BAB II KAJIAN PUSTAKA
2.1 Systemic Lupus Erythematosus 2.1.1 Definisi Systemic Lupus Erythematosus (SLE) adalah penyakit autoimun bersifat sistemik yang terkait dengan adanya autoantibodi terhadap komponen inti sel (Buyon, 2008). Manifestasi SLE dapat beragam melibatkan berbagai organ dan sistem. Manifestasi organ yang beragam dapat terjadi secara simultan maupun tidak. Gejalanya yang tidak khas seringkali membuat diagnosis SLE seringkali terlewatkan dari perhatian klinisi. 2.1.2 Epidemiologi Hingga saat ini, SLE menjadi salah satu penyakit reumatik utama di dunia. SLE sebagian besar menyerang wanita dengan insiden puncak pada usia produktif antara 15 sampai 40 tahun dengan rerata usia 34,3 tahun (Urowitz dkk., 2010). Dalam proporsi yang lebih kecil SLE dapat pula menyerang usia dibawah 15 tahun maupun diatas 40 tahun. Rasio pria dan wanita adalah 1 : 6 - 10. Pada distribusi usia pediatrik atau geriatrik rasio pria dan wanita adalah 1: 2. Secara umum kejadian SLE sebesar 2 per 2000 pasien rawat jalan walaupun prevalensi ini bervariasi berdasarkan ras dan etnis. 2.1.3 Patogenesis Etiopatogenesis SLE hingga saat ini belum jelas. Berbagai studi menunjukkan etiopatogenesis SLE bersifat multifaktorial melibatkan faktor
1
2
genetik, endokrin dan neuroendokrin, respon imun dan lingkungan. Salah satu karakteristik SLE adalah terbentuknya autoantibodi yang menargetkan antigen yang terutama terletak pada inti sel. Antigen sasaran ini dapat berupa molekul deoxyribonucleic acid (DNA), protein histon maupun nonhiston. Karakteristik autoantigen ini adalah sifatnya yang tidak tissue-specific dan adalah komponen integral dari semua jenis sel. Autoantibodi ini secara kolektif disebut sebagai anti nuclear antibody (ANA). Selain terbentuknya autoantigen dan autoantibodi yang nantinya akan membentuk kompleks; pada SLE juga terjadi gangguan pada sistem retikulo endotelial yang bertugas mengeliminasi kompleks antigen-antibodi ini. Kompleks antigen antibodi dalam sirkulasi kemudian dapat terdeposisi di berbagai organ dan menginisiasi rangkaian proses inflamasi serta menimbulkan manifestasi klinis yang organ specific. Saat ini telah dapat dipetakan beberapa autoantibodi yang terkait dengan manifestasi klinis tertentu pada SLE (Isbagio dkk., 2008). Beberapa autoantibodi ini dimuat pada Tabel 2.1 di bawah. 2.1.4 Diagnosis Diagnosis SLE dibangun berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik dan penunjang. Hal yang harus diperhatikan klinisi adalah bahwa onset gejala klinis SLE tidak selalu terjadi secara simultan, sehingga eksplorasi anamnestik terhadap riwayat gejala dan tanda yang diduga sebagai manifestasi SLE menjadi sangat penting. Begitu pula perhatian akan gejala dan tanda lain yang mungkin terjadi di masa datang yang dapat menjadi petunjuk penting penegakan diagnosis SLE. Kriteria diagnostik SLE berkembang dimulai sejak Kriteria Dubois, kemudian kriteria pendahuluan dari American Rheumatology Association (ARA) hingga
3
kriteria ARA yg telah direvisi terakhir tahun 1997. Berdasarkan kriteria ARA tahun 1997, SLE ditegakan bila terdapat paling sedikit 4 kriteria dari 11 kriteria dalam daftar Tabel 2.2 di bawah. Berdasarkan manifestasi klinis pada tiap organ kemudian dikembangkan berbagai kriteria diagnostik yang bersifat organ specific. Tabel 2.1 Jenis autoantibodi pada SLE dan makna klinisnya (Buyon, 2008) Antibodi Anti Nuclear Antibody
Frekuensi 90%
Anti-dsDNA
40-60%
Anti-RNP
30%-40%
Anti Ribosomal-P
10%-20%
Anti-SSA/ Ro
30%–45%
Anti-SSB/ La
10%-15%
Antiphospholipid
30%
Makna klinis Tidak spesifik untuk manifestasi klinis tertentu; hanya digunakan untuk tujuan diagnosis Terkait manifestasi klinis nefritis; dapat memprediksi flare atau peningkatan aktivitas penyakit. Terkait manifestasi klinis Raynaud’s, musculoskeletal; tidak dapat menilai aktivitas penyakit. Terkait manifestasi klinis gangguan SSP difus, psikosis, depresi mayor; tidak dapat menilai aktivitas penyakit. Terkait manifestasi klinis kekeringan konjungtiva dan mukosa mulut, SCLE, lupus neonatal, fotosensitivitas; tidak dapat menilai aktivitas penyakit. Terkait manifestasi klinis kekeringan konjungtiva dan mukosa mulut, SCLE, lupus neonatal, fotosensitivitas; tidak dapat menilai aktivitas penyakit. Terkait manifestasi klinis gangguan pembekuan darah; tidak dapat menilai aktivitas penyakit.
Perjalanan klinis SLE secara garis besar dibagi dalam dua fase yaitu fase remisi dan fase reaktivasi atau flare. Selama pasien mendapat pengobatan maka dokter wajib menilai perkembangan aktivitas penyakit dari waktu ke waktu. Untuk memudahkan dokter dalam menilai aktivitas penyakit maka para ahli membuat sistem skoring. Sistem skoring akan sangat membantu klinisi dalam mengkuantifikasi aktivitas penyakit pasien. Sistem skoring ini dapat pula digunakan untuk menilai apakah pasien yang dalam pengobatan masuk dalam fase flare atau tidak. Penentuan fase ini sangat penting untuk menentukan jenis serta dosis obat yang digunakan.
4
Tabel 2.2 Kriteria Diagnostik SLE (ARA tahun 1997) No 1
Kriteria Ruam Malar
2
Ruam diskoid
3
Fotosensitivitas
4
Ulkus mulut
5
Artritis
6
Serositis
7
Kelainan ginjal
8
Kelainan neurologis
9
Kelainan hematologis
10
Kelainan imunologis
11
ANA
Definisi Eritema menetap, datar atau meninggi pada area malar, cenderung tidak melibatkan lipatan nasolabial. Eritema meninggi dengan penebalan keratotik dan follicular plugging, parut atropik dapat terjadi pada lesi yang lama. Ruam kulit sebagai reaksi yang tidak biasa, dinilai berdasarkan anamnesis atau observasi dokter. Ulkus mukosa oral atau nasofaringeal, biasanya tidak nyeri, berdasarkan observasi dokter. Artritis non erosif melibatkan dua atau lebih sendi perifer, ditandai dengan nyeri, bengkak atau efusi sendi. a. Pleuritis : riwayat yang jelas tentang adanya nyeri pleuritik atau adanya pleural friction rub berdasarkan pemeriksaan dokter atau bukti lain adanya efusi pleura, atau b. Perikarditis : terdokumentasi oleh elektrokardiogram, atau adanya friction rub atau bukti lain adanya efusi pericardium. a. Proteinuria persisten > 500 mg/ hari atau > 3+ pada pemeriksaan kualitatif, atau b. Cellular casts : dapat berupa sel darah merah, hemoglobin, granular, tubular atau campuran. a. Kejang : setelah disingkirkan kemungkinan adanya pengaruh obat obatan atau gangguan metabolik lain seperti uremia, ketoasidosis atau ketidakseimbangan elektrolit, atau b. Psikosis : setelah disingkirkan kemungkinan adanya pengaruh obat obatan atau gangguan metabolik lain seperti uremia, ketoasidosis atau ketidakseimbangan elektrolit. a. Anemia hemolitik : disertai dengan retikulositosis, atau b. Lekupenia : leukosit < 4000/ mm3 total, atau c. Limfopenia : limfosit < 1500/ mm3 pada dua atau lebih pemeriksaan, atau d. Trombositopenia : trombosit < 100.000/mm3 setelah disingkirkan kemungkinan adanya pengaruh obat obatan. a. Anti-DNA : antibody terhadap native DNA dalam titer yang abnormal, atau b. Anti-SM : antibody terhadap antigen sel otot polos, atau c. Temuan positif adanya antibody antifosfolipid berdasarkan (1) kadar serum yang abnormal dari antibodi antikardiolipin baik IgG maupun IgM, (2) temuan positif antikoagulan Lupus berdasarkan metode pemriksaan standar, (3) hasil false positif tes serologis sifilis selama 6 bulan dan dikonfirmasi oleh tes imobilisasi Treponema pallidum atau tes absorbsi antibody treponema. Kadar ANA yang abnormal berdasarkan imunofluoresen atau tes lain yang setara pada pemeriksaan sewaktu, setelah menyingkirkan kemungkinan adanya pengaruh obat-obatan yang dapat menginduksi sindrom lupus.
5
Beberapa sistem skoring aktivitas penyakit SLE antara lain : SLEDAI, MEX-SLEDAI, Selena SLEDAI, SLAM, BILAG score. Di antara beberapa sistem skoring di atas, Perhimpunan Reumatologi Indonesia merekomendasikan penggunaan MEX-SLEDAI karena lebih mudah untuk diterapkan di hampir semua fasilitas layanan kesehatan di Indonesia. Sistem skoring MEX-SLEDAI pada dasarnya menilai aktivitas penyakit SLE berdasarkan gejala klinis sesuai target organ yang terlibat dan pemeriksaan penunjang sederhana seperti pemeriksaan darah rutin dan urin rutin. 2.1.5 Tatalaksana Tatalaksana SLE disesuaikan dengan aktivitas penyakit serta manifestasi klinis yang muncul. Tatalaksana nonfarmakologis memegang peranan yang cukup besar. Edukasi mengenai pola hidup sehat dan seimbang serta kepatuhan terhadap dosis dan jenis obat menjadi sangat penting. Dukungan keluarga serta orang terdekat
juga
sangat
membantu
keberhasilan
pengobatan.
Tatalaksana
farmakologis serta supportive treatment lain disesuaikan dengan manifestasi organ yang terlibat serta tingkat keparahannya. Perhimpunan Reumatologi Indonesia pada tahun 2011 merekomendasikan tatalaksana SLE berdasarkan derajat beratnya SLE. Berdasarkan derajat beratnya penyakit, SLE dibagi menjadi derajat ringan, sedang dan berat. Disebut derajat ringan bila manifestasi klinis yang terjadi hanya melibatkan organ mukokutaneus dan sendi. Disebut derajat sedang bila melibatkan ginjal pada tingkat ringan sampai sedang; gangguan hematologik terutama trombositopenia antara
6
20.000/mm3 – 50.000/mm3; serta tanda serositis mayor. Disebut derajat berat bila melibatkan gangguan ginjal berat, trombositopenia yang refrakter, anemia hemolitik berat, pneumonitis hingga hemoragik pneumonitis, neuropsikiatrik lupus serta vaskulitis arteri mesenterikum.
Gambar 2.1 Algoritme Penatalaksanaan SLE (Ntali dkk., 2009)
Algoritma ini merekomendasikan penggunaan steroid serta agen imunosupresan sebagai modalitas dasar terapi dan disesuaikan dengan derajat beratnya penyakit. Pada SLE derajat berat yang tidak menunjukkan respon yang baik dengan steroid dan imunosupresan konvensional dapat ditambahkan targetted therapy seperti rituximab (Ntali dkk., 2009). Tatalaksana farmakologis lain ditambahkan sesuai komplikasi atau penyakit penyerta yang ada. Pada infeksi berat traktus respiratorius atau urinarius
7
maka antibiotik empiris yang adekuat sangat penting. Pada lupus nefritis digunakan agen antihipertensi dan antiproteinuria. Pada dislipidemia sekunder digunakan
agen
hipolipidemik.
Pada
manifestasi
kardiovaskuler
maka
penggunaan antikoagulan jangka panjang serta statin selain terapi imunosupresan menjadi
sangat
penting
mencegah
morbiditas
dan
mortalitas
akibat
cardiovascular events. Pada beberapa prosedur diagnostik atau terapeutik pada pasien SLE, risiko infeksi harus menjadi perhatian klinisi. Misalnya pada prosedur insersi kateter urin atau ekstraksi gigi, beberapa ahli merekomendasikan diberikannya antibiotik profilaksis. Sesuai dua fase perjalanan penyakit SLE maka tatalaksana juga dibagi menjadi dua fase yaitu induksi remisi dan pemeliharaan. Fase induksi remisi adalah fase pertama dan sangat penting dalam keseluruhan tatalaksana SLE. Keberhasilan terapi fase induksi remisi akan menentukan mortalitas dan morbiditas pasien terutama pada SLE derajat berat. Induksi remisi bertujuan untuk mencapai remisi secepat mungkin atau paling tidak untuk mencegah mortalitas dan squelae yang berat. Setelah terapi induksi diberikan dokter harus menilai respon atas terapi. Terapi induksi dapat memberi respon penuh, respon sebagian atau bahkan gagal. Setelah fase remisi tercapai maka tatalaksana masuk pada fase pemeliharaan. Pada fase pemeliharaan dokter harus memperhatikan kepatuhan berobat pasien serta efek samping pengobatan serta tanda dan gejala reaktivasi. Dalam penilaian reaktivasi, hal terpenting yang harus ditentukan adalah faktor pemicu (triggering factor) proses reaktivasi. Reaktivasi dapat terjadi secara primer akibat peningkatan aktivitas penyakit (perburukan respon terhadap terapi)
8
atau secara sekunder akibat faktor luar misalnya yang paling sering infeksi dan ketidaksinambungan pengobatan. Tatalaksana atas reaktivasi disesuaikan dengan triggering factor yang mendasari. 2.2 Aterosklerosis 2.2.1 Definisi Aterosklerosis adalah proses inflamasi patologis dinding arteri terutama pada tunika intima. Proses peradangan ini adalah proses kompleks yang melibatkan peran berbagai sel dan mediator inflamasi serta faktor jaringan pada dinding arteri. Proses kompleks ini dimulai dari disfungsi endotel yang diikuti invasi monosit dan limfosit T ke lapisan tunika intima, proses ini diikuti peningkatan produksi sitokin pro inflamasi yang memobilisasi migrasi sel otot dan menciptakan lesi yang disebut atheromata. Proses aterogenesis yang progresif ini menyebabkan bentukan plak aterosklerotik yang mengakibatkan oklusi aliran intravaskuler dan berujung pada iskemik organ target di distal oklusi (Hansson, 2005; Sheane dkk., 2013). 2.2.2 Patogenesis Aterosklerosis adalah tahap akhir dari proses aterogenesis. Infark miokard, stroke dan penyakit arteri perifer adalah konsekuensi akhir dari aterosklerosis. Sebuah penelitian longitudinal di Framingham Amerika Serikat memberi penjelasan sangat penting tentang faktor risiko penyakit kardiovaskuler yang disebut Framingham traditional risk factors (D’Agostino dkk., 2008). Framingham traditional risk factors ini terdiri dari usia tua, jenis kelamin pria,
9
hipertensi, merokok, dislipidemia dan diabetes mellitus. Aterogenesis kini dipahami sebagai suatu proses imunologi pada dinding arteri yang melibatkan berbagai sel dan sitokin inflamasi. Pengertian tentang aterosklerosis sebagai proses inflamasi adalah perubahan paradigma yang sangat penting karena dahulu aterosklerosis disebut sebagai proses pasif kelainan dinding arteri akibat deposit lemak. Hal ini menjelaskan tingginya kejadian aterosklerosis pada penyakitpenyakit gangguan sistem imun yang tidak memiliki Framingham traditional risk factors. Salah satu penyakit gangguan sistem imun adalah SLE.
Gambar 2.2 Aterogenesis (Rodrigues dkk., 2007)
Secara sederhana Aterogenesis dimulai dari disfungsi endotel. Disfungsi endotel melibatkan ekspresi beberapa molekul adesi yang memungkinkan perlekatan monosit pada endotel. Selanjutnya monosit akan menginfiltrasi tunika intima dan media vaskuler. Monosit yang memfagosit oxidized LDL akan berdiferensiasi menjadi foam cell. Proses akan dilanjutkan oleh migrasi dan proliferasi sel otot polos membentuk plak aterosklerotik. Patogenesis ini
10
menjelaskan bahwa penebalan tunika intima-media dinding vaskuler adalah fase awal aterosklerosis sebelum terbentuknya plak aterosklerotik. Penebalan tunika intima-media ini dapat diukur dengan Doppler ultrasonografi. 2.2.2.1 Soluble LOX-1 dan Aterogenesis Salah satu molekul adesi yang berperan penting dalam aterogenesis adalah LOX-1. Studi bahkan menjelaskan bahwa LOX-1 berperan dalam hampir setiap tahap aterogenesis. Gambar 2.3 di bawah menjelaskan bahwa LOX-1 berperan pada tahap disfungsi endotel, infiltrasi monosit, fagositosis oxLDL oleh makrofag yang kemudian menjadi foam cell, proliferasi dan migrasi sel otot polos, hingga ruptur plak aterosklerotik. LOX-1 berperan dalam aktivasi empat komponen penting aterogenesis yaitu sel endotel, makrofag, sel otot polos dan trombosit. Penelitian Hofnagel dan kawan kawan tahun 2005 membuktikan peranan LOX-1 dalam aterosgenesis. Hofnagel dkk. (2006) meneliti dampak pemberian pravastatin terhadap ekspresi LOX-1 pada tikus coba. Tikus coba yang telah dibuat menjadi hiperlipidemik diberi pravastatin 50 mg/kg/ hari selama 32 minggu. Pengamatan dilakukan terhadap kelompok perlakuan yang diberikan pravastatin
dan
kelompok
kontrol
tanpa
pravastatin.
Pemeriksaan
imunohistokimia atas ekspresi LOX-1 pada makrofag intima dan sel otot polos pada plak aterosklerosis. Pada regio lengkung aorta, pemberian pravastatin menurunkan ekspresi mRNA LOX-1 sebesar 21% dan menurunkan ekpresi protein LOX-1 sebesar 27%. Pravastatin juga menurunkan ekspresi protein LOX1 pada aorta torakal distal sebesar 47 %. Seiring dengan penurunan ekspresi LOX1 protein terjadi pula penurunan IMT pada semua regio yang diperiksa. IMT pada
11
lengkung aorta menurun sebesar 86% dibandingkan kontrol. IMT pada seluruh aorta menurun sebesar 66% dibandingkan kontrol. Penelitian ini menunjukkan penurunan LOX-1 seiring dengan perbaikan IMT. Penelitian oleh Changping Hu dkk. (2008) mendapat hasil serupa. Penelitian dilakukan tehadap tikus coba dengan diet tinggi cholesterol selama 18 minggu. Tikus coba dibagi menjadi dua kelompok: kelompok kasus adalah tikus yang telah dilakukan delesi pada gen LOX-1; kelompok kontrol tanpa delesi gen LOX-1. Pemeriksaan dilakukan terhadap beberapa komponen kolagen pada aorta. Pada akhir perlakuan didapatkan bahwa delesi LOX-1 menurunkan deposisi kolagen pada dinding aorta sebesar 50% dengan p < 0,01. Delesi LOX-1 juga menurunkan eksprsesi osteopontin dan fibronectin pada dinding aorta dengan nilai p < 0,01. Delesi LOX-1 menurunkan ekspresi
dan aktivitas matrix
metalloproteinase pada dinding aorta dengan nilai p < 0,01. Ke dua studi di atas membuktikan peran LOX-1 dalam patogenesis aterosklerosis. Beberapa studi tentang aterosklerosis membuktikan korelasi LOX-1 dengan beberapa penyakit metabolik. Faktor faktor yang dapat menginduksi ekspresi LOX-1 dikelompokkan dalam empat
kelompok besar yaitu sitokin
proinflamasi (Mehta dkk., 2006; Xu dkk., 2012); lipoprotein, hypertension-related stimuli, hyperglycemic stimuli, dan stimuli lain. (Pirillo dkk., 2011; Pirillo dkk., 2012). Lectin-like Oxidized Low Density Lipoprotein Receptor-1 adalah molekul glikoprotein yang berperan dalam oligomerization reseptor dan sebagai komponen ekstraseluler yang terlibat dalam ikatan ligan berbagai sel. LOX-1 terdiri dari
12
empat
komponen
atau
domain
yaitu
cytoplasmic
N-terminal
domain,
transmembrane domain, extracellular neck domain, dan extracellular lectin-like domain.
Gambar 2.3 Site of Action LOX-1 dalam Tahapan Aterosklerosis (Mehta dkk., 2006)
Gambar 2.4 Peranan LOX-1 dalam Aterosklerosis (Pirillo dkk., 2013)
13
Fragmen LOX-1 yang terlarut dalam plasma disebut sebagai soluble LOX1 (sLOX-1). Fragmentasi terjadi pada extracellular neck domain sehingga sLOX1 terdiri dari komponen extracellular neck domain dan extracellular lectin-like domain. Fragmentasi LOX-1 dalam bentuk sLOX-1 dalam plasma terjadi oleh beberapa sebab terutama aktivitas inflamasi yang meningkat. Tumor necrosis factor alpha converting enzyme (TACE/ ADAM17) dan sitokin proinflamasi lain seperti IL-8 disebut berperan dalam fragmentasi ini (Pirillo dkk., 2011; Xu dkk., 2012; Pirillo dkk., 2013).
Gambar 2.5 Fragmentasi LOX-1 menjadi bentuk sLOX-1 plasma (Pirillo dkk., 2013)
2.2.3
Diagnosis American
Heart
Association
merekomendasikan
penggunaan
ultrasonografi sebagai modalitas pemeriksaan noninvasive untuk menilai dan mengukur aterosklerosis subklinis. Pemeriksaan dimaksud adalah pengukuran carotid intima-media thickness (CIMT) dengan menggunakan carotid Doppler ultrasonography (Belibou, 2012). Diagnosis didasarkan pada dua parameter yaitu
14
ketebalan intima media dan ada tidaknya plak pada pemeriksaan ultrasonografi Doppler B mode pada arteri karotis. Pengukuran ketebalan tunika intima dapat dilakukan pada beberapa titik anatomis di arteri karotis. Salah satu metode yang digunakan dalam banyak studi tentang aterosklerosis adalah pengukuran pada tiga titik di ke dua sisi arteri karotis. Tiga titik dimaksud adalah pada arteri karotis komunis (10 mm sebelum bulbus), bulbus (5-10 mm kranial bulbus), dan arteri karotis interna (10 mm setelah percabangan aliran). Rerata CIMT adalah nilai rerata CIMT dari ke enam titik yang diukur. CIMT maksimum adalah nilai terbesar CIMT di antara ke enam titik di atas (Doria dkk., 2008). Pada pemeriksaan lebih lanjut jumlah dan ukuran plak aterosklerosis karotis juga dapat diukur (Belibou, 2012). CIMT adalah marker paling sensitif untuk mendiagnosis stadium awal aterosklerosis dan berkorelasi positif dengan generalized atherosclerosis termasuk pada arteri koroner (Ikonomidis dkk., 2008; Yassin, 2011). 2.3 Aterosklerosis pada SLE Telah dijelaskan di atas bahwa aterosklerosis banyak dijumpai pada populasi pasien dengan gangguan sistem imun. Pada SLE, aterosklerosis terjadi pada onset usia yang relatif muda. Hal ini mengakibatkan angka morbiditas dan mortalitas akibat kelainan kardiovaskular menjadi tinggi. Aterosklerosis yang terjadi dengan onset usia yang sangat muda pada pasien SLE kemudian dikenal sebagai accelerated atherosclerosis atau premature atherosclerosis (Skaggs, 2012). Accelerated atherosclerosis ini rata rata terdiagnosis pada onset usia 34,3 tahun (Urowitz dkk., 2010; Sheane dkk., 2013). Berbagai penelitian kini menaruh
15
perhatian pada tiga hal terkait accelerated atherosclerosis pada SLE yaitu; perbedaan biologis patogenesis penyakit kardiovaskular pada kelompok SLE dan non SLE; identifikasi populasi at-risk sebelum terjadinya aterosklerosis; dan pengembangan modalitas terapi baru dalam mencegah progresivitas aterosklerosis (Doria dkk., 2008). Accelerated atherosclerosis atau premature atherosclerosis terjadi pada hampir 50% pasien SLE. Studi studi terdahulu menyebutkan mortalitas akibat infark miokard 10 kali lebih tinggi pada populasi SLE dibandingkan populasi non SLE pada jenis kelamin dan usia yang sama. Tingginya risiko penyakit kardiovaskuler pada SLE pertama kali dikemukakan tahun 1976. Fakta ini kemudin menjelaskan bimodal patern of SLE mortality. Bimodal patern ini menjelaskan bahwa morbiditas dan mortalitas terbesar pasien SLE disebabkan oleh dua factor utama yaitu infeksi dan kelainan kardiovaskuler. Sejak itu studi tentang accelerated atherosclerosis pada SLE menjadi makin banyak dikerjakan. Disebutkan bahwa overall risk untuk terjadinya infark miokard pada pasien SLE sepuluh kali lebih besar dibanding populasi umum bahkan setelah memperhitungkan faktor risiko tradisional Framingham. Risiko ini bahkan lebih besar lagi pada wanita kelompok umur 35 sampai 44 tahun. Framingham Offspring Study menjelaskan bahwa wanita usia 35 sampai 44 tahun yang menderita SLE memiliki risiko infark miokard sebesar 50 kali lebih besar dari populasi non SLE (Urowitz dkk., 2010). Kesimpulan
berbagai
studi
ini
menuntun
klinisi
untuk
dapat
mengidentifikasi secara dini kejadian aterosklerosis pada pasien SLE yaitu pada
16
tahap aterosklerosis subklinis. Diharapkan dengan deteksi dini atas kejadian aterosklerosis subklinis, maka tatalaksana penyakit dapat dikerjakan dengan lebih komprehensif sehingga morbiditas dan mortalitas akibat kelainan kardiovaskular pada pasien SLE dapat dikurangi. Studi studi yang meneliti aterosklerosis pada SLE menggunakan ultrasonografi untuk menegakkan diagnosis aterosklerosis subklinis. Disebutkan bahwa prevalen plak karotis pada pasien SLE dua kali lebih besar dari control. Progresivitas plak disebutkan pula sangat cepat (Roman, 2007; Manzi, 2007). Kerusakan dinding vaskuler yang sangat cepat
pada pasien SLE banyak
dipengaruhi juga oleh tidak efektifnya repair mechanism (Wrigt, 2006; Kahlenberg & Kaplan, 2011). Pada keadaan normal tubuh manusia memiliki berbagai mekanisme biologis untuk mencegah terjadinya aterosklerosis. High Density Lipoprotein (HDL) berperan mencegah oksidasi LDL oleh Reactive Oxygen Species (ROS) pada tunika intima serta mencegah terbentuknya foam cell yang adalah prekursor terbentuknya plak aterosklerotik. Endothelial progenitor cell (EPC) dan circulatory angiogenic cell (CAC) berperan dalam memperbaiki kerusakan pada endotel. Pada SLE mekanisme protektif ini terganggu. HDL yang berubah menjadi proinflammatory HDL (piHDL) justru meningkatkan pembentukan oxidized LDL (oxLDL). Mekanisme perubahan HDL menjadi piHDL sampai saat ini belum diketahui. oxLDL selanjutnya akan mengaktivasi endothelial cell (EC) melepaskan sitokin proinflamasi yang menstimulasi adesi monosit pada lapisan endotel dan bermigrasi ke tunika intima. Monosit berdiferensiasi menjadi foam
17
cell. Tingginya kadar homocystein meningkatkan terbentuknya ROS dan meningkatkan kerusakan sel endotel. Repair mechanism atas defek endothelial cell juga tidak terjadi akibat berkurangnya EPC dan CAC. Kerusakan endotel, gangguan mekanisme repair dan meningkatnya foam cell akibat peningkatan oxLDL, secara kumulatif meningkatkan progresifitas aterosklerosis pada SLE. Studi oleh Cacciapaglia dkk. (2009) di Italia melaporkan perbedaan bermakna IMT pasien SLE dibanding kontrol.
Studi dilakukan terhadap 33
pasien SLE dan 33 kontrol yang adalah subjek sehat. Populasi kasus dan kontrol disesuaikan berdasarkan usia dan faktor risiko tradisional. IMT diukur dengan Colour Doppler Ultrasonografi pada arteri karotis komunis. Rerata IMT pada kelompok kasus 0,7 ± 0,2 mm dibanding kontrol 0,5 ± 0,1 mm dengan p < 0,0001. Studi ini juga melaporkan korelasi bermakna peningkatan IMT dengan durasi sakit (p = 0,006, r = 0,47), SLICC ACR Damage Index (p = 0,01, r = 0,42), European Consensus Lupus Activity Measure (ECLAM) (p = 0,0003, r = 0,59), dan SLEDAI (p= 0,01, r= 0,43). Smrzova dkk. (2013) melaporkan hasil studi atrosklerosis subklinis pada pasien SLE. Studi dilakukan terhadap 63 pasien SLE dan kontrol yang telah disesuaikan variabel jenis kelamin dan usianya. Smrzova mendapat hasil rerata IMT pasien SLE 0,569 ± 0,11 mm dan rerata IMT kontrol 0,495 ± 0,05 mm dengan p ≤ 0,03. Smrzova juga melaporkan adanya korelasi positif IMT dengan durasi sakit (p = 0,008, r = 0,329), usia (p =0,001, r = 0,666) , penggunaan angiotensin converting enzym inhibitor (p = 0,003), filtrasi glomerulus (p = 0,009) dan kreatinin serum (p = 0,01, r = 0,32).
18
Studi di Korea oleh Jung dkk. (2014) juga melaporkan kesimpulan yang konsisten dengan penelitian lainnya tentang aterosklerosis dini pada SLE. Jung melakukan studi atas 102 pasien SLE perempuan dan 52 kontrol dengan jenis kelamin dan rerata usia yang sama. Jung mendapatkan rerata IMT pasien SLE lebih tinggi dibanding konrol yaitu 0,41± 0,08 mm dibanding 0,32± 0,08 mm dengan p= 0,012. Penelitian oleh Roldan dkk. (2009) terhadap 47 pasien SLE dan 21 kontrol mendapatkan hasil serupa. Roldan melaporkan prevalensi hasil IMT abnormal aorta, plak aterosklerosis dan keduanya lebih tingi pada kelompok kasus sebesar 37%, 23% dan 43% dibanding kontrol 14%, 0% dan 14% dengan nilai p < 0,02. 2.3.1 Soluble LOX-1 pada SLE Soluble LOX-1 adalah fragmen LOX-1 dalam plasma. Seperti telah dijelaskan sebelumnya, LOX-1 dapat diinduksi oleh beberapa faktor yang dikelompokkan menjadi lima kelompok besar. Lima kelompok ini adalah sitokin proinflamasi, lipoprotein, hypertension related stimuli, hyperglycemic related stimuli dan stimuli lain. Berdasarkan tabel 2.3 di bawah, maka SLE akan meningkatkan ekspresi LOX-1 setidaknya melalui dua mekanisme dasar yaitu tingginya sitokin proinflamasi serta rangsangan lain yaitu peranan homocystein dan radikal bebas. Aktivitas penyakit yang bervariasi juga akan memberi variasi kadar LOX-1 dan tentunya juga sLOX-1.
19
Tabel 2.3 Faktor-faktor yang menginduksi LOX-1 (Pirillo dkk., 2013) Sitokin pro inflamasi Tumor necfrosis factor alpha (TNFα) Interleukin-1 (IL-1) Interferon gamma (IFNɣ) C-reactive protein (CRP) Modified lipoprotein Ox LDL (copper-oxidized LDL) 15-lipoxygenase-modified LDL 15-lipoxygenase-modified HDL3 Glycoxidized-LDL Lysophosphatidylcholine (LPC) Palmitic acid Hypertension related stimuli Angiotensin II Endothelin-1 Fluid shear stress Hyperglycemic stimuli High glucose Advanced glycation end-products (AGEs) Other Stimuli Homocysteine Free radicals Penelitian oleh Nomata dkk. (2009) membuktikan korelasi signifikan kadar sLOX-1 dengan beberapa mediator proinflamasi. Nomata meneliti 32 pria dewasa yang diintervensi dengan weight reduction programme selama 12 minggu kemudian diukur kadar sLOX-1 dan beberapa parameter profil lemak dan inflamasi. Nomata dan kawan kawan mendapati bahwa penurunan kadar sLOX-1 serum berkorelasi dengan penurunan high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP),
20
leptin dan tumor necrosis factor-alpha (TNFα). Kadar sLOX-1 berkorelasi dengan hsCRP dengan r = 0,56 dan p = 0,002; berkorelasi dengan kadar leptin dengan r = 0,47 dan p = 0,01; berkorelasi dengan TNFα dengan r = 0,32 dan p = 0,09. Nomata menyimpulkan bahwa metabolisme lemak, inflamasi dan gangguan respon imun menginduksi peningkatan kadar sLOX-1. Penelitian Nomata ini menyimpulkan bahwa tingginya kadar sLOX-1 pada SLE terjadi oleh mekanisme inflamasi kronis serta peran berbagai sel dan sitokin proinflamasi.
