BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Proses Aging Penuaan atau aging process adalah suatu proses bertambah tua atau adanya tanda-tanda penuaan setelah mencapai usia dewasa. Secara alamiah seluruh komponen tubuh pada tahap ini tidak dapat berkembang lagi, dan mulai terjadi penurunan fungsi tubuh karena proses penuaan tersebut. Pada umumnya orang menganggap menjadi tua memang harus terjadi dan membiarkan berbagai tanda dan gejala penuaan yang mulai muncul. Ada banyak faktor yang menyebabkan orang menjadi tua melalui proses penuaan, yang kemudian menjadi sakit dan akhirnya membawa kepada kematian. Anti-aging medicine menanggapi dan memperlakukan penuaan sebagai salah satu penyakit yang dapat dihindari, diobati, dicegah, diperlambat, bahkan mungkin dihambat,dan kualitas hidup dipertahankan. Faktor itu dapat dikelompokkan menjadi faktor internal ialah terbentuknya radikal bebas yang bersifat merusak sel, penurunan efisiensi mitokondria, terjadinya ikatan glukosa-protein, penurunan kemampuan membran sel dan penurunan sistem imun, hormon yang berkurang, proses glikolisis, metilasi, apoptosis dan gen. Faktor eksternal yang utama adalah gaya hidup tidak sehat, stress, polusi lingkungan dan kemiskinan (Pangkahila, 2007). Perubahan terjadi pada tingkat seluler, organ, maupun sistem karena proses penuaan,yang kesemuanya ini akan mengakibatkan timbulnya penyakit degeneratif dan obesitas yang diakui sebagai salah satu faktor terhadap munculnya berbagai penyakit
8
9
seperti
hiperkolesterol,
diabetes,
penyakit
kardiovaskuler,
hipertensi,
dan
kanker.Permasalahannya kelebihan komposisi lemak tubuh dan distribusi lemak dalam tubuh sebagai ancaman terbesar dalam mempercepat penuaan (Goldman dan Klatz, 2007). Banyak teori yang menjelaskan mengapa manusia mengalami proses penuaan, diantaranya teori radikal bebas, dan teori wear dan tear. Menurut teori radikal bebas, suatu organisme menjadi tua karena akumulasi kerusakan oleh radikal bebas dalam sel sepanjang waktu. Radikal bebas akan merusak molekul yang elektronnya ditarik oleh radikal bebas tersebut, sehingga menyebabkan kerusakan sel, gangguan fungsi sel, bahkan kematian sel. Molekul utama di dalam tubuh yang dapat dirusak oleh radikal bebas adalah deoxy nucleic acid (DNA), lemak, dan protein (Goldman dan Klatz, 2007). Sedangkan menurut teori wear dan tear, tubuh dan selnya menjadi rusak karena terlalu sering digunakan dan disalahgunakan. Organ tubuh seperti hati, lambung, ginjal, kulit dan lainnya, menurun karena toksin di dalam makanan dan lingkungan, konsumsi berlebihan lemak, gula, kafein, alkohol, dan nikotin, karena sinar ultraviolet, dan karena stres fisik dan emosional. Tetapi kerusakan ini tidak terbatas pada organ, melainkan juga terjadi di tingkat sel. Teori ini menyakini bahwa pemberian suplemen yang tepat dan
pengobatan
yang
tidak
terlambat
dapat
mengembalikan
proses
penuaan.Mekanismenya dengan merangsang kemampuan tubuh untuk melakukan perbaikan dan mempertahankan organ tubuh dan sel (Pangkahila, 2007). 2.2 Lipid Lemak, disebut juga lipid, adalah suatu zat yang kaya akan energi, berfungsi sebagai sumber energi yang utama untuk proses metabolisme tubuh. Lemak yang
10
beredar di dalam tubuh diperoleh dari dua sumber yaitu dari makanan dan hasil produksi organ hati, yang bisa disimpan di dalam sel-sel lemak (adiposit) sebagai cadangan energi (Lichtenstein dan Jones, 2001). Lemak ditemukan pada banyak sel dalam bentuk butir-butir lemak kecil. Fungsi lemak adalah (Lichtenstein dan Jones, 2001) : 1. Sebagai penyusun struktur membran sel. Dalam hal ini lipid berperan sebagai barier untuk sel dan mengatur aliran materialmaterial. 2. Sebagai bantalan lemak. Lipid disimpan sebagai jaringan adiposa. 3. Sebagai kelenjar endokrin. Hormon mengatur komunikasi antar sel, sedangkan vitamin membantu regulasi proses-proses biologis. Secara umum fungsi lemak adalah sebagai sumber energi, pelindung organ tubuh, pembentukan sel, sumber asam lemak esensial, alat angkut vitamin larut lemak, menghemat protein, memberi rasa kenyang dan kelezatan, sebagai pelumas, dan memelihara suhu tubuh (Heymsfield, 2001). 2.2.1 Kolesterol Kolesterol adalah salah satu lemak tubuh yang berada dalam bentuk bebas dan ester dengan asam lemak, serta merupakan komponen utama selaput sel otak dan saraf (Murray). Kolesterol sangat diperlukan dalam berbagai proses metabolisme tubuh, misalnya (Murray, 2009) :
11
1. Sebagai bahan pembentuk dinding sel. 2. Membuat asam empedu untuk mengemulsikan lemak. 3. Untuk membuat vitamin D. 4. Berperan sebagai bahan pembuat hormon-hormon seks dan kortikosteroid atau hormone yang dapat mempengaruhi volume dan tekanan darah, kadar gula darah, otot, serta kekebalan tubuh. Delapan puluh persen kolesterol dihasilkan dari dalam tubuh (pembentukan oleh hati) dan 20 persen sisanya dari luar tubuh (makanan yang dikonsumsi). Kolesterol adalah produk khas hasil metabolisme hewan dan produk olahannya seperti kuning telur, daging, hati, otak, susu, keju, mentega, dan lain-lain. Kolesterol yang berasal dari makanan jarang dalam bentuk kolesterol bebas, biasanya berbentuk kolesterol dengan asam lemak atau sering disebut ester kolesterol. Kolesterol hanya terdapat pada sel-sel hewan dan manusia, tidak terdapat pada sel tumbuh-tumbuhan (Murray, 2009). Sel-sel jaringan tubuh memerlukan kolesterol untuk tumbuh dan berkembang secara semestinya. Sel-sel ini menerima kolesterol dari LDL (Low Density Lipprotein). Meskipun demikian jumlah kolesterol yang dapat diterima atau diserap oleh sel ada batasnya. Bila kita makan banyak lemak jenuh atau bahan makanan yang kaya akan kolesterol, maka kadar LDL dalam darah kita tinggi. Kelebihan LDL akan melayanglayang dalam darah dengan resiko penumpukan atau pengendapan kolesterol pada dinding pembuluh darah arteri yang diikuti dengan terjadinya aterosklerosis (Sevanian dkk., 2008).
12
2.2.2 Trigliserida Trigliserida adalah suatu ester gliserol. Trigliserida terbentuk dari 3 asam lemak dan gliserol. Apabila terdapat satu asam lemak dalam ikatan dengan gliserol maka dinamakan monogliserida. Trigliserida merupakan lemak pada daging, produk susu, dan minyak goreng, serta merupakan sumber energi utama bagi tubuh. Trigliserida juga ditemukan dalam simpanan lemak tubuh dan berasal dari pecahan lemak di hati. Seperti halnya kolesterol, trigliserida juga merupakan lemak yang bersirkulasi dalam darah . Sebagian besar lemak dan minyak di alam terdiri atas 98-99 persen trigliserida. Lemak disimpan di dalam tubuh dalam bentuk trigliserida. Apabila sel membutuhkan energi, enzim lipase dalam sel lemak akan memecah trigliserida menjadi gliserol dan asam lemak bebas serta melepaskannya ke dalam pembuluh darah (Lichtenstein dan Jones, 2001). 2.2.3 Lipoprotein Pada umumnya lemak tidak larut dalam air, yang berarti juga tidak larut dalam plasma darah. Agar lemak dapat diangkut ke dalam peredaran darah, maka di dalam plasma darah, lemak akan berikatan dengan protein spesifik membentuk suatu kompleks makromolekul yang larut dalam air. Ikatan antara lemak (kolesterol, trigliserida, dan fosfolipid) dengan protein ini disebut Lipoprotein (dari kata Lipo=lemak, dan protein) (Horowitz, 2001). Berdasarkan komposisi, densitas, dan mobilitasnya, lipoprotein dibedakan menjadi kilomikron, very low density lipoprotein (VLDL), Intermediate Density Lipoprotein (IDL), low density lipoprotein (LDL), dan high density lipoprotein (HDL).
13
Setiap jenis lipoprotein memiliki fungsi yang berbeda dan dipecah serta dibuang dengan cara yang sedikit berbeda (Rader dan Hobbs, 2005). 2.2.3.1 Kilomikron Kilomikron merupakan lipoprotein yang mengangkut lemak menuju ke hati. Kilomikron dibentuk di usus halus dengan komposisi asam lemak dari trigliserida. Lipoprotein dengan berat molekul terbesar ini lebih dari 80 persen nya terdiri dari trigliserida yang berasal dari makanan, terutama makanan yang mengdanung trigliserida dan kurang dari 5 persen terdiri dari kolesterol ester. Pada waktu mencapai darah, kilomikron berinteraksi dengan LPL (Lipoprotein Lipase) yang terdapat pada permukaan endotel kapiler, jaringan lemak dan otot. Akibat interaksi ini trigliserida dapat dilepaskan dari kilomikron, dan diangkut oleh HDL ke hepar untuk di metabolisme. Kilomikron membawa trigliserida dari makanan ke jaringan lemak dan otot rangka, dan membawa kolesterol makanan ke hati (Metchinson dan Ball, 2005). Lapisan permukaan kilomikron terdiri dari fosfolipid, kolesterol bebas, Apo B48, Apo AI, Apo AII, dan Apo AIV, sedangkan bagian inti kilomikron terdiri dari trigliserida dan kolesterol. Di dalam plasma, Apo C dan Apo E ditransfer ke kilomikron dari HDL sehingga membentuk kilomikron. Apo CII memediasi hidrolisis trigliserida melalui pengaktifan LPL, sehingga terbentuk kilomikron remnan yang kaya kolesterol miskin trigliserida dan asam lemak bebas (Mahley dkk., 2003 ; Rader dan Hobbs, 2005). Kilomikron remnan akan diambil oleh hepatosit dengan bantuan Apo E, sehingga kolesterol digunakan oleh hepatosit untuk membentuk asam empedu,
14
disatukan ke dalam membran, diekskresikan sebagai kolesterol ke dalam empedu atau membentuk lipoprotein (Lichtenstein dan Jones, 2001 ; Rader dan Hobbs, 2005). Sedangkan Asam lemak bebas kemudian diambil oleh berbagai jaringan untuk disimpan sebagai trigliserida, dioksidasi sebagai sumber energi atau digunakan kembali di hepar untuk membentuk lipoprotein trigliserida (Mahley dkk., 2003 ; Rader dan Hobbs, 2005). 2.2.3.2 Very Low Density Lipoprotein (VLDL) Lipoprotein densitas sangat rendah (VLDL) merupakan trigliserida endogen. Lipoprotein ini terdiri dari 60 persen trigliserida endogen dan 10-15 persen kolesterol. Lipoprotein ini dibentuk dari asam lemak bebas di hati, yang berfungsi sebagai transpor lemak dari hepar ke jaringan. Trigliserida merupakan bagian terbesar dari VLDL dan ukuran VLDL ditentukan oleh jumlah trigliserida yang ada (Rader dan Hobbs, 2005). Apolipoprotein utama VLDL adalah Apo B100. Trigliserida VLDL dihidrolisis oleh lipoprotein lipase (LPL) dan diubah menjadi VLDL remnant (Mahley dkk., 2003). VLDL remnan dapat ditangkap kembali oleh hepar melalui reseptor atau tetap dalam sirkulasi dan setelah diambil komponen trigliseridanya dihirolisis oleh hepatik lipase (HL) menjadi partikel IDL dan LDL (Rader dan Hobbs, 2005).
2.2.3.3 Low Density Lipoprotein (LDL) Lipoprotein densitas rendah (LDL) adalah lipoprotein yang merupakan alat transport kolesterol yang utama, mengangkut sekitar 70-80 persen dari kolesterol total, yang merupakan metabolit VLDL. Apolipoprotein utama LDL adalah Apo B100.
15
Fungsi LDL yaitu membawa kolesterol dari hepar ke jaringan perifer termasuk ke sel otot jantung, otak, dan lain-lain agar dapat berfungsi sebagaimana mestinya (untuk sintesis membran plasma dan hormon steroid). Rangkaian proses penyediaan kolesterol pada jaringan ekstrahepatik disebut LDL receptor pathway, sedangkan rangkaian proses pengembalian kolesterol ke hepar dari jaringan perifer disebut reverse cholesterol transport. Kedua jalur tersebut dipengaruhi oleh faktor genetik dan lingkungan (Mayes dan Botham, 2003). Partikel LDL mengandung trigliserida sebanyak 10 persen dan kolesterol 60 persen. Kadar LDL plasma tergantung dari banyak faktor termasuk kolesterol dalam makanan, asupan lemak jenuh, kecepatan produksi dan eliminasi LDL dan VLDL. Bila kita makan banyak lemak jenuh atau bahan makanan yang kaya akan kolesterol, maka kadar LDL dalam darah kita tinggi. Kelebihan LDL akan mudah melekat pada dinding sebelah dalam (intima) pembuluh darah dengan resiko penumpukan atau pengendapan kolesterol LDL pada dinding pembuluh darah arteri, yang diikuti dengan terjadinya aterosklerosis. Makin kecil ukuran LDL atau makin tinggi kepadatannya, makin mudah pula LDL tersebut menyusup ke dalam intima. LDL demikian disebut LDL kecil padat (small dense LDL). Oleh karena sifat di atas, maka LDL disebut kolesterol jahat. Ambilan LDL terjadi karena adanya reseptor LDL. LDL mengalami katabolisme melalui jalur reseptor dan jalur non reseptor. Jalur katabolisme reseptor dapat ditekan oleh produksi kolesterol endogen. Bila katabolisme LDL oleh hati dan jaringan perifer berkurang maka kadar kolesterol plasmanya meningkat. Peningkatan kadar kolesterol
16
sebagian disalurkan ke dalam makrofag yang akan membentuk sel busa (foam cells) yang berperan dalam terjadinya aterosklerosis (Metchinson dan Ball, 2005). 2.2.3.4 High Density Lipoprotein (HDL) Lipoprotein densitas tinggi (HDL) berfungsi membawa kolesterol dari jaringan perifer ke hati sehingga dapat dimetabolisme lalu dibuang ke dalam kandung empedu sebagai asam (cairan) empedu, sehingga penimbunan kolesterol di perifer berkurang. Komponen HDL ialah 13 persen kolesterol, kurang dari 5 persen trigliserida dan 50 persen protein. Kadar HDL kira-kira sama pada laki-laki dan perempuan sampai pubertas, kemudian menurun pada laki-laki sampai 20 persen lebih rendah daripada kadar pada perempuan. Pada individu dengan nilai lipid yang normal, kadar HDL relatif menetap sesudah dewasa (kira-kira 45 mg/dl pada pria dan 54 mg/dl pada perempuan). HDL penting untuk bersihan trigliserida dan kolesterol, dan untuk transpor serta metabolisme ester kolesterol dalam plasma. Kadar tinggi HDL dihubungkan dengan penurunan insiden penyakit dan kematian karena aterosklerosis (Bahri, 2004). Oleh karena itu, HDL disebut kolesterol baik. Mekanisme proteksi HDL terhadap penyakit jantung koroner belum diketahui dengan jelas. Kadar HDL menurun pada kegemukan, perokok, penderita diabetes yang tidak terkontrol dan pada pemakaian kombinasi estrogen-progestin. HDL mengdanung Apo AI, AII, AIV, C, dan E. Apo AI dan AIV merupakan aktivator enzim LCAT. HDL memberikan Apo E dan Apo C, dan menerina Apo AI dan Apo AIV dari kilomikron di dalam sirkulasi darah (Metchinson dan Ball, 2005).
17
Fungsi HDL antara lain adalah : 1. Mengangkut kelebihan kolesterol dari jaringan ekstrahepatik dan sel pembersih (scavenger cells), dan setelah berinteraksi dengan enzim LCAT (Lecithin Cholesterol Acyl Transferase) melepaskan kolesterol ke VLDLremnan dan hepar yang kemudian akan dikeluarkan ke dalam empedu. 2. Sebagai sumber apoprotein untuk metabolisme VLDL remnan dan kilomikron remnan. 3. Diduga sebagai sumber bahan pembentukan prostasiklin yang besifat anti trombosis. 4. Meningkatkan sintesis reseptor LDL. Inti HDL adalah kolesterol ester yang dibentuk dalam sirkulasi melalui pengambilan kolesterol di jaringan perifer dengan pertolongan enzim LCAT (Metchinson dan Ball, 2005).
Gambar 2.1 Kolesterol
18
2.2.4 Atherogenesis
Gambar 2.2 schema atherogenesis (Dikutip dari : Baynesh dan Dominiczak, 2005).
Kolesterol yang berlebihan dalam darah akan mudah melekat pada dinding sebelah dalam pembuluh darah. Karena kerusakan Endotolial sehingga
Rokok, hipertensi, Dislipidemia menyebabkan
LDL akan masuk dinding pembuluh darah melalui
lapisan sel endotel, masuk ke lapisan dinding pembuluh darah yang lebih dalam yaitu intima. LDL disebut lemak jahat karena memiliki kecenderungan melekat di dinding pembuluh darah sehingga dapat menyempitkan pembuluh darah. LDL ini bisa melekat karena mengalami oksidasi atau dirusak oleh radikal bebas. LDL yang telah menyusup ke dalam intima akan mengalami oksidasi tahap pertama sehingga terbentuk LDL yang
19
teroksidasi.
LDL-teroksidasi akan memacu terbentuknya zat yang dapat melekatkan
dan menarik monosit (salah satu jenis sel darah putih) menembus lapisan endotel dan masuk ke dalam intima. Disamping itu LDL-teroksidasi juga menghasilkan zat yang dapat mengubah monosit yang telah masuk ke dalam intima menjadi makrofag. Sementara itu LDL-teroksidasi akan mengalami oksidasi tahap kedua menjadi LDL yang teroksidasi sempurna dimana Apo B 100 ikut rusak sehingga LDL dimakan habishabisan membuat makrofag berbuih-buih yang disebut sel busa (foam cell) (Metchinson dan Ball, 2005). Sel busa (foam cell) yang terbentuk akan saling berikatan membentuk gumpalan yang makin lama makin besar sehingga membentuk benjolan yang mengakibatkan penyempitan lumen pembuluh darah. Keadaan ini akan semakin memburuk karena LDL akan teroksidasi sempurna juga merangsang sel-sel otot pada lapisan pembuluh darah yang lebih dalam (media) untuk masuk ke lapisan intima dan kemudian akan membelah-belah diri sehingga jumlahnya semakin banyak. Timbunan lemak di dalam lapisan pembuluh darah (plak kolesterol) membuat saluran pembuluh darah menjadi sempit sehingga aliran darah kurang lancar. Plak kolesterol pada dinding pembuluh darah bersifat rapuh dan mudah pecah, meninggalkan “luka” pada dinding pembuluh darah yang dapat mengaktifkan pembentukan bekuan darah. Karena pembuluh darah sudah mengalami penyempitan dan pengerasan oleh plak kolesterol, maka bekuan darah ini mudah menyumbat pembuluh darah secara total. Kondisi ini disebut dengan aterosklerosis (Metchinson dan Ball, 2005). Jika aterosklerosis terjadi di dalam arteri yang menuju ke otak (arteri karotid), maka bisa terjadi infark. Jika terjadi di dalam arteri yang menuju ke jantung (arteri koroner), bisa terjadi serangan infark (Metchinson dan Ball, 2005).
20
Gambar 2.3 Aterosklerosis (Dikutip dari: Deddy 2009).
2.3Transport Lipid Lemak dalam darah diangkut dengan dua cara, yaitu melalui jalur eksogen dan jalur endogen (Lichtenstein dan Jones, 2001). 1. Jalur eksogen Trigliserida dan kolesterol yang berasal dari makanan dalam usus dikemas dalam bentuk partikel besar lipoprotein, yang disebut Kilomikron. Kilomikron ini akan diangkut dalam saluran limfe lalu ke dalam darah melalui duktus thorasikus. Di dalam jaringan lemak dan otot, trigliserida dalam kilomikron mengalami hidrolisis oleh lipoprotein lipase yang terdapat pada permukaan sel endotel. Akibat hidrolisis ini maka akan tebentuk asam lemak bebas dan kilomikron remnan. Asam lemak bebas akan menembus sel endotel dan masuk ke dalam jaringan lemak atau sel otot untuk diubah menjadi trigliserida kembali sebagai cadangan atau dioksidasi menjadi energi. Kilomikron remnan adalah kilomikron yang telah dihilangkan sebagian trigliseridanya sehingga ukurannya mengecil tetapi jumlah ester
21
kolesterolnya tetap. Kilomikron remnan ini akan dibersihkan oleh hati dari sirkulasi dengan mekanisme endositosis oleh lisosom. Hasil metabolisme ini berupa kolesterol bebas yang akan digunakan untuk sintesis berbagai stuktur (membran plasma, mielin, hormon steroid dan sebagainya), disimpan dalam hati sebagai kolesterol ester lagi disekresi ke empedu (sebagai kolesterol atau asam empedu) yang akan dikeluarkan ke dalam usus, berfungsi seperti detergen dan membantu proses penyerapan lemak dari makanan. Sebagian lagi dari kolesterol dikeluarkan melalui saluran empedu tanpa dimetabolisme menjadi asam empedu. Kemudian organ hati akan mendistribusikan kolesterol ke jaringan tubuh lainnya melalui jalur endogen. Pada akhirnya, kilomikron yang tersisa (yang lemaknya telah diambil), dibuang dari aliran darah oleh hati.
2. Jalur endogen Trigliserida dan kolesterol yang disintesis oleh hati diangkut secara endogen dalam bentuk VLDL kaya trigliserida. VLDL akan mengalami hidrolisis dalam sirkulasi oleh lipoprotein lipase yang juga menghidrolisis kilomikron menjadi VLDL remnan. VLDL remnan diambil oleh hati atau diubah menjadi IDL (Intermediate Density Lipoprotein). Partikel IDL kemudian diambil oleh hati atau mengalami pemecahan lebih lanjut menjadi produk akhir yaitu LDL. LDL akan diambil oleh reseptor LDL di hati dan mengalami katabolisme. HDL tugasnya mengambil kolesterol bebas di jaringan perifer. Kolesterol bebas di dalam HDL diesterifikasi oleh enzim LCAT menjadi kolesterol ester. Kolesterol ester
22
ini akan mengalami perpindahan dari HDL ke VLDL atau IDL, sehingga dengan demikian terjadi kebalikan arah transpor kolesterol (reverse cholesterol transport) dari perifer menuju hati, sehingga dapat dimetabolisme lalu dibuang ke dalam kdanung empedu sebagai asam ( cairan ) empedu,sehingga penimbunan kolesterol di perifer berkurang. Aktivitas ini mungkin berperan sebagai sifat antiaterogenik (Depkes, 2001).
Gambar 2.4 Transport Lipid Dikutip dari : Lichtenstein dan Jones, 2001.
23
2.4 Metabolisme Lipid Lipid yang diabsorpsi dari makanan dan lipid yang disintesis oleh hepar dan jaringan adiposa, dibawa oleh darah ke berbagai jaringan dan organ tubuh untuk digunakan sebagai sumber energi dan/atau disimpan sebagai cadangan lemak. Lipid disimpan sebagai triasilgliserol (trigliserida) yang sebagian besar terdapat dalam jaringan adiposa, dapat juga ditemukan dalam otot rangka dan plasma (Klein dan Romijn, 2003 ; Mayes dan Botham, 2003). Hasil dari pencernaan lipid adalah asam lemak dan gliserol, selain itu ada juga yang masih berupa monogliserid. Karena larut dalam air, gliserol masuk sirkulasi portal (vena porta) menuju hati. Asam-asam lemak rantai pendek juga dapat melalui jalur ini. Sebagian besar asam lemak dan monogliserida karena tidak larut dalam air, maka diangkut oleh miselus (dalam bentuk besar disebut emulsi) dan dilepaskan ke dalam sel epitel usus (enterosit). Di dalam sel ini asam lemak dan monogliserida segera dibentuk menjadi trigliserida (lipid) dan berkumpul berbentuk gelembung yang disebut kilomikron. Selanjutnya kilomikron ditransportasikan melalui pembuluh limfe dan bermuara pada vena kava, sehingga bersatu dengan sirkulasi darah (Gordon, 2003). Kilomikron ini kemudian ditransportasikan menuju hati dan jaringan adiposa (Methinson dan Ball, 2005). Di dalam sel-sel hati dan jaringan adiposa, kilomikron segera dipecah menjadi asam-asam lemak dan gliserol. Selanjutnya asam-asam lemak dan gliserol tersebut, dibentuk kembali menjadi simpanan trigliserida. Proses pembentukan trigliserida ini dinamakan esterifikasi.
24
Sewaktu-waktu jika kita membutuhkan energi dari lipid, trigliserida dipecah menjadi asam lemak dan gliserol, untuk ditransportasikan menuju sel-sel untuk dioksidasi menjadi energi. Proses pemecahan lemak jaringan ini dinamakan lipolisis. Asam lemak tersebut ditransportasikan oleh albumin ke jaringan yang memerlukan dan disebut sebagai asam lemak bebas (free fatty acid/FFA). Asam lemak bebas pada umumnya berupa asam-asam lemak rantai panjang (Guyton dan Hall, 2006). Tidak semua asam lemak bebas yang dihasilkan melalui lipolisis digunakan sebagai energi. Asam lemak bebas yang tidak dioksidasi akan mengalami reesterifikasi menjadi trigliserida di dalam jaringan adiposa ataupun hepar, atau disimpan dalam trigliserida intramuskuler. Bila laju reesterifikasi tidak mampu mengimbangi laju lipolitik, terjadi peningkatan konsentrasi asam lemak bebas plasma, sehingga dapat menimbulkan berbagai penyakit yang berhubungan dengan lipid. Asam lemak bebas yang digunakan untuk energi diaktifkan oleh enzim asil-KoA sintetase, kemudian dibawa ke dalam mitokondria dan diubah oleh CPT (Carnitine Palmitoyl Transferase) menjadi AsilKoA. Asil-KoA mengalami oksidasi β menjadi asetil-KoA. Asetil-KoA masuk ke dalam siklus asam sitrat untuk menghasilkan energi. Di sisi lain, jika kebutuhan energi sudah mencukupi, asetil KoA dapat mengalami lipogenesis menjadi asam lemak dan selanjutnya dapat disimpan sebagai trigliserida (Guyton dan Hall, 2006). Asetil KoA mengalami kolesterogenesis menjadi kolesterol. Selanjutnya kolesterol mengalami steroidogenesis membentuk steroid. Asetil KoA sebagai hasil
25
oksidasi asam lemak juga berpotensi menghasilkan badan-badan keton (aseto asetat, hidroksi butirat dan aseton). Proses ini dinamakan ketogenesis. Badan-badan keton dapat menyebabkan gangguan keseimbangan asam-basa yang dinamakan asidosis metabolik. Keadaan ini dapat menyebabkan kematian (Guyton dan Hall, 2006).
2.4.1 Biosintesis Kolesterol Biosintesis kolesterol terjadi pada sel-sel eukaryota. Biosintesis kolesterol dimulai dari perpindahan asetil-KoA dari mitokondria ke sitosol, khususnya di peroksisom (Guyton dan Hall, 2006). Terdapat lima tahapan utama dalam biosintesis kolesterol yaitu : 1. Konversi asetil-KoA menjadi 3-hidroksi-3-metilglutaril-KoA (HMG KoA). 2. Konversi HMG KoA menjadi mevalonat. 3. Konversi mevalonat menjadi suatu molekul isopren yaitu isopentil pirofosfat (IPP) bersamaan dengan hilangnya CO2. 4. Konversi IPP menjadi squalene. 5. Konversi squalene menjadi kolesterol. Dalam sintesis kolesterol dilibatkan sebanyak sepuluh macam enzim yaitu asetoasetil-KoA (thiolase), HMG KoA sintase, HMG KoA reduktase, mevalonat kinase, fosfomevalonat kinase, fosfomevalonat dekarboksilase, isopentenilpirofosfat isomerase (IPP isomerase), farnesil-pirofosfat transferase (FPP transferase), squalene sintase dan squalene epoksidase (Guyton dan Hall, 2006).
26
Gambar 2.5 Sintesis Kolesterol dalam Tubuh Manusia (Dikutip dari : Guyton dan Hall, 2006).
2.5 Dislipidemia Dislipidemia adalah kelainan metabolisme lipid yang ditandai oleh kelainan (peningkatan atau penurunan) fraksi lipid dalam plasma. Kelainan fraksi lipid yang utama adalah kenaikan kadar kolesterol total, kenaikan kadar kolesterol LDL, kenaikan kadar trigliserida serta penurunan kadar kolsterol HDL. Dislipidemia ini kemudian akan
27
berdampak pada terjadinya aterosklerosis dan selanjutnya akan menyebabkan penyakit kardiovaskuler (Brown dan Goldstein, 2001).
2.5.1 Klasifikasi Dislipidemia Klasifikasi dislipidemia berdasarkan patogenesis penyakit menurut Murphy (2002) dan Forum Studi Aterosklerosis dan Penyakit Vaskuler Indonesia (1995) adalah sebagai berikut : dalam hubungannya dengan Penyakit Jantung Koroner (Grundy, 2006): 1. Dislipidemia Primer Yaitu kelainan penyakit genetik dan bawaan yang dapat menyebabkan kelainan kadar lipid dalam darah. 2. Dislipidemia Sekunder Yaitu dislipidemia yang disebabkan oleh penyakit atau suatu keadaan tertentu seperti hiperkolesterolemia disebabkan oleh hipotiroidisme, sindrom nefrotik, penyakit hati obstruktif, kehamilan, anoreksia nervosa
dan porfiria akut intermiten.
Hipertrigliseridemia disebabkan oleh diabetes mellitus, konsumsi alkohol, gagal ginjal kronik, infark miokard, disglobulinemia, sindrom nefrotik, kelainan autoimun, dan kehamilan. Dan dislipidemia campuran yang dapat disebabkan oleh karena hipotiroidisme, sindrom nefrotik, gagal ginjal kronik, penyakit hati, dan akromegali.
28
2.5.2 Penyebab Dislipidemia Penyebab dislipidemia (Grundy, 2006) : 1. Penyebab primer, yaitu faktor keturunan (genetik) 2. Penyebab sekunder, seperti: a. Usia Kadar lipoprotein, terutama kolesterol LDL, meningkat sejalan dengan bertambahnya usia. b. Jenis kelamin Dalam keadaan normal, pria memiliki kadar yang lebih tinggi, tetapi setelah menopause kadarnya pada wanita mulai meningkat. c. Riwayat keluarga dengan hiperlipidemia d. Obesitas / kegemukan e. Menu makanan yang mengdanung asam lemak jenuh seperti mentega, margarin, whole milk, es krim, keju, daging berlemak. f. Kurang melakukan olah raga g. Penggunaan alkohol h. Merokok i. Diabetes Mellitus yang tidak terkontrol dengan baik j. Gagal ginjal k. Kelenjar tiroid yang kurang aktif. l. Obat-obatan tertentu yang dapat mengganggu metabolisme lemak seperti estrogen, pil KB, kortikosteroid, diuretik tiazid (pada keadaan tertentu).
29
Berdasarkan rekomendasi yang berasal dari NECP (National Cholesterol Education Program), Amerika Serikat untuk menghindari terjadinya PKV, seseorang dianjurkan untuk memiliki kadar trigliserida kurang dari 200 mg/100 ml, kolesterol total kurang dari 200 mg/100 ml, kolesterol LDL kurang dari 130 mg/100 ml, dan kolesterol HDL lebih dari 45 mg/100 ml darah (NECP ATP III, 2000). 2.5.3 Penanganan Dislipidemia Penanganan dislipidemia dibagi 2 yaitu (Grundy, 2006) : A. Terapi Non Farmakologi dapat dilakukan dengan : 1. Melakukan terapi diet. Terapi diet bertujuan untuk menurunkan intake lemak total, asam lemak jenuh, dan kolesterol secara progresif dan untuk mencapai berat badan yang diinginkan. Diet kolesterol dan asam lemak jenuh memicu penurunan pengeluaran LDL di hati. 2. Memperbaiki gaya hidup (Therapeutic Lifestyle Change). Komponen-komponen Therapeutic Lifestyle Change (TLC) meliputi pengurangan asupan-asupan dari kolesterol dan asam lemak jenuh, pemilihan makanan yang berhubungan dengan aturan makan untuk mengurangi LDL seperti stanol dan sterol serta peningkatan masukan serat yang dapat larut, penurunan berat badan, dan peningkatan aktivitas fisik. Terapi non farmakologi ini hendaknya menjadi terapi utama untuk dislipidemia, kecuali untuk pasien dengan hiperkolesterolemia familial (secara bawaan/genetik mempunyai kelainan metabolisme lipoprotein/kolesterol) atau hiperlipidemia gabungan
30
yang bersifat familial, yaitu penanganan terapinya dengan pengaturan makanan dan terapi dengan obat dimulai secara bersamaan (Grundy, 2006). B. Terapi Farmakologi Obat
antidislipidemik
adalah
obat
yang
ditujukan
untuk
menurunkan/meningkatkan kadar lipid/lemak di dalam darah/plasma. Pemberian obat antidislipidemik dapat diberikan dalam menangani kasus dislipidemia apabila dengan terapi diet dan olah raga kondisi pasien tidak responsive (Illingworth, 2003). Obat antidislipidemik yang beredar di Indonesia dapat dibagi sebagai berikut: 1. Asam Fibrat Obat antidislipidemik yang termasuk golongan asam fibrat adalah : Gemfibrozil, Fenofibrate dan Ciprofibrate. Gemfibrozil
sangat
efektif
dalam
menurunkan
trigliserid
plasma,
sehinggaproduksi VLDL dan apoprotein B dalam hati menurun. Gemfibrozil meningkatkan aktivitas lipoprotein lipase sehingga bersihan partikel kaya trigliserid meningkat. Kadar kolesterol HDL juga meningkat pada pemberian Gemfibrozil. Fibrate menurunkan produksi LDL dan meningkatkan kadar HDL. LDL ditumpuk di arteri sehingga meningkatkan resiko penyakit jantung, sedangkan HDL memproteksi arteri atas penumpukan itu. Fibrate juga menurunkan produksi dan meningkatkan pemecahan trigliserida. Efek samping : karena tidak diabsorbsi maka dapat timbul kembung, mual, dan konstipasi (Illingworth, 2003).
31
2. Resin Obat antidislipidemik yang termasuk golongan resin adalah : Kolestiramin (Chlolestyramine), Kolestipol. Obat antidislipidemik ini bekerja dengan cara mengikat asam empedu di usus dan meningkatkan pembuangan LDL dari aliran darah. Kolestiramin menurunkan kadar kolesterol plasma dengan cara menurunkan LDL. Penurunan kadar LDL biasanya nyata setelah 4-7 hari dan mencapai 90 persen efek maksimal dalam 2 minggu terapi. Efek obat tergantung besarnya dosis, tetapi banyak pasien tidak tahan karena efek sampingnya pada saluran cerna. Efek samping : karena tidak diabsorbsi maka dapat timbul kembung, mual, dan konstipasi (Best, 2007). 3. Penghambat HMG-KoA Reduktase (3 Hidroksi 3 Metil Glutaril Ko - Enzim A Reduktase Inhibitor). Obat antidislipidemik yang termasuk golongan ini adalah : Pravastatin, Simvastatin, Rosavastatin, Fluvastatin, Atorvastatin. Golongan ini menghambat pembentukan kolesterol dengan cara menghambat kerja enzim HMG-KoA Reduktase yang ada di jaringan hati yang memproduksi mevalonate, suatu molekul kecil yang digunakan untuk mensintesa kolesterol dan derivat mevalonat. Selain itu meningkatkan pembuangan LDL dari aliran darah. Golongan ini dapat menurunkan kolesterol total dan LDL, juga meningkatkan HDL. Efek samping : miositis, test fungsi hati meningkat, diare (Grag dan Grundy, 2001). 4. Asam nikotinat Asam nikotinat (nicotinic acid) atau Niasin / vitamin B3 larut dalam air. Dengan dosis besar asam nikotinat diindikasikan untuk meningkatkan HDL dalam darah untuk
32
mencegah serangan jantung. Efek samping : flushing akibat pengaruh prostaglandin, kadang-kadang gastritis, ulkus peptikum, hiperurisemia, hiperglikemia, test fungsi hati meningkat (Best, 2007). 5. Ezetimibe Ezetimibe dapat menurunkan kolesterol total dan LDL juga meningkatkan HDL. Ezetimibe bekerja dengan cara mengurangi penyerapan kolesterol di usus Ezetimibe dapat digunakan sendiri jika antidislipidemik lain tidak bisa ditoleransi tubuh atau dikombinasi dengan golongan statin (penghambat HMG-KoA reduktase) jika golongan statin tidak dapat menurunkan kadar lipid darah sendirian (Best, 2007).
2.6 Phentermine Phentermine
hydrochloride,
USP
mempunyai
nama
kimia
:
α, α-Dimethylphenethylamine hydrochloride. Formula structural nya adalah sebagai berikut :
Gambar 2.6. Stuktur Kimia Phentermine
33
Phentermine hydrochloride ialah bubuk berwarna putih, tidak berbau, higroskopik, kristal dimana larut dalam air dan alkohol kadar rendah, masih bisa larut dalam kloroform dan tidak larut dalam lainnya (Rothman dkk., 2000). Phentermine hydrochloride, penahan nafsu makan dan pembakar lemak yang diminum, tersedia dalam bentuk tablet / capsul berisi 37,5 mg Phentermine hydrochloride (equivalent to 30 mg of Phentermine base). Phentermine hydrochloride tablet/ capsul berisi bahan bahan yang tidak aktif ; corn starch, FD&C Blue #1, lactose monohydrate, magnesium stearate, povidone, pregelatinized starch, stearic acid dan sucrose.
2.6.1 Mekanisme kerja phentermine Phentermine bekerja pada bagian hipothalamus di otak untuk melepaskan norepinephrine, suatu neurotransmitter atau messenger kimia yang memberi signal fight-or-flight respon. Di luar otak phentermine merangsang pelepasan epinephrine atau adrenaline
di Glandula Suprarenalis yang meyebabkan sel-sel lemak pecah dari
timbunannya (Samanin dkk., 2002). Reaksi “Fight or Flight” ini adalah suatu mekanisme bertahan tubuh dari situasi bahaya dan stress. Reaksi ini menonaktifkan fungsi-fungsi tubuh yang yang tidak penting pada waktu itu dan mengaktifkan fungsi-fungsi yang penting untuk bertahan (Samanin dkk., 2002) :
34
Meningkatkan aktivitas fisik dan kekuatan otot. Menurunkan nafsu makan (Noradrenaline meningkatkan kadar gula darah dan otak berpikir sudah kenyang). Melambatkan sistem pencernaan
Gambar 2.7. Hypothalamus 2.6.2 Phentermine dan profil lipid Diet tinggi lemak dan kelebihan TAG (triasilgliserol) di jaringan adipose akan menekan oksidasi asam lemak pada hepar sehingga asam lemak bebas dalam hepar meningkat dan terjadi hipertrigliseridemia, peningkatan sintesis kolesterol oleh sel hepar sehingga terjadi hiperkolesterolemia, dan menyebabkan terjadinya resistensi insulin dengan merangsang serin fosforilase dari reseptor insulin substrat-1 (IRS-1) sehingga menggagalkan pengenalan insulin yang disebut Insulin Resistance (Kersshaw dan Flier, 2004). Resistensi insulin pada adiposit dapat menurunkan aktivitas enzim lipoprotein lipase, sehingga clearance VLDL menurun, akibatnya kadar VLDL dalam darah meningkat. Selain itu resistensi insulin dapat meningkatkan hidrolisis trigliserida,
35
sehingga terjadi peningkatan FFA. FFA akan masuk ke dalam sirkulasi darah lalu ke hati. Peningkatan FFA di hati merangsang sekresi dari VLDL, sehingga terjadi hipertrigliseridemia. Hipertrigliseridemia akan meningkatkan aktivitas dari CETP (Cholesterol ester transfer protein). CETP ini akan menukarkan trigliserida dari VLDL, ditukarkan dengan kolesterol yang terdapat pada HDL dan LDL, sehingga yang terjadi VLDL kaya akan kolesterol, sedangkan HDL dan LDL menjadi kaya akan trigliserida atau dikenal sebagai lipoprotein kaya trigliserida (TGrL). Apo A-1 dapat memisahkan diri dari HDL kaya trigliserida. ApoA-1 bebas ini segera dibersihkan dari plasma, melalui ginjal, sehingga mengurangi kemampuan HDL untuk reverse cholesterol transport. Akibatnya kadar HDL dalam darah menurun (Barzilai dan Rudin, 2005). ApoA-1 bebas ini segera dibersihkan dari plasma, melalui ginjal, sehingga mengurangi kemampuan HDL untuk reverse cholesterol transport. Akibatnya kadar HDL dalam darah menurun. LDL kaya trigliserida dapat mengalami lipolisis menjadi small dense LDL (Shulman, 2000).
Gambar 2.8 Resistensi Insulin dan Dislipidemia (Dikutip dari : Shulman, 2000).
36
Phentermine merangsang pengeluaran epinephrine lalu Ikatan epinephrine dengan resptor β-Adrenergik akan meningkatkan lipolisis jaringan, sehingga akan meningkatkan oksidasi asam lemak pada hepar, menghambat sintesis kolesterol oleh sel hepar serta meningkatkan sensitivitas insulin. Sensitivitas insulin yang meningkat akan meningkatkan aktivitas enzim lipoprotein lipase dan menurunkan FFA serta menghambat aktivitas CETP.
2.7 Dislipidemia dan Proses Penuaan Ada banyak faktor yang menyebabkan orang menjadi tua melalui proses penuaan, yang kemudian menyebabkan sakit, dan akhirnya membawa kepada kematian. Pada dasarnya berbagai factor itu dapat dikelompokkan menjadi faktor internal dan faktor eksternal. Beberapa faktor internal ialah radikal bebas, hormone yang berkurang, proses glikosilasi, metilasi, apoptosis, sistem kekebalan yang menurun. Faktor eksternal yang utama ialah gaya hidup yang tidak sehat, kebiasaan salah, polusi lingkungan, stress dan kemiskinan (Pangkahila, 2007). Dislipidemia dapat dikatakan merupakan salah satu
nsure yang dapat
mempercepat proses penuaan, yang disebabkan oleh gaya hidup yang tidak sehat termasuk pola makan, menyebabkan asupan lemak jenuh meningkat, sedangkan aktivitas fisik makin berkurang (sedentary lifestyle), sehingga akan menyebabkan gangguan kadar lemak dalam darah, yang kemudian berdampak pada terjadinya aterosklerosis dan selanjutnya akan menyebabkan penyakit kardiovaskuler dan merupakan penyebab kematian yang utama (Brown dan Goldstein, 2001).
2.8 Peranan Phentermine Dalam Anti Aging Medicine Kita mengetahui dalam keadaan dislipidemia proses penuaan dipercepat, dan dalam upaya mengatasi dislipidemia banyak sekali obat-obatan yang dapat kita gunakan. Dalam penggunaan obat-obatan kita harus selektif dalam memilih obat sehingga tidak terjadi multidrugs terapi yang merugikan penderita baik dari segi kesehatan dan ekonomi. Karena phentermine mempunyai manfaat cukup baik yaitu menahan nafsu
37
makan bekerja secara sentral dan bekerja di luar sentral dengan merangsang adrenal mengeluarkan epinephrine yang dapat memperbaiki profil lipid disamping harus disertai perubahan pola hidup sehingga angka kematian karena penyakit kardiovaskuler dapat dikurangi (James dkk., 2010). Hal ini dapat disimpulkan bahwa phentermine merupakan upaya anti-aging medicine dalam mencegah, menghambat atau bahkan memperlambat proses penuaan.
