dari menstruasi terakhir. Sedangkan posmenopause bervariasi dari lamanya perdarahan, dimulai 5 tahun setelah menstruasi terakhir dan berlangsung sampai kematian (Soules, 2001).
Karena menopause merupakan salah satu dari beberapa tahap kehidupan reproduksi wanita, maka keseluruhan masa peralihan menopause dapat dibagi menjadi beberapa tahap: (Baziad, 2003) 1. Premature menopause atau menopause dini Menopause yang terjadi sebelum usia 40 tahun, baik secara alamiah ataupun induksi oleh karena tindakan medis. Wanita dengan premature menopause mempunyai gejala yang mirip dengan menopause alami, seperti hot flashes, gangguan emosi, kekeringan pada vagina serta penurunan gairah seksual. Untuk beberapa wanita dengan premature menopause, keluhan ini dialami sangat berat. Disamping itu, wanita juga cenderung mengalami kejadian keropos tulang lebih besar dibandingkan dengan wanita yang mengalami menopause lebih lambat. Hal inilah yang meningkatkan terjadinya osteoporosis, yang merupakan faktor resiko patah tulang. 2. Perimenopause Perimenopause ditandai dengan terjadinya perubahan kearah menopause, yang berkisar antara 2-8 tahun, ditambah dengan 1 tahun setelah menstruasi terakhir. Tidak diketahui secara pasti untuk mengukur berapa lama fase perimenopause berlangsung. Hal ini merupakan keadaan alamiah yang dialami seorang wanita dalam kehidupannya yang menandai akhir dari masa reproduksi. Penurunan fungsi indung telur selama masa perimenopause berkaitan dengan penurunan estrogen dan progesteron serta hormon androgen.
3. Menopause Menopause adalah perubahan alami yang dialami seorang wanita saat siklus menstruasi terhenti. Keadaan ini sering disebut “change of life”. Selama menopause, biasa terjadi antara usia 45-55 tahun, tubuh wanita secara perlahan berkurang menghasilkan hormon estrogen dan progesteron. Dikatakan menopause, jika dalam 12 bulan terakhir tidak mengalami menstruasi dan tidak disebabkan oleh hal patologis. Kadar estradiol 10-20 pg/ml yang berasal dari konversi androstenedion. 4. Postmenopause Masa setelah mencapai menopause sampai senium yang dimulai setelah 12 bulan amenore serta rentan terhadap osteoporosis dan penyakit jantung.
2. 4. 4 Patofisiologi Menopause Pada wanita menopause, hilangnya fungsi ovarium secara bertahap akan menurunkan kemampuannya dalam menjawab rangsangan hormon-hormon hipofisis untuk menghasilkan hormon steroid. Saat dilahirkan wanita mempunyai kurang lebih 750.000 folikel primordial. Dengan meningkatnya usia jumlah folikel tersebut akan semakin berkurang. Pada usia 40-44 tahun rata-rata jumlah folikel primordial menurun sampai 8300 buah, yang disebabkan oleh adanya proses ovulasi pada setiap siklus juga karena adanya apoptosis
yaitu
proses
folikel
primordial
yang
mati
dan
terhenti
pertumbuhannya. Proses tersebut terjadi terus-menerus selama kehidupan seorang wanita, hingga pada usia sekitar 50 tahun fungsi ovarium menjadi
sangat menurun. Apabila jumlah folikel mencapai jumlah yang kritis, maka akan terjadi gangguan sistem pengaturan hormon yang berakibat terjadinya insufisiensi korpus luteum, siklus haid anovulatorik dan pada akhirnya terjadi oligomenore (Speroff et al., 2005). Perubahan-perubahan dalam sistem vaskularisasi ovarium sebagai akibat proses penuaan dan terjadinya sklerosis pada sistem pembuluh darah ovarium diperkirakan sebagai penyebab gangguan vaskularisasi ovarium. Apabila folikel sudah tidak tersedia berarti wanita tersebut telah memasuki masa menopause. Pada usia menopause berat ovarium tinggal setengah sampai sepertiga dari berat sebelumnya. Terjadinya proses penuaan dan penurunan fungsi ovarium menyebabkan ovarium tidak mampu menjawab rangsangan hipofisis untuk menghasilkan hormon steroid.
2. 4. 5 Perubahan Metabolisme Hormonal Pada Menopause Pada wanita dengan siklus haid yang normal, estrogen terbesar adalah estradiol yang berasal dari ovarium. Di samping estradiol terdapat pula estron yang berasal dari konversi androstenedion di jaringan perifer. Selama siklus haid pada masa reproduksi, kadar estradiol di dalam darah bervariasi. Pada awal fase folikuler kadar estradiol berkisar 40-80 pg/ml, pada pertengahan fase folikuler berkisar 60-100 pg/ml, pada akhir fase folikuler berkisar 100-400 pg/ml dan pada fase luteal berkisar 100-200 pg/ml. Kadar rata-rata estradiol selama siklus haid normal 80 pg/ml sedangkan kadar estron berkisar antara 40400 pg/ml (Speroff et al., 2005).
Memasuki masa perimenopause aktivitas folikel dalam ovarium mulai berkurang.
Ketika
ovarium
tidak
menghasilkan
ovum
dan
berhenti
memproduksi estradiol, kelenjar hipofise berusaha merangsang ovarium untuk menghasilkan estrogen, sehingga terjadi peningkatan produksi FSH. Meskipun perubahan ini mulai terjadi 3 tahun sebelum menopause, penurunan produksi estrogen oleh ovarium baru tampak sekitar 6 bulan sebelum menopause. Terdapat pula penurunan kadar hormon androgen seperti androstenedion dan testosteron
yang
sulit
dideteksi
pada
masa
perimenopause.
Pada
pascamenopause kadar LH dan FSH akan meningkat, FSH biasanya akan lebih tinggi dari LH sehingga rasio FSH/ LH menjadi lebih besar dari satu. Hal ini disebabkan oleh hilangnya mekanisme umpan balik negatif dari steroid ovarium dan inhibin terhadap pelepasan gonadotropin. Diagnosis menopause dapat ditegakkan bila kadar FSH lebih dari 30 mIU/ml (Speroff et al., 2005). Kadar estradiol pada wanita pascamenopause lebih rendah dibandingkan dengan wanita usia reproduksi pada setiap fase dari siklus haidnya. Pada wanita pascamenopause estradiol dan estron berasal dari konversi androgen adrenal di hati, ginjal, otak, kelenjar adrenal dan jaringan adipose. Proses aromatisasi yang terjadi di perifer berhubungan dengan berat badan wanita. Wanita yang gemuk mempunyai kadar estrogen yang lebih tinggi dibandingkan wanita yang kurus karena meningkatnya aromatisasi di perifer. Pada wanita pascamenopause kadar estradiol menjadi 13-18 pg/ml dan kadar estron 30-35 pg/ml (Speroff et al., 2005).
2. 4. 6 Gejala Klinis Menopause Berbagai gejala yang dirasakan pada masa menopause berdasarkan MRS (Menopause Rating Scale)
dari Greene,
yang dikenal dengan istilah Skala
Klimakterik Greene , dapat dikelompokkan sebagai berikut (Greene, 2003). 1. Gejala psikologik Jantung berdebar, perasaan tegang atau tertekan, sulit tidur, mudah tersinggung, mudah panik, sukar berkonsentrasi, mudah lelah, hilangnya minat pada banyak hal, perasaan tidak bahagia, mudah menangis. 2. Gejala somatik Perasaan kepala pusing, atau badan terasa tertekan, sebagian tubuh terasa tertusuk duri, sakit kepala, nyeri otot atau persendian, tangan atau kaki terasa baal, dan kesukaran bernapas. 3.Gejala vasomotor Gejolak panas (hot flashes) dan berkeringat di malam hari.
2. 5 Plasenta 2 .5. 1 Struktur Plasenta Plasenta atau tali-pusat merupakan organ ephemeral yang terdapat dalam placental vertebral. Plasenta sebagian besar berasal dari sel telur yang membentuk janin (fetus), dan berfungsi sebagai organ foetomaternal yang memiliki dua komponen, yaitu bagian foetal (chorion frondosum), dan bagian maternal ( deciduas basalis) dimana plasenta di bentuk (Speroff et al., 2005; Szar 2007).
Pada manusia, panjang plasenta rata-rata 22 cm dan ketebalan berkisar 2-2,5 cm, dengan berat sekitar 500 gr. Plasenta berbentuk bundar atau hampir bundar dengan diameter 15 sampai 20 cm. Berwarna merah sedikit gelap atau maroon ataupun kebiruan (Sherwood, 2001).
2. 5. 2 Fisiologi Plasenta
Gambar 2. 8
Structure Of The Mature Placenta (Adapted From Moore & Persaud, 5th edn)
Plasenta berasal dari body stalk, dimana terdapat pembuluh-pembuluh darah sehingga disebut vascular stalk. Dari perkembangan ruang amnion dapat dilihat bahwa bagian luar plasenta berasal dari lapisan amnion. Didalamnya terdapat jaringan lembek, selei Wharton, yang berfungsi melindungi 2 arteria umbilikales dan 1 vena umbilikalis yang berada di tali-pusat. Kedua arteri dan satu vena tersebut menghubungkan satu sistim kardiovaskuler janin dengan plasenta. Plasenta berhubungan dengan janin oleh umbilical cord dengan panjang 55-60 cm yang mengandung dua arteri dan satu vena, dimana umbilical cord terhubung dengan chorionic plate (Sherwood, 2001; Speroff et al., 2005). Karena trofoblas mempunyai sifat menghancurkan desidua, termasuk spiral arteries serta vena-vena di dalamnya, akibatnya terbentuklah ruangan-ruangan yang terisi oleh perdarahan dari pembuluh-pembuluh darah yang ikut dihancurkan. Pertumbuhan ini berjalan terus, sehingga timbul ruangan-ruangan intervillair di mana villi koriales seolah-olah terapung-apung di antara ruanganruangan tersebut sampai terbentuknya plasenta. Desidua yang tidak dihancurkan oleh trofoblas membentuk septa plasenta, yang dapat dilihat dari bagian maternal plasenta. Septa plasenta membagi plasenta dalam beberapa maternal cotyledon, umumnya ditemukan 15 sampai 20 buah maternal cotyledon. Foetal cotyledon adalah suatu kelompok besar villi koriales yang bercabang-cabang seperti pohon. Pada plasenta aterm diperkirakan terdapat 200 foetal cotyledon. Tiap-tiap cabang villi koriales terdapat sistim vena serta arteria yang menuju ke vena umbilikalis dan arteri umbilikalis. Sebagian besar cabang-cabang pohon tersebut tergenang di
dalam ruangan interviler yang berisi darah ibu yang mengandung banyak zat makanan dan zat asam bagi janin (Speroff et al., 2005). Walaupun belum berkembang sempurna, plasenta sudah bekerja penuh sejak minggu kelima setelah implantasi. Saat ini jantung mudigah sudah memompa darah ke dalam villus. Selama kehamilan darah janin secara terus-menerus melintasi villus plasenta dan sistim sirkulasi janin melalui arteri umbilikalis dan vena umbilikalis, yang terbungkus dalam korda umbilikalis (Sherwood, 2001).
Gambar 2. 9 Pembentukan Plasenta (dikutip dari Sherwood, 2001)
Darah ibu yang berada di ruang interviller berasal dari spiral arteries yang beradadi desidua basalis. Darah disemprotkan ke ruang interviller sampai mencapai chorionic plate. Darah tersebut membasahi semua villi koriales dan kembali ke vena desidua (Speroff et al., 2005).
2. 5. 3 Sekresi Plasenta Plasenta dapat bertindak sebagai prekursor dari ibu ke janin, meskipun hanya sebagian kecil saja yaitu dari asetat menjadi kolesterol. Kolesterol dikenal sebagai pregnenolon yang diperoleh dari aliran darah ibu yang digunakan untuk sintesis progesteron. Selanjutnya kolesterol akan memasuki tropoblas yang berasal dari aliran darah ibu, dimana kolesterol berperan sebagai Low Density Lipoprotein (LDL) (Speroff et al., 2005). 2. 5. 4 Efek Plasenta Dalam Meningkatkan Estradiol Pada Ibu Kolesterol adalah bahan dasar steroidogenesis. Semua organ yang memproduksi steroid kecuali plasenta dapat mensitesis kolesterol dari acetat (Speroff et al, 2005). Sedangkan progestin, androgen dan estrogen dapat disintesis langsung di beberapa organ ovarium yang berasal dari molekul 2-carbon acetate melalui kolesterol. Selanjutnya melalui aliran darah , kolesterol akan memasuki sel ovarium dan adanya proses biosintesis maka kolesterol disimpan dalam bentuk ester. Selama proses steroidogenesis, jumlah atom karbon pada kolesterol dapat berkurang tapi tidak pernah meningkat. Setiap perubahan dimediasi oleh banyak enzim yang berbeda pada tiap-tiap jaringan. Enzim steroidogenesis adalah salah satu kelompok dehydrogenase atau kelompok sitokrom P450 dari oksidasi. Enzim P450 dapat memetabolisme banyak bahan. Enzim P450 dihasilkan dari asam amino dan sequensi nukleotida yang menunjukan bahwa setiap kolesterol dan pregnenolon dimediasi oleh protein
tunggal yaitu P450scc yang terikat dengan membrane dalam mitokondria (Speroff et al., 2005). Perubahan kolesterol menjadi pregnenolon melibatkan hidroksilasi pada atom carbon 20 dan 22 dengan memutus salah satu rantai yang terjadi di mitokondria. Selanjutnya
enzim
P450c17
sebagai
mediasi
untuk
mengubah
17-
hydroxypregnenolone menjadi dehydroepiandrosterone. Begitu juga dengan perubahan progesteron menjadi 17-Hydroxyprogesterone akibat peranan P450c17. Androgen adalah prekursor yang umum terdapat pada estrogen. Aktivitas 17ßHydroxysteroid
dehydrogenase
akan
mengubah
androstenedion
menjadi
testosteron, yang bukan merupakan hasil utama dari ovarium. Akibat adanya enzim P450arom yang menyebabkan terjadinya aromatisasi perubahan testosteron menjadi estradiol yang merupakan hormon utama estrogen yang diproduksi ovarium. Sedangkan Estron dibentuk dari Estradiol yang merupakan estrogen lemah yang banyak ditemukan pada pascamenopause (Speroff et al., 2005).
Gambar 2.10 Biosintesis Estradiol pada Plasenta (dikutip dari Speroff et al., 2005)
2. 5. 5 Fungsi Plasenta Fungsi plasenta itu sendiri memegang peranan yang sangat penting, yaitu mengusahakan janin tumbuh dengan baik, dimana plasenta menyediakan nutrisi dan oksigen untuk embrio serta melindunginya. Untuk pertumbuhannya ini dibutuhkan adanya penyaluran zat asam, asam amino, vitamin dan mineral dari ibu ke janin, dan pembuangan CO2 serta sampah metabolisme janin ke peredaran darah ibu. Disamping itu plasenta mempunyai fungsi essential lainnya seperti pernafasan (respirasi), menyalurkan berbagai antibody ke janin (sistim imun), antiinflamasi, alat yang membentuk hormon (sekresi hormon), dan juga mengeluarkan bahan-bahan yang tidak berguna (ekskresi), perbaikan jaringan, laktasi, sirkulasi serta peredaran darah. Plasenta dapat pula dilewati kuman-kuman dan obat-obat tertentu. Penyaluran zat makanan dan zat lain dari ibu ke janin dan sebaliknya harus melewati lapisan trofoblas plasenta (Speroff et al., 2005). Plasenta adalah suatu barrier (penghalang) terhadap bakteri dan virus, akan tetapi tidak efektif dan saat ini masih diragukan. Disamping itu plasenta juga sebagai tempat pembuatan hormon-hormon, khususnya HCG (Chorionic Gonadotropine), Chorionic Somato-Mammotropin (placental lactogen), estrogen dan progesteron. Di dalam plasenta hormon tersebut ditemukan dalam konsentrasi yang tinggi. Bukti bahwa hormon itu dibuat di plasenta adalah karena jaringan plasenta yang dibiakan ternyata menghasilkan hormon tersebut (Sherwood, 2001; Speroff et al., 2005). 2. 5. 6 Kandungan Plasenta Komponen utama dari plasenta mengandung sejumlah besar nutrien seperti :
•
Lemak dan asam lemak, seperti kolesterol, asam
phosphatidic, asam
lauric, dan asam palmitat. •
Enzim sitokrom P450scc (enzim oksidatif), P450c17, P450arom.
•
Hormon Gonadotropin-releasing hormone (GnRH),
releasing hormone (CRH), ThyrotropinChorionic
releasing hormone (TRH), Human
Gonadotropin (HCG), Human Placental Lactogen (HPL), Human
Growth Hormone (HGH), Adrenocorticotropic •
Corticotropin-
hormone (ACTH)
Growth faktor Insulin like Growth Factor 1 (IGF-1),
Factor 2 (IGF-2), Epidermal Growth
Insulin like Growth
Factor (EGF), Fibroblast Growth
Factor (FGF) •
Asam amino (sebagai zat pembentuk protein), yaitu
valine, threonine, isoleucine, glycine,
alanine,
arginine,
leucine, lysine, triptopan
dan
phenylalanin. •
Sitokin seperti interleukin, interferon.
•
Protein, seperti albumin, globulin, kasein, phospoprotein.
•
Karbohidrat, meliputi glukosa, galaktosa, dan sukrosa (Speroff et al., 2005).
Gambar 2.12 Komponen Plasenta (dikutip dari Speroff et al., 2005)
2. 6 Ekstrak Plasenta (Melsmon®) Ekstrak plasenta (Melsmon®) didapat dari plasenta ibu (human placenta) dengan melalui seleksi yang sangat ketat agar terhindar dari kontaminasi virus seperti HIV, hepatitis B dan C serta Herpes. Ekstrak plasenta (Melsmon®) berupa cairan jernih berwarna kuning pucat, pH 6.8-7.0 dengan ratio tekanan osmotic terhadap larutan saline fisik mencapai 1. Dikemas dalam ampul berukuran 2ml, dimana tiap ampul mengandung 100mg ekstrak plasenta dan 0,03ml benzyl alcohol, dengan bahan aktif berupa asam amino (lysine, asam glutamat, arginine, asam aspartik), substansi asam nukleat (uracil, adenine, guanine, thymine, cytosine dan xanthine), mineral (sodium, potasium, kalcium, magnesium, phosphorus, iron) yang diekstraksi dari plasenta manusia segar beku, bebas dari virus dengan metode khusus (Yoshida, 2001). Prosedur pembuatan ekstrak plasenta (Melsmon®) meliputi 1. Ekstrak plasenta yang telah terseleksi dikumpulkan di rumah sakit yang
ditunjuk, lalu dimasukan dalam kantong plastik dan ditempatkan dalam freezer. Bila ekstrak plasenta tersebut terkontaminasi oleh virus HIV dan lainnya, maka akan segera terdeteksi oleh mesin tesebut dan dimasukan dalam kantong plastik yang berbeda dan di simpan dalam frezer lainnya (khususnya ekstrak plasenta yang terkontaminasi oleh HIV). Semua ekstrak plasenta yang terkontaminasi akan dimusnahkan oleh mesin penghancur.
2. Ekstrak plasenta kemudian dicampur dengan larutan saline lalu di
masukan dalam tempat dengan temperatur tinggi (220°C) selama 10 jam, yang disebut sebagai tahap aksi thermal (Thermal action). 3. Tahap akhir adalah prosedur final sterilisasi (Final Sterilization Process),
dimana diperoleh ampul yang telah terisi ekstrak plasenta dan dimasukan dalam temperatur tinggi yaitu (120°C) dan tekanan selama 30 menit dengan tujuan menghilangkan kontaminasi oleh virus (Yoshida, 2001). Ekstrak plasenta (Melsmon®) telah dinyatakan sebagai produk yang tidak menimbulkan efek samping dan dapat digunakan bersama obat-obat maupun suplemen lainnya. Pengawasan serta pembuatannya dilakukan oleh Melsmon Pharmaceutical Co., Ltd. Hal tersebut telah mendapat persetujuan dari Kementerian Kesehatan Jepang pada tahun 1983 serta telah dinyatakan sebagai produk yang memperoleh sertifikasi yaitu GMP (Good Manufacturing Process) pada Agustus 2001, sesuai dengan standar dari WHO. Sejauh ini belum ditemukan adanya efek samping selama 46 tahun terakhir dan produk ini diterima dengan baik di Jepang (Yoshida, 2001). Keamanan dari ekstrak plasenta (Melsmon®) meliputi 1. Melsmon® merupakan produk kesehatan yang telah diakui di Jepang dan telah mendapat sertifikat sebagai produk kesehatan. 2. Melsmon® telah mendapat GMP dari Departemen Keamanan dan Pengawasan Kesehatan Jepang. 3. Pengolahan Melsmon® melalui proses bio-teknologi dan mengandung elemen yang sangat berguna dalam plasenta.
4. Melsmon® telah digunakan lebih dari 46 tahun tanpa ditemukannya efek samping. 5. Melsmon® telah dipakai di banyak rumah sakit di Jepang untuk terapi dan perawatan kesehatan. 6. Melsmon® telah melalui tes prosedur sebagai produk bebas infeksi dan toksin. 7. Melsmon® dapat digunakan bersama dengan obat maupun suplemen lainnya
. Gambar 2. 13 Sediaan ekstrak plasenta ( Melsmon® )
