4
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Penyakit Kanker Kanker merupakan penyakit pembunuh kedua yang banyak memberi kontribusi 13 % kematian dari 22 % kematian yang dikarenakan penyakit yang tidak menular utama di dunia. Penyakit kanker hampir 70 % ditemukan dalam kondisi stadium yang lebih lanjut (Shibuya et al., 2000). Pertumbuhan sel-sel kanker tidak terkoordinasi dengan jaringan lain sehingga berbahaya bagi tubuh. Konteks lain menyebutkan kanker merupakan tumor ganas yang mengalami pertumbuhan abnormal yang tidak diketahui secara pasti penyebabnya. Dalam kondisi normal, sel hanya akan biak dengan cara membelah diri jika ada yang mati atau rusak. Sel kanker akan terus mengalami perkembangbiakan meskipun tidak dibutuhkan oleh tubuh. Sel kanker merusak jaringan sel lain yang normal dan menyebar ke organ tubuh lain melalui jaringan ikat, darah, saraf, dan jaringan penunjang organ tubuh. Bagian organ tubuh yang terserang sel kanker akan terhambat pertumbuhannya (Supriyanto, 2010). Dalam patologi manusia beberapa jenis tumor dapat terjadi. Terdapat bermacam-macam klasifikasi tumor. Klasifikasi yang terpenting ialah apakah satu tumor berbayaha atau tidak bagi seseorang. Bila tumor tersebut berbahaya, maka disebut tumor ganas (maligna). Dalam klasifikasi ini, golongan tumor lain yang pada prinsipnya tidak berbahaya untuk tubuh manusia, disebut tumor jinak (benigna). Perlu diingat bahwa terdapat tumor ganas dari semua derajat kegananasan, beberapa diantaranya bahkan relative jinak (Sibuea et al., 1992). Sesungguhnya, seseorang bisa terserang kanker disebabkan banyak faktor. Diantaranya ialah faktor gen, makanan dan minuman tertentu, dan lain sebagainya. Adapun tanda-tanda kanker yang bersifat secara umum adalah: berkurangnya berat badan tanpa diketahui penyebabnya, demam yang lebih sering terlihat dalam tahap-tahap lanjut, rasa lelah yang berlebihan, rasa nyeri yang muncul di tempat-tempat tertentu (yang merupakan ssstem tahap lanjut penyakit kanker), perubahan warna kulit, sehingga kulit menguning, memerah, gatal-gatal, atau pertumbuhan rambut berlebihan. Selain tanda-tanda kanker yang bersifat
5
umum, perlu juga mewaspadai tanda-tanda kanker yang yang bersifat khusus. Diantaranya adalah sebagai berikut: adanya borok yang tak kunjung sembuh, sebuah benjolan di payudara atau pada bagian tubuh lain, pendarahan yang tidak seperti biasanya, perubahan dalam kebiasaan buang air besar dan kecil, kesulitan mencerna makanan, batuk atau suara parau yang tidak kunjung hilang, masalahmasalah pendengaran (Supriyanto, 2010).
2.2 Anatomi Uterus Uterus adalah organ tunggal muskular dan berongga. Oosit yang telah dibuahi akan tertanam dalam lapisan endometrium uterus dipenuhi kebutuhan nutrisinya untuk tumbuh dan berkembang sampai lahir. Uterus berbentu buah pir terbalik dan dalam keadaan tidak hamil memiliki panjang 7 cm, lebar 5 cm, dan diameter 2,3 cm. Organ ini terletak dalam rongga pelvis di antara rektum dan kandung kemih. Umumnya, uterus terfleksi ke depan (terantefleksi) dan teranteversi sehingga letaknya hamper horizontal di atas kandung kemih. Pada beberapa perempuan, uterus secara normal dapat teretrofleksi dan teretroversi sehingga menindih rectum (Sloane, 2003). Fungsi uterus untuk menahan ovum yang telah dibuahi selama perkembangan, ovum yang telah keluar dari ovarium dihantarkan melalui tuba uterina ke uterus, sedangkan ovarium sering juga disebut indung telur dan berfungsi untuk memproduksi ovum, memproduksi hormon estrogen, dan juga memproduksi hormon progesteron (Syaiffuddin, 2006). Dinding uterus terdiri dari bagian terluar serosa (perimetrium); bagian tengah meometrium. Endometrium menjalani perubahan siklus selama menstruasi dan membentuk lokasi implantasi untuk ovum yang dibuahi. Uterus pada dasarnya ditopang oleh lipatan peritoneal, ligamen besar yang melekatkan uterus pada dinding pelvis (Sloane, 2003).
2.3 Anatomi Ovarium Ovarium berbentuk seperti kacang kenari, dan berukuran panjang 3 sampai 5 cm, lebar 2 sampai 3 cm, dan tebal 1 cm. keberadaan ovarium terletak pada dinding samping rongga pelvis posterior dalam fosa ovarian, dan ditahan dalam posisi
6
tersebut oleh mesentrium pelvis (lipatan peritoneum antara peritoneum visceral dan peritoneum parietal). Hanya ovarium organ yang terdapat dalam rongga pelvis yang retroperitoneal (terdapat di belakang peritoneum). Permukaan ovarium terlapisi oleh epitellium germinal. Nama lain dari jaringan ikat ovarium adalah stroma yang tersusun dari korteks pada bagian luar dan medula pada bagian dalam (Sloane, 2003). Permukaan ovarium diliputi oleh epitel permukaan, modifikasi mesotel dari peritoneum viseralis. Pada wanita muda, epitelnya adalah kuboid, kemudian menggepeng pada akhir hidup. Di bawah epitel ada tunika albuginea suatu daerah tipis jaringan ikat kolagen (stroma termodifikasi). Koterks menempati daerah terbesar dari ovarium. Stromanya terdiri dari jaringan ikat tipe primitif, dengan banyak fibroblast. Banyak folikel dalam berbagai tahap perkembangan dibenan dalam stroma korteks, yang paling banyak adalah folikel primer, terdapat dalam daerah perifer korteks di bawah tunika albuginea dengan struktur paling sederhana dan terkecil. Folikel-folikel yang besar mungkin folikel dewasa atau matang (Martoprawiro, 1986). 2.4 Faktor Resiko Kanker Uterus dan Ovarium Pada tumor jinak, jaringan asal dapat dikenal lebih mudah. Tumor jinak disebut menurut asal jaringannya. Apabila tumor berasal dari alat kelenjar disebut adenoma, bila berasal dari otot, misalnya uterus disebut leiomioma atau sering disebut mioma (Sibuea et al., 1992). Penyebab utama timbulnya mioma pada rahim dan sekitarnya belum diketahui hingga saat ini. Namun demikian, mioma banyak ditemukan pada wanita berumur lebih dari 50 tahun atau pascamenopause. Wanita pengguna preparat estrogen juga sangat rentan terhadap serangan mioma. Meskipun tidak bersifat ganas sebagaimana kanker, mioma tetap diwaspadai karna dapat mengganggu kehamilan, seperti keguguran dan kelainan letak janin. Untuk itu, bagi wanita yang telah memasuki masa menopause dan pengguna hormon harus mewaspadai kemungkinan timbulnya mioma pada rahim. Faktor genetik (keturunan) dan terlalu banyak mengonsumsi makanan yang diawetkan juga bisa menjadi pemicu timbulnya mioma (Supriyanto, 2010).
7
Kanker ovarium adalah penyakit yang tergolong karsinoma peritoneum primer, kanker tuba fallopi, tumor germinative, tumor epitel jinak (adenoma), tumor rendah ganas (tumor borderline), atau tumor epitel ganas (adenokarsinoma), dan yang paling banyak adalah tumor oarium epitel yang jinak, tidak menyebar, dan tidak serius, kanker yang sering dijumpai di kalangan perempuan adalah kanker epitel ovarium, termasuk juga kanker kulit nonmelanoma (Zuraidah, 2005).
2.5 Mekanisme Molekuler Terbentuk Sel Kanker Dalam keadaan normal pada orang dewasa sebagian besar (±90%) sel tubuh yang jumlahnya 50-100 triliun (5-10x1013 ) dengan ±200 jenis sel berada dalam fase 𝐺𝐺0
dan hanya 10% tumbuh untuk mengganti sel yang mati atau rusak. Untuk tumbuh sel itu mengadakan mitosis (pembelahan sel = pembiakan sel) (Sukardja, 2000). Secara fisiologis, sistem pertumbuhan sel dalam individu juga diatur oleh suatu sistem keseimbangan, yaitu apoptosis dan proliferasi. Apabila pada individu terjadi apoptosis yang berlebihan, maka individu tersebut akan mengalami kemunduran fungsi dari suatu sistem organ yang dapat menimbulkan suatu penyakit. Demikian juga halnya bila terjadi proliferasi sel secara berlebihan, maka akan terjadi massa tumor (malignancy) (Sudiana, 2008). Sel tumor adalah sel tubuh kita sendiri yang mengalami perubahan (transformasi) sehingga bentuk, sifat dan kinetikanya berubah, sehingga
tumbuhnya menjadi autonom, liar, tidak terkendali dan terlepas dari koordinasi pertumbuhan normal. Akibatnya timbul tumor yang terpisah dari jaringan tubuh normal (Sukardja, 2000). Berbagai protein abnormal muncul karena sel yang bersangkutan mengalami mutasi/kecacatan gen, khususnya gen-gen yang mengkode protein, yang sangat berperan pada pengaturan siklus pembelahan sel. Contohnya antara lain beberapa gen yang termasuk kelompok protooncogene atau kelompok tumor suppressorgene. Saat ini telah ditemukan beberapa gen yang dikelompokkan sebagai protooncogene mengalami mutasi, maka gen tersebut dikenal sebagai onkogen, di mana protein yang dikode oleh gen tersebut akan bersifat overaktif (Sudiana, 2008).
8
Pada manusia selama hidup diperkirakan rata-rata sel tubuh mengalami sebanyak 106 mitose, dengan masing-masing gen mempunyai kemungkinan 10−6
mengalami mutasi spontan dan menyalin (translate) 1010 mutasi. Jika tiap mutasi dapat merubah sel normal menjadi kanker, maka kita tidak mungkin dapat
berfungsi sebagai makhluk hidup. Penelitian epidemiologi menunjukkan kemungkinan perubahan menjadi kanker tidaklah konstan, tetapi bertambah dengan bertambahnya umur. Penelitian komparatif dari berbagai tumor menujukkan bahwa aktivasi gen myc dapat merubah sel itu menjadi immortal (tidak dapat mati), dan aktivasi gen ras atau famili ras dapat menjadikan transformasi sel. Pada manusia gen yang sering mengalami mutasi ialah gen cmyc, K-ras, hst-l dan neu (Sukardja, 2000).
2.6 Protein C-myc Protein c-myc merupakan salah satu gen pengkode protein-protein inti dan salah satu fungsinya yaitu memproduksi faktor transkripsi untuk sintesis DNA dan mitosis, protein-protein inti seperti PKC (Protein Kinase C), p34 (protein dengan berat molekul 34 kD) mengatur transkripsi dan translasi kode genetik dengan serine-threonine specific protein kinase yang larut dalam plasma. Protein inti penting dalam siklus pertumbuhan sel antara G2 dan M. Apabila terjadi mutasi pada gen c-myc akan menimbulkan kenaikan ekspresi gen dan dapat pula menimbulkan siklus pertumbuhan yang peristen yang menyebabkan terjadinya kanker (Sukardja, 2000). Protein c-myc (protoonkogen) adalah protein yang disandi oleh gen c-myc, yang berfungsi sebagai protein inti sel untuk transkripsi dan replikasi sel dalam siklus sel, sehingga dikelompokkan dalam gen-gen pemicu tumor (Putsztai et al,1996). Protein c-myc berperan penting dalam proliferasi sel, diferensiasi, dan siklus sel. Protein c-myc merupakan salah satu gen yang sering mengalami mutasi sehingga menyebabkan pertumbuhan tidak normal yang tumbuh secara terus menerus yang kita kenal dengan kanker (Chen He et al., 2008). Gen c-myc merupakan onkogenik pusat untuk onkogen dan penekan tumor APC. Protein penekan tumor APC memediasi degradasi dari b-Catenin.
9
Onkoprotein Wnt yang ditampilkan mengaktifkan reseptor, yang menghasilkan stabilisasi bebas dari b-Catenin. b-Catenin yang menopang mengaktifkan mutasi pada kanker manusia dan merupakan kofaktor untuk faktor transkripsi Tcf. Tcf mengaktivasi ekspresi c-myc melalui situs DNA yang mengikat tertentu (Dang, 1999)
2.7 Imunohistokimia Imunohistokimia adalah suatu proses yang digunakan untuk mendeteksi keberadaan (lokasi) antigen (protein target) pada sel-sel jaringan yang melibatkan reaksi antigen-antibodi. Imunohistokimia ini diawali dengan proses histoteknik, yaitu tahapan dalam pembuatan preparat irisan jaringan (histologi) yang akan diamati di bawah mikroskop. Preparat irisan jaringan tersebut yang akan memasuki tahapan imunohistokimia (Fatchiyah et al., 2011). Imunohistokimia merupakan teknik untuk mendeteksi adanya antigen pada jaringan dengan menggunakan antibodi yang terikat enzim sehingga presipitat terwarnai dan lokasi antigen dapat dilihat di bawah mikroskop. Pola dari imunohistokimia sangat memungkinkan identifikasi asal jaringan yang lebih akurat dibandingkan dengan pemeriksaan hematoksilin-eosin saja (Sofian dan Kampono, 2006). Tiap tumor dapat didiagnosis dengan melihat kandungan protein atau antigen tertentu yang terdapat di dalamnya. Prinsip imunohistokimia adalah antibodi akan berikatan secara spesifik dengan antigen. Antibodi akan “mencari“ lokasi antigen, dan berikatan dengan antigen. Tempat antigen dapat ditentukan bila kita dapat mengetahui dimana ikatan antibodi-antigen (Hastuti, 2011). Interaksi antara antigen dan antibodi adalah reaksi yang tidak dapat dilihat dengan kasat mata. Oleh karena itu, diperlukan visualisasi adanya ikatan tersebut dengan melabel antibodi yang digunakan dengan enzim atau fluorokrom. Enzim (yang digunakan untuk melabel) akan direaksikan dengan substrat kromogen (yaitu substrat yang menghasilkan produk akhir berwarna dan tidak larut) yang dapat diamati dengan mikroskop bidang terang (bright field microscope) (Fatchiyah et al., 2011).
