BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Definisi dispepsia Dispepsia berasal dari bahasa Yunani yaitu dys berarti sulit dan pepse berarti pencernaan.
Dispesia
merupakan
nyeri
kronis
atau
berulang
atau
ketidaknyamanan berpusat di perut bagian atas. Kumpulan keluhan/gejala klinis yang terdiri dari rasa tidak enak/sakit di perut bagian atas yang menetap atau mengalami kekambuhan. Gejalanya meliputi nyeri epigastrium, perasaan cepat kenyang (tidak dapat menyelesaikan makanan dalam porsi yang normal), dan rasa penuh setelah makan.4-6 Dispepsia fungsional adalah .bagian dari gangguan pencernaan fungsional yang memiliki gejala umum gastrointestinal dan tidak ditemukan kelainan organik berdasarkan pemeriksaan klinis, laboratorium, radiologi, dan endoskopi. Kebanyakan pasien dengan keluhan dispepsia pada saat pemeriksaaan tidak ditemukannya kelainan organik yang dapat menjelaskan keluhan tersebut (seperti chronic peptic-ulcer disease, gastro-oesophageal reflux, malignancy).4-6
2.2. Epidemiologi Angka kejadian dispepsia fungsional pada anak-anak tidak jelas diketahui. Suatu penelitian menunjukkan bahwa 13% sampai 17% anak dan remaja mengalami nyeri perut setiap minggunya dan dalam penelitian lain juga dilaporkan berkisar 8% dari seluruh anak dan remaja rutin memeriksakan tentang keluhan nyeri perut yang dialaminya ke dokter.1,2.
Rerksppaphol
mengemukakan pada anak dan remaja berusia di atas 5 tahun yang 6 24
mengeluhkan sakit perut, rasa tidak nyaman, dan mual setidaknya dalam waktu satu bulan, dijumpai 62% merupakan dispepsia fungsional dan 35% peradangan mukosa. 4 Seiring dengan bertambah majunya ilmu pengetahuan dan alat-alat kedokteran terutama endoskopi dan diketahuinya penyakit gastroduodenum yang disebabkan Helicobacter pylori, maka diperkirakan makin banyak kelainan organik yang dapat ditemukan. Suatu studi melaporkan tidak dijumpai perbedaan karakteristik gejala sakit perut pada kelompok yang terinfeksi H. pylori dengan yang tidak. Pada anak di bawah 4 tahun sebagian besar disebabkan kelainan organik, sedangkan pada usia di atasnya kelainan fungsional merupakan penyebab terbanyak. 23 – 25
2.3. Patofisiologi 2.3.1. Faktor Genetik Genetik
merupakan
faktor
predisposisi
pada
penderita
gangguan
gastrointestinal fungsional. Faktor genetik dapat mengurangi jumlah sitokin antiinflamasi
(Il-10,
TGF-β).
Penurunan
sitokin
antiinflamasi
dapat
menyebabkan peningkatan sensitisasi pada usus. Selain itu polimorfisme genetik berhubungan dengan protein dari sistem reuptake synaptic serotonin serta reseptor polimorfisme alpha adrenergik yang mempengaruhi motilitas dari usus. 5,13 Insiden
keluarga
yang
mengalami
gangguan
fungsional
gastrointestinal berhubungan dengan potensi genetik. Perbedaan pada kelenjar axis hipotalamus pituitary adrenal menjadi hasil temuan yang
25
menarik.
Pada
pasien
gangguan
gastrointestinal
hiperaktifitas dari axis hypothalamus pituitarity adrenal.
fungsional
terjadi
5,13
2.3.2. Faktor Psikososial Penyelidikan atas pengaruh psikososisal mengungkapkan bahwa stres adalah faktor yang mempengaruhi dispepsia fungsional. Emosional yang labil memberikan kontribusi terhadap perubahan fungsi gastrointestinal. Hal ini akibat dari pengaruh pusat di enterik. Stres adalah faktor yang diduga dapat mengubah gerakan dan aktivitas sekresi traktus gastrointestinal melalui mekanisme-neuroendokrin.13,26,27 Pada beberapa literatur menyebutkan bahwa anak-anak dengan gangguan fungsi gastrointestinal lebih lazim disebabkan oleh karena kecemasan pada diri mereka dan orang tuanya terutama ibu. Satu studi menyatakan bahwa pada stres atau kecemasan dapat mengaktifkan reaksi disfungsi otonomik traktus gastrointestinal yang dapat menyebabkan gejala sakit perut berulang.26,27
2.3.3. Pengaruh Flora Bakteri Infeksi
Helicobacter
pylori
(Hp)
mempengaruhi
terjadinya
dispepsia
fungsional. Penyelidikan epidemiologi menunjukkan kejadian infeksi Hp pada pasien dengan dispepsia cukup tinggi, walaupun masih ada perbedaan pendapat mengenai pengaruh Hp terhadap dispepsia fungsional. Diketahui bahwa Hp dapat merubah sel neuroendokrin lambung. Sel neuroendokrin menyebabkan peningkatan sekresi lambung dan menurunkan tingkat somatostatin.13,26,27
2.3.4. Gangguan motilitas dari saluran pencernaan Stres mengakibatkan gangguan motilitas gastrointestinal. Pada pasien dispepsia fungsional terjadi gangguan motilitas dibandingkan dengan kontrol 26
yang sehat, dari 17 penelitian kohort yang di teliti pada tahun 2000 menunjukkan keterlambatan esensial dari pengosongan lambung pada 40% pasien dispepsia fungsional. Gastric scintigraphy ultrasonography dan barostatic measure menunjukkan terganggunya distribusi makanan didalam lambung, dimana terjadi akumulasi isi lambung pada perut bagian bawah dan berkurangnya relaksasi pada daerah antral. Dismolitas duodenum adalah keadaan patologis yang dapat terjadi pada dispepsia fungsional, dimana terjadi gangguan aktivitas mioelektrikal yang merupakan pengatur dari aktivitas gerakan gastrointestinal.13,26,27
2.3.5. Hipersensitivitas viseral Hipersensitivitas
viseral
merupakan
suatu
distensi
mekanik
akibat
gastrointestinal hipersensitif terhadap rangsangan, merupakan salah satu hipotesis
penyakit gastrointestinal fungsional. Fenomena ini berdasarkan
mekanisme
perubahan
perifer.
Sensasi
viseral
ditransmisikan
dari
gastrointestinal ke otak, dimana sensasi nyeri dirasakan. Peningkatan persepsi nyeri sentral berhubungan dengan peningkatan sinyal dari usus. 13,26,28
Peningkatan
perangsangan
pada
dinding
perut
menunjukkan
disfungsi pada aktivitas aferen. Secara umum terganggunya aktivitas serabut aferen
lambung
mungkin
menyebabkan
timbulnya
gejala
dispepsia.
Dispepsia fungsional juga ditandai oleh respon motilitas yang cepat setelah rangsangan kemoreseptor usus. Hal ini mengakibatkan rasa mual dan penurunan motilitas duodenum. 13,26,28 Mekanisme hipersensitivitas viseral ini juga terkait dengan mekanisme sentral. Penelitian pada nyeri viseral dan somatik menunjukkan bagian otak yang terlibat dalam afektif, kognitif dan aspek emosional terhadap rasa sakit yang berhubungan dengan pusat sistem saraf otonom. Kemungkinan bahwa perubahan periperal pada gastrointestinal dimodulasi oleh mekanisme 27
sentral. Bagian kortikolimbikpontin otak adalah bagian pusat terpenting dalam persepsi stimuli periperal. 13,26,28
Gambar 2.1. Mekanisme dispesia akibat stres13
28
2.4. Klasifikasi Dispepsia fungsional dibagi menjadi dua kategori berdasarkan gejala atau keluhan: a. Postprandial Distress Syndrome 8,11 -
Rasa kembung setelah makan, terjadi setelah mengkonsumsi makanan porsi biasa paling sedikit beberapa kali selama seminggu.
-
Cepat terasa penuh perut sehingga tidak dapat mernghabiskan makanan dengan porsi biasa paling tidak beberapa kali selama seminggu.
b. Epigastric Pain Syndrome 8,11 -
Nyeri atau rasa terbakar terlokalisasi di epigastrium dengan tingkat keparahan sedang yang dialami minimal sekali seminggu.
-
Nyeri interimiten.
-
Tidak berkurang dengan defekasi atau flatus.
-
Tidak memenuhi kriteria kelainan kandung empedu. Sindroma dispepsia dapat bersifat ringan, sedang, dan berat, serta
dapat akut atau kronis sesuai dengan perjalanan penyakitnya. Pembagian akut dan kronik berdasarkan atas jangka waktu tiga bulan. Nyeri dan rasa tak nyaman pada perut atas atau dada mungkin disertai dengan sendawa dan suara usus yang keras (borborigmi)29,30 Pada
beberapa
penderita,
makan
dapat
memperburuk
nyeri,
sedangkan pada penderita lainnya, makan bisa mengurangi nyerinya. Gejala lain meliputi nafsu makan yang menurun, mual, sembelit, diare dan flatulensi (perut kembung). Jika dispepsia menetap selama lebih dari beberapa minggu, atau tidak memberi respon terhadap pengobatan, atau disertai
29
penurunan berat badan atau gejala lain yang tidak biasa seperti adanya alarm symtoms, maka penderita harus menjalani pemeriksaan .29,30
Tabel 2.1. Alarm symptoms sakit perut berulang disebabkan kelainan organik31. Nyeri terlokalisir,jauh dari umbilikus -
Nyeri menjalar (punggung, bahu, ekstremitas bawah)
-
Nyeri sampai membangunkan anak pada malam hari
-
Nyeri timbul tiba-tiba
-
Disertai muntah berulang terutama muntah kehijauan
-
Disertai gangguan motilitas(diare, obstipasi, inkontinensia)
-
Disertai perdarahan saluran cerna
-
Terdapat disuria
-
Berhubungan dengan menstruasi
-
Terdapat gangguan tumbuh kembang
-
Terdapat gangguan sistemik: demam, nafsu makan turun
-
Terjadi pada usia < 4 tahun
-
Terdapat organomegali
-
Terdapat pembengkakan, kemerahan dan hangat pada sendi
-
Kelainan perirektal: fisura, ulserasi
2.5. Pemeriksaan Penunjang Pemeriksaan penunjang dilakukan untuk menyingkirkan adanya kelainan organik, pemeriksaan untuk dispepsia terbagi pada beberapa bagian 31 1. Pemeriksaan laboratorium, biasanya meliputi hitung jenis sel darah yang lengkap dan pemeriksaan darah dalam tinja, dan urin. Jika
30
ditemukan leukositosis berarti ada tanda-tanda infeksi. Jika tampak cair berlendir atau banyak mengandung lemak pada pemeriksaan tinja kemungkinan
menderita
malabsorpsi.
Seseorang
yang
diduga
menderita dispepsia ulkus sebaiknya diperiksa derajat keasaman lambung. Jika diduga suatu keganasan, dapat diperiksa tumor marker seperti CEA (dugaan karsinoma kolon), dan CA 19-9 (dugaan karsinoma pankreas). 2. Barium enema untuk memeriksa saluran cerna pada orang yang mengalami kesulitan menelan atau muntah, penurunan berat badan atau mengalami nyeri yang membaik atau memburuk bila penderita makan. 3. Endoskopi bisa digunakan untuk mendapatkan contoh jaringan dari lapisan lambung melalui tindakan biopsi. Pemeriksaan nantinya di bawah mikroskop untuk mengetahui apakah lambung terinfeksi Helicobacter pylori. Endoskopi merupakan pemeriksaan baku emas, selain sebagai diagnostik sekaligus terapeutik. 4. Pemeriksaan penunjang lainnya seperti foto polos abdomen, serologi H. pylori, urea breath test, dan lain-lain dilakukan atas dasar indikasi. 2.6. Penatalaksanaan 2.6.1. Non farmakologis Gejala dapat dikurangi dengan menghindari makanan yang mengganggu, diet tinggi lemak, kopi, alkohol, dan merokok. Selain itu, makanan kecil 31
rendah lemak dapat membantu mengurangi intensitas gejala. Ada juga yang merekomendasikan untuk menghindari makan yang terlalu banyak terutama di malam hari dan membagi asupan makanan sehari-hari menjadi beberapa makanan kecil. Alternatif pengobatan yang lain termasuk hipnoterapi, terapi relaksasi dan terapi perilaku.2,9,13
2.6.2. Farmakologis Pengobatan dispepsia mengenal beberapa obat, yaitu 6,7,13 1. Antasida Golongan ini mudah didapat dan murah. Antasida akan menetralisir sekresi asam lambung. Antasida biasanya mengandung natrium bikarbonat, Al(OH)3, Mg(OH)2, dan magnesium trisiklat. Pemberian antasida tidak dapat dilakukan terus-menerus, karena hanya bersifat simtomatis untuk mengurangi nyeri. Magnesium trisiklat merupakan adsorben nontoksik, namun dalam dosis besar akan menyebabkan diare karena terbentuk senyawa MgCl2. 2. Antikolinergik 3. Kerja obat ini tidak sepsifik, Obat yang agak selektif adalah pirenzepin yang bekerja sebagai anti reseptor muskarinik yang dapat menekan sekresi asam lambung sekitar 28% sampai 43%. Pirenzepin juga memiliki efek sitoprotektif. 4. Antagonis resptor H2 32
Golongan obat ini banyak digunakan untuk mengobati dispepsia organik atau esensial seperti tukak peptik. Obat yang termasuk golongan ini adalah simetidin, ranitidin, dan famotidin. 5. Proton pump inhibitor (PPI ) Golongan obat ini mengatur sekresi asam lambung pada stadium akhir dari proses sekresi asam lambung. Obat-obat yang termasuk golongan PPI adalah omeprazol, lansoprazol, dan pantoprazol. 6. Sitoprotektif Prostaglandin sintetik seperti misoprostol (PGE1) dan enprostil (PGE2) selain bersifat sitoprotektif juga menekan sekresi asam lambung oleh sel parietal. Sukralfat berfungsi meningkatkan prostaglandin endogen, yang selanjutnya memperbaiki mikrosirkulasi, meningkatkan produksi mucus dan meningkatkan sekresi bikarbonat mukosa, serta membentuk lapisan protektif (sile protective) yang bersenyawa dengan protein sekitar lesi mukosa saluran cerna bagian atas. 7. Golongan prokinetik Obat yang termasuk golongan ini yaitu sisaprid, domperidon, dan metoklopramid. Golongan ini cukup efektif untuk mengobati dispepsia fungsional dan refluks esofagitis dengan mencegah refluks dan memperbaiki asam lambung. 8. Golongan anti depresi 33
Kadang kala juga dibutuhkan psikoterapi dan psikofarmaka (obat anti depresi dan cemas) pada pasien dengan dispepsia fungsional, karena tidak jarang keluhan yang muncul berhubungan dengan faktor kejiwaan seperti cemas dan depresi. Contoh dari obat ini adalah golongan trisiclic antidepressants (TCA) seperti amitriptilin. Pengobatan untuk dispepsia fungsional masih belum jelas. Beberapa pengobatan yang telah didukung oleh bukti ilmiah adalah pemberantasan Helicobacter pylori, PPI, dan terapi psikologi. Pengobatan yang belum didukung bukti : antasida, antispasmodik, bismuth, terapi diet, terapi herbal, antagonis reseptor H2, misoprostol, golongan prokinetik, selective serotoninreuptake inhibitor, sukralfat, dan antidepresan.6,7,13
2.7. Amitriptilin Amitriptilin
merupakan
obat
golongan
TCA
dan
derivat
dari
dibenzocycloheptadiene dengan berat molekul 313.87, dan umum dipakai sebagai anti depresi selain itu juga berguna dalam pengobatan nyeri neuropatik kronis.32 – 34
Gambar 2.2. Rumus bangun Amitriptilin
34
Amitriptilin bekerja dengan mempengaruhi aktivitas neurotransmiter monoamin, termasuk norepinefrin dan serotonin. Amitriptilin bekerja dengan cara menghambat reuptake neurotransmiter norepinefrin dan serotonin dari celah sinaps. Kerja TCA lebih luas dibandingkan SSRI, karena SSRI hanya mempengaruhi serotonin dan tidak norepinefrin. Amitriptilin juga berefek menekan anti muskarinik. 32,35 Obat golongan TCA seperti amitriptilin, nortriptilin dan desipramin luas dipakai pada anak. Obat ini diabsorbsi baik per oral, dengan kadar maksimum dalam serum tercapai dalam 2 hingga 8 jam dengan waktu paruh rata-rata 20 jam. Tempat biotransformasi utama di hati. Diekskresi ke dalam urin dalam bentuk metabolit.32,35 Amitriptilin tidak boleh diberikan bersamaan dengan monoamine oxidase inhibitors. Hiperpiretik, kejang dan kematian pernah dilaporkan setelah pemberian kedua obat ini. Pemberian bersamaan cisapride berpotensi terjadi pemanjangan interval QT dan risiko aritmia. Obat ini juga menghambat kerja anti hipertensi guanethidine, meningkatkan respon terhadap alkohol, barbiturate dan obat anti depresi lainnya. Delirium pernah dilaporkan setelah pemberian amitriptilin dan disulfiram.32,35 Efek samping amitriptilin berupa mengantuk, peningkatan berat badan, gejala antikolinergik seperti mulut kering, mata kering, lightheadedness, konstipasi, aritmia jantung.32,35
35
2.8. Amitriptilin sebagai terapi dispepsia fungsional Patofisiologi dispepsia fungsional sangat heterogen. Saat ini belum ada terapi yang
memuaskan
dalam
pengobatan
dispepsia
fungsional.
Faktor
biopsikososial merupakan salah satu faktor yang berperan sehingga timbul gejala dispepsia fungsional. Faktor biopsikososial adalah faktor biologis dan faktor lingkungan berinteraksi untuk menghasilkan sindrom klinis dan penyakit.14,36 Elemen kunci untuk memahami patofisiologi gangguan gastrointestinal fungsional adalah berkaitan dengan disfungsi dari sistem sumbu otak-usus yang melibatkan sistem komunikasi pusat dan saraf enterik. Efek dari interaksi ini berdampak pada gejala perilaku sakit, dan kemanjuran pengobatan. Dengan demikian terjadi perubahan motilitas, hipersensitivitas dan inflamasi mukosa usus. Dalam hal ini, obat-obatan psikoaktif dapat digunakan, terutama untuk pasien dengan gejala berat. 21,22 Salah satu terapi alternatif adalah golongan TCA seperti amitriptilin. Amitriptilin secara teoritis menguntungkan karena efek menyeluruh mereka pada sumbu otak-usus, baik di pusat dan di usus. Amitriptilin juga sering digunakan pada sindrom nyeri kronis somatik seperti migrain dan fibromyalgia,
dan
penggunaannya
dalam
pengobatan
gangguan
gastrointestinal fungsional telah meningkat.33,34 Amitriptilin bekerja pada berbagai daerah di saluran pencernaan dan otak. Amitriptilin menurunkan hipersensitivitas viseral dengan menurunkan rangsangan saraf sensorik askending dari perifer atau dengan meniadakan efek peningkatan mediator inflamasi lainnya melalui reseptor 5HT. Amitriptilin dapat memfasilitasi atau meningkatkan efek dari inhibisi desending modulasi nyeri sentral, opioid, serotonergik, atau noradrenergik. Amitriptilin bekerja pada area yang memproses nyeri pada otak sehingga menurunkan nyeri viseral dan kemungkinan juga persepsi nyeri. Karena efek-efek terhadap
36
motilitas dan sekresi, amitriptilin dapat mengurangi gejala gangguan saluran cerna.21,22 Amitriptilin bila digunakan pada dosis penuh dapat mengobati gangguan kejiwaan, dan karena itu dapat mengobati gangguan kejiwaan bersamaan pada pasien dengan dispepsia fungsional dan dapat mengobati stres yang berhubungan dengan eksaserbasi gejala dispepsia fungsional yang berhubungan dengan kecemasan sekunder dengan efek ansiolitik. 21,22 Amitriptilin dosis rendah telah diusulkan sebagai pengobatan alternatif untuk pasien dengan dispepsia fungsional karena amitriptilin mengurangi sensitivitas dari saraf perifer, meningkatkan ambang dan toleransi nyeri, dan bersifat antikolinegik. Amitriptilin memiliki sifat antinociceptive, efek analgesik perifer pada tingkat mekanoreseptor viseral dan serat saraf aferen. Amitriptilin juga dapat mempengaruhi motilitas gastrointestinal dan sekresi berdasarkan efek serotonergik, noradrenergik, atau antikolinergik.21,22 Amitriptilin memiliki
potensi
untuk mengurangi gejala
dispepsia
fungsional karena meningkatkan ketersediaan 5-HT (pro-motilitas) tidak hanya di tingkat sistem saraf pusat, tetapi juga di tingkat enterik.34 Reseptor kappa-opioid agonis berguna untuk dispepsia fungsional karena efek antinociceptive,
efek antikolinergik, perlambatan
transit
gastrointestinal,
relaksasi fundus, efek sedasi dan analgesik.12,29 Amitriptilin biasanya diberikan pada malam hari karena mengambil efek sedasi, dimana dosis yang diberikan antara 0,1 – 0,5 mg/kgbb/hari. Manfaat amitriptilin untuk pengobatan dispepsia fungsional mulai terlihat setelah 2 minggu terapi. Pada penelitian selama 12 minggu usia 7 - 18 tahun, 84% dari pasien mengalami penurunan nyeri, depresi, gelisah, dan gangguan somatik lain.35,37
37
2.9. Kerangka Konseptual
Psikososial/Stres
Gangguan motilitas saluran
Genetik
Hipersensitivitas Viseral
Peripheral Hyperalgesia
Pengobatan (Amitriptilin)
Pengaruh flora bakteri
Peningkatan sensitivitas mekanoreseptor dan kemoreseptor
Central Hyperalgesia
Penurunan inhibisi efferent mengurangi persepsi nyeri
Dispepsia fungsional (rome III)
Frekuensi dan durasi sakit perut
: variabel yang diteliti
Gambar 2.3 Kerangka Konseptual
38
