BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Hemostasis dan Trombosis 2.1.1. Hemostasis Hemostasis didefinisikan sebagai proses pemberhentian perdarahan yang berasal dari bahasa Yunani yaitu, haemostasis. Haima berarti darah dan stasis berarti berhenti (C.Suharti,2009) . Lebih lengkap lagi, Hemostasis adalah proses pembentukan bekuan darah di dinding pembuluh darah untuk mencegah kehilangan darah ketika tetap mempertahankan darah dalam kondisi cair dalam sistem vaskular yang merupakan sekumpulan mekanisme sistemik, berhubungan dan kompleks, berkerja untuk mempertahankan keseimbangan antara koagulasi dan antikoagulasi (Ganong, 2012). Proses hemostasis melibatkan interaksi yang rumit dari dinding pembuluh darah, platelet, sistem koagulasi, dan fibrinolisis (P. Thornton, 2010) . Interaksi kompleks tersebut menjadi dasar dari mekanisme proses penghentian perdarahan yaitu, (1) spasme pembuluh darah, (2) pembentukan sumbat platelet, (3) pembekuan darah (koagulasi), dan (4) penutupan pembuluh darah yang rusak secara permanen oleh jaringan fibrosa (Guyton, 2006). Walaupun terkesan rumit dan seolah bertahap, interaksi komponen hemostasis ini sebenarnya saling berpaut dan berkerja secara efisien untuk menghentikan perdarahan (Rodvien, 1976). Ketika pembuluh darah rusak, beberapa respons ditunjukkan oleh tiap-tiap komponen-komponen hemostasis. Respons pertama muncul dari pembuluh darah yang menyempit (vasokonstriksi)

untuk menanggapi gangguan keutuhan

dindingnya. Penyempitan pembuluh darah ini timbul akibat (1) spasme miogenik lokal, (2) autakoid jaringan, dan (3) beberapa refleks tertentu. Respons ini berlangsung selama beberapa menit hingga jam, waktu yang digunakan komponen hemostatik lain untuk berkerja (Guyton, 2006).

Universitas Sumatera Utara

Saat pembuluh darah rusak dan kehilangan keutuhan dindingnya, interaksi antara platelet dan dinding pembuluh darah berubah dan memicu perlekatan platelet pada struktur pos intima yang terpapar. Platelet yang melekat tersebut menghasilkan ADP (adenosine diphosphate) dan juga menyebabkan plateletplatelet lain menghasilkan ADP menyebabkan mereka berkumpul membentuk agregat dan akhinya membentuk sumbat platelet (platelet plug) (Rodvien, 1976). Sumbatan platelet ini hanya mampu menutup perdarahan sementara waktu dan harus diperkuat lagi oleh proses lebih lanjut yaitu pembentukan bekuan darah (clot) yang akan memperkokoh penutupan kerusakan pembuluh darah. (Sanjeev, 2014). 2.1.2 Trombosis Pemahaman tentang fisiologis hemostasis sangatlah penting untuk dapat memahami thrombosis. Dalam keadaan normal, darah berada dalam sistem pembuluh darah, dan berbentuk cair. Keadaan ini dimungkinkan oleh faktor hemostasis yang terdiri dari hemostasis primer, hemostasis sekunder dan hemostasis tersier. (Harper,1987) Hemostasis primer terdiri dari pembuluh darah dan trombosit, disebut hemostasis primer karena pertama terlibat dalam proses penghentian darah bila terjadi

perdarahan,

pembentukan

plak

diawali trombosit

dengan yang

vasokontriksi menutup

pembilih

luka

dan

darah

dan

menghentikan

perdarahan.(Harper,1987) Hemostasis sekunder terdiri dari faktor pembekuan dan anti pembekuan, sedangkan hemostasis tertier yaitu sistem fibrinolisis akan diaktifkan dan menyebabkan lisis dari fibrin dan dan endotel menjadi utuh. (Harper,1987) Kelainan hemostasis menyebabkan sumbatan perdarahan atau trombosis. Trombosis yaitu proses pembentukan trombus atau adanya trombus dalam pembuluh darah atau ruang jantung. Trombosis dapat terjadi pada arteri dan vena. Trombosis pada arteri disebut thrombus putih karena komposisinya selain fibrin didominasi oleh trombosit.(Harper,1987) Berbeda dengan thrombus pada vena


disebut thrombus merah karena komposisinya selain fibrin didominasi oleh sel darah merah.(Harper,1987) Patogenesis thrombosis pada arteri dan vena berbeda, selain dari faktor aliran darah, faktor resiko dan pembuluh darah sendiri turut berperan. Pada akhirnya, hemostasis adalah suatu proses fisiologis yang kompleks yang mempertahankan fluiditas darah melalui mekanisme peroakoagulasi dan antikoagulasi yang ada dalam tubuh. Ketidakseimbangan dari dua komponen ini akan mempredisposisikan pasien terhadap perdarahan atau trombosis. Proses ini perlu dimengerti untuk memprediksikan konsekuensi patologis dan klinis sebelum mengimplementasikan intervensi medis apapun (Sanjeev, 2014)

2.1.2.1 Mekanisme Trombosis Pada prinsipnya trombsis terjadi karena terdapat gangguan keseimbangan antara yang merangsang thrombosis dan yang mencegah thrombosis. Faktor merangsang atau faktor resiko thrombosis yaitu; endotel pembuluh darah yang tidak utuh, trombosit yang teraktivasi, defisiensi anti pembekuan, klirens faktor pembekuan aktif berkurang, sistem fibrinolisis berkurang, stagnasi. Umunya faktor yang mencegah trombosit merupakan kebalikan dari yang menstimulasi trombosit. Faktor lain yang berperan terhadap thrombosis arteri yaitu aterotrombosis. Pembentukan trombus arteri dipengaruhi oleh 3 bagian yang penting, yaitu adanya keadan subendotel vaskuler, trombin dan metabolisme asam arakhidonat. Trombosis diawali dengan adanya kerusakan endotel, sehingga tampak jaringan kolagen dibawahnya.penyebab lain adalah adanya interaksi antara trombosit dan dinding pembuluh darah, akibat adanya kerusakan endotel pembuluh darah. Endotel pembuluh darah yang normal bersifat antitrombosis, hal ini disebabkan karena adanya glikoptotein dan proteoglikan yang melapisi sel endotel dan adanya


prostasiklin (PGI2) pada endotel yang bersifat vasodilator dan inhibisi paltelet agregasi.(Japardi,2002) Pada endotel yang mengalami kerusakan, darah akan berhubungan dengan serat-serat kolagen pembuluh darah, kemudian akan merangsang trombosit dan agregasi trombosit dan merangsang trombosit mengeluarkan zat-zat yang terdapat didalam granula-granula didalam trombosit dan zat-zat yang berasal dari makrofag yang mengandung lemak(Japardi,2002) Faktor resiko atero thrombosis dapat digolongkan sebagai; umum yaitu umur dan obesitas, genetik, jenis kelamin, gaya hidup, diet, merokok, inflamasi (C-reactive protein, dan ligan CD 40, IL-6 meningkat, faktor protombotik dan fibrinogen meningkat) dan kondisi sistemik seperti hipertensi, hiperlipidemia, diabetes dan lain lain (Sudoyu WA et all 2006). Proses pembentukan bekuan atau sumbatan sekunder yang definitif dilakukan oleh suatu proses dalam jalur koagulasi. Di dalam jalur ini, interaksi sejumlah protein yang dikenal sebagai faktor pembekuan dengan platelet dan jaringan berkerja untuk membuat jaring fibrin yang menstabilkan bekuan darah. Secara klasik, proses ini dimainkan dalam dua jalur yaitu intrinsik dan ekstrinsik dengan perbedaan pada inisiasinya walau berkerja secara paralel (Sanjeev, 2014). Ketika proses perbaikan dinding pembuluh darah selesai dan digantikan oleh jaringan fibrosa, bekuan juga akan menghilang. Proses pembersihan bekuan ini berlangsung paralel dengan pembentukannya sehingga berfungsi juga untuk membatasi ukuran bekuan. Plasminogen biasanya mengendap bersama fibrin dan karena itu bergabung dalam endapan fibrin. Bila diaktifkan, plasmin dalam bekuan memecah fibrin menjadi fragmen-fragmen solubel, melarutkan bekuan (Harper,1987). Plasminogen yang terjebak dalam bekuan darah nantinya diaktifkan oleh aktifatornya tissue plasminogen activator atau urokinase plasminogen activator (tPA atau u-PA) menjadi plasmin yang memiliki kemampuan untuk mengurai bekuan fibrin menjadi FDP (fibrin degradation product) dan D-dimer (Sherwood,2007).


Plasmin adalah suatu serin protease yang mampu menghancurkan fibrinogen dan fibrin, demikian juga faktor V, VIII, komplemen, dan berbagai hormon polipeptida(Harper,1987). Pada persentuhan dengan fibrin, pengaktif plasminogen memecah plasminogen untuk menghasilkan plasmin. Bila plasmin memecah

fibrin,

pengaktif

plasminogen

memecah

plasminogen

untuk

menghasilkan plasmin.Bila plasmin memecah fibrin, pengaktif plasminogen berhenti bekerja dan proteolisis berhenti untuk menghasilkan proses fibrinolitik yang baik(Harper,1987)

Gambar 1. Mekanisme Pembentukan Trombus (Groos and Weitz,2009) 2.1.3. Struktur dan Fungsi Platelet Trombosit berasal dari fragmentasi sitoplasma megakariosit, suatu sel muda yang besar dalam sumsum tulang. Megakariosit matang ditandai proses replikasi endomiotik inti dan makin besarnya volume plasma, sehingga pada akhirnya sitoplasma menjadi granular dan terjadi pelepasan trombosit. waktu dari diferensiasi sel asal (stem cell) sampai dihasilkan trombosit memerlukan waktu sekitar 10 hari. (Waterburi, 1998).


Diameter platelet dewasa adalah 2-3 mikrometer, yang biasanya mampu bertahan di sirkulasi selama 5-9 hari. Sekitar 2/3 dari platelet bersirkulasi dalam darah dan 1/3 disimpan di limpa. Jumlah normal platelet dalam darah adalah 150000-450000 per mikroliter darah. Tiap-tiap megakariosit menghasilkan 500010000 platelet. Seorang dewasa yang sehat menghasilkan 1011 platelet per hari. Platelet tua dihancurkan oleh proses fagositosis di limpa dan hati (Kakali, 2014) Membran trombosit mempunyai ketebalan 7,5 mm terdiri dari trilaminar lipoprotein dengan filamen-filamen kontratil submembran. Mega tipe granul dan suatu jaringan internal kanalikuli yang irreguler. Fungsi trombosit secara umum adalah(Waterburi,1998) : a. Memelihara supaya pembuluh darah tetap utuh setelah mikro trauma yang terjadi sehari hari pada endotel. b. Mengawasi pembuluh darah dengan pembentuk sumbat primer. c. Stabilitas fiksin Apabila ada gangguan pada fungsi trombosit dan merusak salah satu faktor pembeku ini maka akan dapat menganggu semua faktor pembekuan darah.


Gambar 2.Fungsi Platelet (Harrison,2005) 2.1.4 Mekanisme Pembekuan Darah & Pembentukan Bekuan Darah Dalam keadaan normal, faktor pembeku ini berada dalam keadaan yang tidak aktif. Apabila karena suatu kejadian yang merusak maka salah satu faktor pembeku ini dapat bekerja secara bertingkat. Berlangsungnya pembekuan ini disebabkan oleh karena bekerjanya cairan jaringan yang bekerja proteolitik yang mengadakan kontak dengan darah (Wagener, 1980) Salah satu pemeriksaan laboratorium pada trombosit adalah hitung jumlah trombosit, dimana trombosit sukar di hitung karena mudah sekali pecah dan sukar di bedakan dengan kotoran kecil. Jumlah trombosit dalam keadaan normal adalah 200.000 - 500.000 per ul darah (Gandasoebrata, 2007) Reaksi pelepasan platelet melibatkan pergerakan eksplosif dari granul intraseluler ke pusat dari platelet. Proses degranulasinya akan melepaskan kationkation, amin vasoaktif, protein, nukleotida, dan material lain ke plasma melalui sebuah sistem kanalikuler (Rodvien, 1976).


Sitoplasma platelet mengandung dua macam granula yang memiliki pengaruh terhadap sistem vaskular, yaitu: Granul-granul α yang mengandung P-selectin, fibrinogen, fibronectin, faktor V, faktor VIII, faktor platelet IV, platelet-derived growth factor (PDGF) and tumour growth factor-α (TGF-α) Granul-granul δ granules or Dense granules yang mengandung adenosine triphosphate (ATP), adenosine diphosphate (ADP), kalsium (Ca), serotonin, histamin, dan epinefrin (Sanjeev, 2014). Platelet, seperti yang dijelaskan sebelumnya, melepaskan beragam substansi yang juga berinteraksi dengan sel endotel (T.E. Warkentin, 2003). Walaupun platelet dan sel endotel berbeda dalam banyak hal, mereka juga saling berbagi karakteristik yang mirip. Kedua tipe sel ini berasal dari sel progenitor yang berasal dari sum-sum tulang.. Keduanya juga menyimpan material bioaktif dalam sitoplasma masing-masing. Dari pendekatan evolusioner, endotel bisa dianggap sedenter ketika platelet dan megakariosit bersirkulasi dala darah (Y. Lin, 2000). Sel endotel dengan bantuan COX-1, COX-2, dan prostasiklin sintase bisa mengubah asam arakidonatmenjadi prostasiklin, yang menghambat fungsi platelet dengan meningkatkan level cAMP intrasel (M. Félétou, 2011). Sebuah cedera yang terjadi pada pembuluh darah akan mengaktivasi platelet untuk memulai koagulasi.Trombus putih mula-mula terbentuk dalam arteri bertekanan tinggi oleh perlekatan trombosit yang bersirkulasi ke dinding arteri.Trombosit

yang

melekat

ini

melepaskan

Adenosin

Difosfat

(ADP),perangsang kuat bagi agregasi trombosit (Katzung,1987). Trombus merah terbentuk dalam vena bertekanan rendah, terutama di kantong katupnya, dengan perlekatan trombosit yang bersirkulasi(Katzung,1987). Platelet yang dinamis dapat segera diaktifkan dan dihambat oleh beberapa


stimulus endogen dan eksogen. Fragmen-fragmen sel ini menginisiasi hemostasis primer dengan melekatkan dirinya kepada dinding vaskular yang rusak. Reseptor GPIb-V-IX dan GPIa-Iia dan komponen subendotel seperti vWf memediasi perlekatan ini (Gambar 2). Pengikatan ligan terhadap GP reseptor mengubah bentuk platelet dan memicu reaksi pelepasan untuk membentuk agregat dan akhirnya sebuah sumbatan platelet atau trombus putih (Gambar 3). Jalur asam arakidonat dan tromboksan

adalah

jalur

aktivasi

platelet

yang

penting

Gambar 3. Sebuah ilustrasi peran dari faktor Von Willebrand (vWf) dalam adhesi platelet(Badimon et Al,2009)


Gambar 4. Aktivasi paletelet setelah cedera dinding vascular(Fitzakerley,2012)

Gambar 5. Jalur biosintesis tromboksan (Kakali Ghoshal dan Maitree Bhattacharyya,2014)


Gambar 6. Ilustrasi umum jalur hemostasis(Kakali Ghoshal dan Maitree Bhattacharyya,2014) Akibat adanya reseptor pada trombosit menyebabkan perlekatan trombosit dengan jaringan kolagen pembuluh darah. Perlekatan tersebut ditentukan pula oleh adanya unsur-unsur matriks pembuluh darah dan kecapatan aliran darah. Aktivasi Platelet Menurut Mycek et al, (2001), membran luar platelet mengandung berbagai reseptor yang berfungsi sebagai sensor peka atas sinyalsinyal fisiologik yang ada dalam plasma. Reseptor yang terdapat di membran dapat dirangsang oleh sinyal-sinyal kimia tertentu. Rangsangan sinyal kimia ini dibagi menjadi dua golongan, pertama digolongkan sebagai aktivasi platelet, yang memacu agregasi platelet dan seterusnya melepaskan granul yang berada dalam platelet. Sementara golongan yang ke dua digolongkan sebagai penghambat platelet, yang menghambat agregasi pletelet dan pelepasan granul yang berada dalam platelet. Sinyal kimia


inilah yang menentukan apakah platelet tetap dalam keadaan tenang atau menjadi aktif (Rakasiwi,2013). Sinyal kimia yang melawan aktivitas platelet antara lain adalah: i. peningkatan kadar protasiklin: Dalam pembuluh yang normal dan tidak rusak, platelet bergerak bebas, karena keseimbangan sinyal kimia menunjukkan sistem vaskular tidak mengalami kerusakan. Sebagai contoh prostasiklin, dibentuk oleh sel endotel yang intak dan dilepaskan ke dalam plasma, terikat pada reseptor membran spesifik platelet yang bergabung dengan sintesis siklik adenosin monofosfat (cAMP) sebagai messenger intraseluler. Peningkatan kadar cAMP intraseluler menghammbat aktivitas platelet dan pelepasan zat agregasi platelet(Rakasiwi,2013). ii. penurunan kadar trombin dan tromboksan plasma: Membran pletelet mengandung reseptor yang dapat mengikat trombin, tromboksan dan kolagen lepas. Jika terisi, tiap jenis reseptor ini akan memacu sejumlah reaksi yang menyebabkan lepasnya granula intraselular ke dalam sirkulasi sehingga terjadi agregasi platelet. Namun, pada pembuluh normal yang intak, kadar trombin dan tromboksan yang beredar rendah dan endotel yang intak menutup kolagen yang ada dalam lapisan subendotel, akibatnya reseptor platelet yang bersangkutan akan kosong dan tetap tidak aktif. Dengan demikian aktivitas platelet dan agregasi tidak terjadi(Rakasiwi,2013). Sinyal kimia yang memacu agregasi platelet antara lain adalah: i. penurunan kadar prostasiklin: Sel-sel endotel yang rusak akan menghasilkan prostasiklin lebih sedikit, yang menyebabkan pengurangan kadar prostasiklin setempat. Pengikatan prostasiklin pada reseptor platelet berkurang. Sehingga kadar cAMP intraseluler yang rendah menyebabkan agregasi platelet(Rakasiwi,2013). ii. kolagen terekspos: Dalam beberapa detik setelah kerusakan vaskular, platelet melengket dan menutupi kolagen subendotel. Reseptor pada permukaan


platelet diaktifkan oleh kolagen jaringan ikatan yang mendasari, yang memacu pelepasan granula platelet berisi ADP dan serotonin. Proses ini kadang-kadang disebut sebagai reaksi pelepasan platelet, dan platelet tersebut selanjutnya diaktifkan. Reseptor fibrinogen terdapat pada permukaan platelet dan kemudian firinogen akan bekerja sebagai jembatan antara kedua platelet(Rakasiwi,2013). iii. peningkatan sintesis tromboksan: Stimulasi platelet oleh trombin, kolagen dan ADP menyebabkan aktivitas enzim fosfolipase membran platelet, yang membebaskan asam arakidonat dan fosfolipid membran. Asam arakidonat pertama diubah menjadi prostaglandin H2 oleh siklooksigenase, suatu enzim yang dinonaktifkan oleh aspirin secara ireversibel. Prostaglandin H2 dimetabolisme menjadi tromboksan A2, yang dilepaskan ke dalam plasma. Tromboksan A2 yang dihasilkan akan menempel pada reseptor platelet lain sehingga terjadi agregasi platelet, yang selanjutnya memacu proses penyumbatan dan penting untuk pembentukan sumbatan hemostatik secara cepat(Rakasiwi,2013). Trombosit yang teraktifasi akan berubah bentuk menjadi bulat dan menggelembung, membentuk psodopodia, dan menampilkan glikoprotein pada permukaan membran trombosit sebagai reseptor. Perlekatan trombosit dengan 4 serat kolagen melalui Von Willebrand factor (VWF).Perlekatan tersebut akan merangsang pelepasan Platelet Factor 3 (PF3=Clot accelerating factor). Bila terdapat kerusakan pembuluh darah, akan menyebabkan bertambah banyaknya zat-zat yang biasanya terdapat pada pembuluh darah yang normal, seperti seratserat kolagen,katekolamin, adrenalin, noradrenalin, dan juga ADP, dimana akan menyebabkan bertambah eratnya perlekatan trombosit. (Japardi,2002) Pada kecepatan aliran darah yang cepat, perlekatan trombosit pada ajringan kolagen melibatkan reseptor glikoprotein (GP) yaitu GP VI dan GP IbVIX pada Von Willebrand factor (vWF). Sedangkan pada aliran darah yang lambat, akan melibatkan reseptor GP VI, Integrin α2 β1, dan GP Ib-V-IX pada vWF. Adanya kerusakan dinding pembuluh darah juga menyebabkan pelepasan tromboplastin (Tissue factor III) dan faktor hageman (Contact factor XII) dari


jaringan

yang

akan

menyebabkan

pembentukan

trombin

dari

protrombin.(Japardi,2002) Trombin akan memacu agregasi trombosit dan merangsang perubahan fibrinogen menjadi fibrin, dimana fibrin akan mempererat perlekatan trombosit dan merangsang p-selektin sel endotel yang menambah permeabilitas sel. Trombin mengikat trombosit melalui 2 reseptor,yaitu moderate affinity reseptor dan high affinity receptor (GP IbV-IX dan vWF receptor). Fibrin akan memacu adesi trombosit,hal ini terjadi karena adanya reseptor GP Iib-IIIa (integrin α IIBβ3) pada fibrin tersebut. Pengikatan trombosit dengan jaringan kolagen pembuluh darah akan mengaktivasi trombosit untuk merangsang pelepasan Ca++, juga

akan

merangsang

pembentukan

psodopodia

dan

penyebaran

sel

trombosit.(Japardi,2002) Saat trombosit mengalami adesi dan penyebaran, α-granul dan delta granul yang berada di dalam trombosit akan berkumpul ditengah sel trombosit. Bila terdapat aktivasi, alfa dan delta granul tersebut akan berjalan menuju ke membran trombosit, danakan melepaskan zat-zat didalamnya, seperti ADP, epinephrine, Ca++, PGDF (platelet growth derived factor), β-TG (β thrombo globulin), PF-4 (platelet 4=antiheparin factor), 5HT (serotonin), vWF (von Willebrand factor), dan fibrinogen, ATP, adenosine nukleotides, dan juga kalium ke dalam plasma darah. Zat-zat tersebut akan merangsang terjadinya agregsi trombosit lain di sekitarnya. (Japardi,2002) ADP yang berkaitan dengan reseptor P2Y1 yang terdapat pada trombosit, menyebabkan pelepasan agregasi trombosit yang irreversibel. Asam arakhidonik dilepaskan dari fosfolipdi membran sel oleh enzim fosfolipase A-2 atau oleh bahan kimia, hormon tertentu, stimuli mekanik, trombin, norepineprin, bradikinin, trauma fisik dan sebagainya. Asam arakhidonat dilepaskan dari fosfolipid membran sel oleh enzim fosfolipase A-2 atau oleh bahan kimia, hormon tertentu, stimuli

mekanik,

trombin,

norepineprin,

bradikinin,

trauma

fisik

dan

sebagainya.(Japardi,2002)


Asam arakhidonat yang dilepaskan akan dimetabolisir melalui 4 jalur, seperti bagan dibawah ini: 1. oleh enzim cyclo-oksigenase akan dibentuk tromboksan dan prostaglansdin lain 2. oleh enzim lipooksigenase akan dibentuk hydroxy-acid (leukotriene) 3. akan terjadi reacylation sehingga terbentuk fosfolipid 4. akan terjadi hydrophic binding yang akan membentuk albumin Leukotrien mempunyai peranan penting pada penyakit-penyakit yang disertai radang dan alergi. Sedangkan peranan reacylatin dan hydrophic binding masih belum jelas. Asam arakhidonik, oleh enzim cyclo-oxygenase, dirubah menjadi Prostaglandin G2 (PGG2), kemudian menjadi Prostaglandin-H2 (PGH2),yang merupakan peroksida yang tidak stabil. PGH2 ini akan dirubah menjadi PGF2α (vasokonstriksi), PGE2 (vasodilatasi), PGD2(antiagregasi), Prostasiklin (PGI2) di endotel pembuluh darah dan Tromboksan A2 (TXA2) di dalam trombosit. Perubahan ini pada keadaan normal harus dalam keadaan seimbang. Prostasiklin (PGI2) dibentuk akibat adanya enzim prostasiklin sintetase, dan berfungsi sebagai vasodilatasi dan anti penggumpalan trombosit. Sedangkan Tromboksan A2 (TXA2) dibentuk akibat adanya enzim tromboksan sintetase

dan

berfungsi

trombosit.(Japardi,2002).

sebagai

vaso

konstriksi

dan

pengumpulan

Tromboksan A2, ADP, dan substansi lain seprti

serotonin, dilepaskan dari platelet yang teraktivasi, menghasilkan umpan balik positif dan memperkuat bekuan kaya platelet memulai agregasi sekunder yang ireversibel (Gambar 4) (M. Yngen, 2001). Dinding vaskular yang utuh melepaskan dua antiagregasi mayor yaitu, prostasiklin (PGI2) dan oksida nitrit (NO), yang mencegah pembentukan trombus dalam pembuluh darah (Gryglewski, 1988).


2.2 Farmakologi Dasar Obat Anti Platelet 2.2.1 Pengantar Fungsi Trombosit diregulasi oleh 3 kategori senyawa. Kelompok pertama terdiri dari agen yang dibentuk di luar trombosit dan berinteraksi dengan reseptor membran trombosit mis.katekolamin, kolagen, trombin dan prostasiklin. Kelompok kedua mengandung obat yang dibentuk di dalam trombosit dan berinteraksi dengan reseptor membran mis. ADP, Prostaglandin D dan E serta serotonin.Kelompok ketiga mengandung agen yang terbentuk dalam trombosit dan bekerja di dalam trombosit mis, prostaglandin endoperoksida dan tromboksan A2. Prostaglandin tromboksan A2 suatu produk arakhidonat yang menyebabkan trombosit berubah bentuk, melepaskan granulanya dan beragregasi. Obat yang mengantagonis lintasan ini akan mempengaruhi agregasi trombosit dan memperpanjang waktu perdarahan. Aspirin menjadi prototipe kelas obat ini.(Katzung,1987) 2.2.2 Farmakologi Obat Aspirin 2.2.2.1 Definisi & Pengantar

Gambar 7. Rumus Gugus Kimia Aspirin-C9H8O4 ,(Payanti,2011)


Aspirin atau asam asetilsalisilat adalah obat anti-inflamasi non-steroid yang ampuh memiliki efek antiplatelet . Pertama kali diproduksi komersial pada tahun 1899 . Aspirin dianggap sebagai salah satu yang paling obat penting abad ini, namun penggunaannya sudah dimulai sejak zaman Mesir kuno, sebagai penghilang rasa sakit. Pada tahun 1838, asam salisilat merupakan hasil isolasi dari salisin glikosida dan diidentifikasi sebagai bahan aktif dari kulit pohon willow (Vane,2003). Asam asetilsalisilat pertama kali disintesis pada tahun 1853 oleh Von Gerhardt, dengan mencampurkan asam salisilat dengan asam asetat. (Pawar et al,1998) 2.2.2.2 Mekanisme Kerja Aspirin Mekanisme antitrombotik aspirin terjadi pada proses penghambatan ireversibel aktivitas arakidonat siklooksigenase di trombosit, sehingga mengurangi tingkat pembentukan tromboksan A2 (TXA2) dan akibatnya berkaitan dengan proses agregasi dari trombosit(Gambar) sehingga mengurangi pembentukan trombus intra-arteri. Efek dari aspirin juga berfungsi mengatur keseimbangan antara TXA2, yang dilepaskan dari trombosit dan prostasiklin, yang dibuat oleh dinding pembuluh darah.(Pawar et al ,1998) Prostasiklin dan TXA2 terbentuk dari endoperoxide golongan prostaglandin H2, yang berasal dari asam arakidonat, fosfolipid selmembran (Gambar).Tromboksan A2 merupakan agen vasokonstriksi kuat dan juga penghambat dari agregasi platelet(Robert & Margaret,2009) . Prostasiklin menginduksi vasodilatasi dan menghambat agregasi platelet.Tromboksan A2 dan prostasiklin mewakili kutub yang berlawanan dari mekanisme homeostatik yang mengatur proses agregasi trombosit.Sejumlah penyakit kardiovaskular trombotik telah dikaitkan dengan ketidakseimbangan dalam sistem prostasiklin-TXA2 . Trombosit dari pasien dengan trombosis arteri, trombosis vena dalam, atau trombosis vena berulang menunjukkan hasil TXA2 yang lebih tinggi dari tingkat normal .(Eric,2000)


Gambar 8.Mekanisme Aspirin pada Platelet (Pawar et al,1998) 2.2.2.3 Dosis Aspirin sebagai Anti Trombotik Dosis aspirin 80 mg per hari (dosis tunggal dan rendah) dapat menghasilkan efek antiplatelet (penghambat agregasi trombosit). Secara normal, trombosit tersebar dalam darah dalam bentuk tidak aktif, tetapi menjadi aktif karena berbagai rangsangan. Membran luar trombosit mengandung berbagai reseptor yang berfungsi sebagai sensor peka atas sinyal-sinyal fisiologik yang ada dalam plasma.(Katzung,1992) Aspirin menghambat sintesis tromboksan A2 (TXA2) di dalam trombosit dan prostasiklin (PGI2) di pembuluh darah dengan menghambat secara ireversibel enzim siklooksigenase.Penghambatan enzim terjadi karena aspirin mengasetilasi enzim tersebut.Aspirin dosis kecil hanya dapat menekan pembentukan TXA2 ,


sebagai akibatnya terjadi pengurangan agregasi trombosit.Sebagai anti trombotik efektif 80-320 mg per hari. Dosis lebih tinggi selain meningkatkan toksisitas ,juga menjadi kurang efektif karena selain menghambat TXA2 juga menghambat pembentukan prostasiklin. Pada infark miokard akut aspirin bermanfaat untuk mencegah kambuhnya mmiokard infark yang fatal maupun non fatal. Pada pasien TIA penggunaan aspirin jangka panjang juga bermanfaat untuk mengurangi kekambuhan TIA,stroke karena penyumbatan dan kematian akibat gangguan pembuluh darah.(Sulistia et al , 2011) 2.3 Farmakokinetika & Farmakodinamik Aspirin 2.3.1 Farmakokinetik Aspirin Aspirin diabsorpsi dengan cepat dan praktis lengkap terutama di bagian pertama duodenum. Namun, karena bersifat asam sebagian zat diserap pula di lambung. Aspirin diserap dalam bentuk utuh, dihidrolisis menjadi asam salisilat terutama dalam hati (Tjay, 2003).Mula kerja dari aspirin biasa dimulai dari 20 menit -2 jam.Waktu paruh dari asam asetil salisilat berlangsung 15-20 rnenit sedangkan pada asarn salisilat 2-20 jam tergantung besar dosis yang diberikan. Bioavailabilitas dari aspirin tergantung pada dosis, bentuk, waktu pengosongan lambung, pH lambung, obat antasida dan ukuran partikelnya. Proses metabolisrne aspirin di dalam tubuh sebagian dihidrolisa rnenjadi asarn salisilat selarna absorbsi dan didistribusikan ke seluruh jaringan dan cairan tubuh dengan kadar tertinggi pada plasma, hati, korteks ginjal , jantung dan paru-paru. Proses ekskresi dari aspirin dalam tubuh diatur di ginjal melalui dieliminasi oleh ginjal dalam bentuk asam salisilat dan oksidasi serta konjugasi metabolitnya. (Aldy,2004)

2.3.2 Farmakodinamik Aspirin Adanya makanan dalam lambung memperlambat absorbsinya serta pemberian bersama antasida dapat mengurangi iritasi lambung tetapi meningkatkan kelarutan


dan absorbsinya. Sekitar 70-90 % asam salisilat bentuk aktif terikat pada protein plasma.(Aldy,2004) 2.3.3 Efek Samping Aspirin Efek samping aspirin misalnya rasa tidak enak di perut , mual , dan perdarahan saluran cerna biasanya dapat dihindarkan bila dosis per hari tidak lebih dari 325 mg. Penggunaan bersama antasid atau antagonis H2 dapat mengurangi efek tersebut.Obat ini dapat menganggu hemostasis pada tindakan operasi dan bila diberikan bersama heparin atau antikoagulan dapat meningkatkan resiko perdarahan (Sulistia et al,2011) 2.4. Propolis 2.4.1 Definisi & Pengantar Propolis berasal dari bahasa Yunani yaitu "pro" (sebelum) dan "polis" (kota).Bee propolis secara umum dapat diartikan "sebelum masuk sarang lebah" , yang bermakna pelindung sarang lebah dari faktor-faktor berbahaya yang terdapat di luar sarang. Propolis merupakan substansi resin (sejenis getah tanaman) yang berasal dari kulit kayu dan pucuk-pucuk tanaman, terutama dari tanaman poplar (Populus spp.),birch (Betula spp.), atau conifer(sejenis pinus), yang dikumpulkan oleh lebah dan kemudian dicampur dengan lilin dan air liur lebah. Propolis digunakan untuk melindungi pintu sarang lebah yang mana akan mensterilkan setiap lebah yang masuk. Selain itu lebah juga menggunakan propolis untuk memperbaiki sarang mereka yang retak atau rusak (Bankova et al., 2000). Menurut Galvao (2007), propolis merupakan campuran yang sangat kompleks antara lilin, resin, balsam, minyak, dan sejumlah kecil pollen, yang selanjutnya dikatakan bahwa propolis itu mutunya sangat bervariasi tergantung pada tanaman,species lebah, iklim, dan lahan sehingga didapat warna propolis putih hingga kekuningan sampai merah. Bahan propolis yang diperoleh lebah jika


sudah terkumpulkan diletakkan pada kantong kaki belakang lalu dibawa ke sarangnya dalam bentuk butiran halus. Zat lengket ini digunakan untuk menyegel dan mensterilkan sarang lebah madu itu sendiri. Saat ini, telah diakui bahwa propolis memiliki berbagai aktivitas biologi, seperti sebagai antibakteri (Bankova, 1996), antiinflamasi (Paulino, 2006), antioksidatif (Teixeira, 2008), hepatoprotektif (Basnet, 1996), tumoricidal (Mitamura

1996),

dan

sebagai

antiplatelet

(Chen,

2007).Lebah

madu

mengumpulkan propolis dari tumbuh-tumbuhan yang berbeda pada zona dengan iklim dan temperatur yang berbeda. Propolis memiliki banyak manfaat untuk kesehatan. Sejak masa lalu, propolis telah digunakan secara luas oleh manusia, terutama dalam pengobatan tradisional untuk menyembuhkan beberapa penyakit. Penduduk Mesir Kuno menggunakan propolis untuk membalsami mayat-mayat mereka. Suku Inca menggunakan propolis sebagai agen antipiretik. Tabib-tabib Romawi dan Yunani menggunakannya sebagai desinfektan mulut dan sebagai antiseptik dan obat penyembuh pada penanganan luka, diresepkan untuk terapi topikal pada luka permukaan kulit maupun mukosa (Bankova, 2000). Penelitian ilmiah pertama terhadap propolis dipublikasikan pada tahun 1908 termasuk kandungan kimia dan komposisinya.Saat ini, propolis adalah obat alami yang dapat ditemukan di toko-toko obat dalam sediaan yang berbeda untuk penggunaan luar. Ia juga digunakan sebagai kosmetik atau sebagai pengobatan alternative yang populer untuk penanganan berbagai penyakit di rumah. Sekarang, penerapan propolis termasuk untuk menangani cold syndrome (infeksi saluran pernapasan atas, selesma, dan infeksi mirip-flu), selain juga di bidang dermatologi yang berguna untuk penyembuhan luka, penanganan pada luka abkar, jerawat, herpes simplex, dan neurodermatitis. Propolis juga digunakan pada larutan pencuci mulut dan pasta gigi untuk mencegah karies dan untuk mengobati gingivitis dan stomatitis. Propolis tersedia secara komersial dalam bentuk sediaan kapsul, larutan pencuci mulut, krem, pelega tenggorokan, bedak, dan juga pada


banyak produk-produk yang dimurnikan dimana kandungan lilinnya telah dibuang. Karena efeknya sebagai antimicrobial, antiviral, dan antioksidan, propolis digunakan secara luas pada obat-obatan untuk manusia dan hewan, farmakologi, dan kosmetik (Vijay, 2013)

2.4.2 Karakteristik dan Komposisi Propolis secara alami bersifat lipofilik, keras, dan rapuh, namun akan menjadi lembut, bergetah, dan sangat lengket jika dipanaskan (Hausen, 1987). Ia memiliki karakteristik dan bau aromatik yang menyenangkan dan warna yang bervariasi dari kuning kehijauan hingga merah dan coklat kehitaman tergantung dari sumbernya dan usia. Bergantung daripada sumber resinnya, warnanya juga bervariasi dari kuning hingga coklat kehitaman. Akan tetapi, propolis dengan warna transparan juga pernah dilaporkan (Vijay, 2013). Komposisi kimia dari propolis sangat kompleks dan bergantung pada jenis-jenis flora yang dikumpulkan oleh lebah madu tersebut. Komposisi kimia propolis bervariasi, pada umumnya mengandung protein,asam amino, vitamin, dan mineral serta flavanoid (Havsteen, 1983).


Gambar 9. Komposisi Propolis & Struktur Kimia (Huang et al,2014) Flavanoid merupakan senyawa yang mempunyai potensi sebagai antioksidan. Jenis flavanoid yang terkandung dalam propolis juga beragam diantaranya quercetin, pinostrobin,kaempferol, galangin, pinocembrin, pinobaksin serta beberapa jenis senyawa yang berasal dari golongan phenolic yang lainnya yaitu cinnamic acid, cinnamic alkohol,vanilin, benzyl alkohol, benzoic acid, caffeic serta ferulic acid. Standarisasi propolisdiperlukan untuk mengontrol kualitas dan komposisinya (Havsteen., 1983) Pada daerah dengan cuaca sedang, termasuk Eropa, Asia, dan Amerika Utara, eksudat tunas dari tunas poplar adalah sumber utama dari propolis. Sampel yang berasal dari daerah ini mempunyai karakteristik komposisi kimiawi yang sama, dimana komponen utamanya adalah phenolic : flavonoid aglycones, asam aromatic dan esternya (Marcucci, 1995). Markham et al. mengidentifikasikan adanya kandungan “poplar” yang biasa yang terdapat pada sampel yang diambil dari Selandia Baru, bersamaan dengan dua senyawa baru : 5-phenyl-trans, trans2,4,-pentadienoic acid 1 dan 5-phenyl-trans-3-pentenoic acid 2. Pada sampel propolis yang diperoleh dari Mesir, selain komponen tunas poplar, juga diidentifikasi terdapatnya ester dari caffeic acid dengan rantai-panjang fatty alcohol (dodecanol, tetradecanol, tetradecenol, hexadecanol) (Christov, 1999).


Beberapa komposisi lainnya dari propolis yang telah teridentifikasi antara lain terdapat pada tabel berikut : No

Compounds

Aromatic compounds 1. 5-phenyl-trans,trans-2,4-pentadienoic acid 2. 5-phenyl-trans-3-pentenoic acid 3. dodecyl caffeate 4. tetradecenyl caffeate 5. tetradecyl caffeate 6. hexadecy caffeate 7. (+)-treo-1-C-quayacylglycerol 8. 3-[4-hydroxy-3-(3-oxobut-1-enyl)-phenyl]acrylic acid Flavonoid 9. 5,7,4’-trihydroxy-6,8-dimethoxy flavone 10. Sideritiflavone 11. Myricetin 3,7,4’,5’-tetramethyl ether 12. Quecetin 3,7,3’-trimethyl ether 13. 5,6,7-trihydroxy-3,4’-dihymethoxyflavon 14. Aromadendrine-4’methyl ether 15. 3,5,7-trihydroxy-6,4’-dimethoxyflavon

Prenylated p-coumaric acids 16. 3,5-diprenyl-4-hydroxycinnamic acid 17. 3-prenyl-4-dihydro-cinnamoyloxycinnamic acid 18. 2,2,-dimethyl-6-carboxyethenyl-8-prenyl-2H-1-benzopyran 19. 3-prenyl-4-hydroxycinnamic acid 20. 3-prenyl-4-hydroxycinnamic acid 21. 3-prenyl-4-(2-methoxypropionyl)-cinnamic acid 22. (E)-3-[2,3-dihydro-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-prenyl-benzofuran-5-yl]2-propenoic acid


Acetophenone derivatives 23. 2-[1-methyl]-vinyl-5-acetylcumarane 24. 2-[1-hydroxymethyl]-vinyl-6-acetyl-5-hydroxycumarane 25. 2-[1-acetoxymethyl]-vinyl-6-acetyl-5-hydroxycumarane Caffeoylquinic acids 26. 3-caffeoylquinic (chlorogenic) acid 27. 4-caffeoylquinic acid 28. 5-caffeoylquinic acid 29. 3,5-dicaffeoylquinic acid 30. 4,5-dicaffeoylquinic acid 31. 4,5-dicaffeoylquinic acid methyl ester 32. 3,4-dicaffeoylquinic acid 33. 3,4-dicaffeoylquinic acid methyl ester Lignans 34. 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)1,2-bis{4-[(E)-3-acetoxypropen-1-yl]-2methoxyphenoxy}-propan-3-ol acetate 35. 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-{4-[(E)-3-acetoxypropen-1-yl]-2methoxyphenoxy}propan-1,3-diol 3-acetate (erythro- and treo) 36. 3-acetoxymethyl-5-[(E)-2-formylethen-1-yl]-2-(4-hydroxy-3methoxyphenyl)-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran 37. sesamin 38. aschantin 39. sesartenin 40. yangambin Diterpenic acids 41. ent-17-hydroxy-3,13Z-clerodadien-15-oic acid 42. 15-oxo-3,13Z-kolavadiene-17-oic acid and its E-isomer 43. communic acid 44. imbricatoloic acid 45. isocupressic acid 46. acetylisocupressic acid


47. 8(17),13E –labdadien-15,19-dioic acid 48. 8(17),13E –labdadien-15,19-dioic acid 15-methyl ester 49. 19-oxo-8(17),13E-labdadien-15-oic acid 50. 13-hydroxy-8(17),14-labdadien-19-oic acid Triterpenes 51. β-amyrin 52. cycloartenol Components of volatiles Monoterpenes 53. α-pinene 54. β-pinene 55. γ-terpinene 56. geraniol 57. linalyl propionate Sesquiterpenes 58. ledol 59. spatulenol 60. isospatulenol 61. palustrol 62. ledene 63. germacren d Aromatic compounds 64. prenylacetophenone 65. diprenylacetophenone 66. 3-phenylpropanol 67. Α-methyl benzylalkohol 68. Piperonal Sugars and sugar alcohol 69. Xylose 70. galactose 71. mannose


72. glucuronic acid 73. lactose 74. maltose 75. melibiose 76. erytritol 77. xylitol 78. inositol

Tabel 1. Komponen dari propolis yang telah diidentifikasi (Bankova,1999)

Propolis bersifat lunak, lembut, dan lengket pada suhu 25 oC hingga 45oC. Dalam kondisi yang beku, propolis menjadi keras dan rapuh. Ia akan tetap rapuh setelah mendapat perlakuan demikian bahkan pada suhu yang lebih tinggi. Di atas 45 oC, ia akan menjadi lengket dan bergetah. Propolis akan mencair pada suhu 60 oC hingga 70oC, akan tetapi pada beberapa sampel titik didihnya bisa mencapai hingga 100oC (Vijay, 2013). Karena strukturnya yang kompleks, propolis tidak bisa langsung digunakan. Propolis harus diekstraksi dengan pelarut yang cocok. Pelarut yang paling sering digunakan untuk ekstraksi adalah air, methanol, etanol, kloroform, diklorometana, eter, dan aseton. Banyak dari komponen antibakteri dapat larut di dalam air atau alkohol (Kumar, 2008). Komposisi propolis tergantung pada daerah geografis dan proses ekstraksinya, sehingga pelarut harus dipilih secara hati-hati (Cowan, 1999). Efek konsumsi jangka panjang, tidak menimbulkan kerusakan pada darah, organ hati, dan ginjal. (Sarto, 2009). 2.4.3 Mekanisme Propolis sebagai Antiplatelet Caffeic acid phenethyl ester (CAPE) adalah komponen aktif propolis diperoleh dari lebah madu gatal-gatal. Memiliki efek anti-inflamasi, anti-virus, anti mitogenik,anti-karsinogenik, dan efek imunomodulator (Chen et al ,2007)


Telah diteliti juga bahwa CAPE memiliki aktivitas antioksidan dan menghambat aktivitas lipoxygenase, protein tyrosine kinase. CAPE secara farmakologi memiliki aktivitas antiplatelet adalah dengan menghambat pelepasan asam arakidonat dan kegiatan enzim cycloxygenase (COX) –I dan COX-II (Chen et al,2007) CAPE terbukti menghambat agregasi platelet dirangsang oleh kolagen. CAPE meningkatkan tingkat GMP siklik, dan siklik GMP-diinduksi vasodilatordirangsang phosphoprotein (VASP) Ser157 fosforilasi, tetapi tidak meningkatkan siklik AMP trombosit. Fosforilasi cepat dari protein trombosit dari, penanda C aktivasi protein kinase, dipicu oleh phorbol-12, 13-dibutyrate. Fosforilasi ini terbukti dihambat oleh CAPE yang menjadikan sebagai agen antiplatelet yang ampuh, yang mengakibatkan penghambatan P47 fosforilasi, yang akhirnya menghambat agregasi platelet (Chen et al,2007)


BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

Recommend Documents