1.5 Manfaat Penelitian 1. Di bidang akademik / ilmiah : meningkatkan pengetahuan dengan memberikan informasi bahwa ada hubungan antara kadar serum ferritin terhadap gangguan pertumbuhan pada talasemia beta mayor. 2. Di bidang pelayanan masyarakat : dengan mengetahui adanya hubungan antara kadar serum ferritin terhadap gangguan pertumbuhan pada talasemia beta mayor, maka dapat memberikan informasi terhadap masyarakat luas terutama pada orang tua dengan anak penderita talasemia beta mayor sehingga dapat dilakukan edukasi kepada masyarakat mengenai komplikasi talasemia terhadap terjadinya gangguan pertumbuhan. 3. Di bidang pengembangan penelitian : memberikan kontribusi ilmiah mengenai kadar serum ferritin terhadap gangguan pertumbuhan pada talasemia beta mayor.
BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA
4
2.1 Defiinisi Pertumbuhan Pertumbuhan didefinisikan sebagai proses meningkatnya ukuran sel oleh penambahan jaringan, dapat diamati pada seluruh organisme, bagian tubuh, sistem organ dan pada sel11. Pertumbuhan merupakan proses interaksi beberapa faktor seperti faktor genetik, lingkungan terutama nutrisi, serta pengaruh faktor endokrin. Pertumbuhan pada anak terjadi terutama pada lempeng epifisis yang merupakan tempat terjadinya deposisi tulang sehingga terjadi penambahan tinggi badan.12 Pertumbuhan terbagi menjadi beberapa tahapan yaitu pertumbuhan prenatal, pertumbuhan pasca natal yang terbagi menjadi fase bayi, kanak-kanak dan fase pubertas. Pertumbuhan pasca natal pada fase bayi ditandai oleh pertumbuhan yang pesat, kemudian diikuti penurunan kecepatan tumbuh secara progresif.12,13 Masa pubertas mempunyai dua peranan pada pertumbuhan yaitu akselerasi kecepatan pertumbuhan dan maturasi skeletal yang meningkat akibat penutupan lempeng tulang epifisis. Beberapa faktor hormonal berperan dalam mempengaruhi pertumbuhan pebertas yaitu GH, Insuline Like Growth Hormone Factor- I (IGF-I), hormon steroid seks, dan hormon tiroid.11,12 Gangguan pertumbuhan adalah gangguan pada kecepatan pertumbuhan tinggi berdasarkan umur dan derajat pubertas, apakah anak tersebut pendek atau tinggi dari pengukuran tinggi dan dari potensi tinggi orang tua.13 Pola pertumbuhan pada pasien talasemia yang mendapat transfusi relatif normal sampai usia 9 sampai 10 tahun, mulai terganggu dimana
kecepatan pertumbuhan mulai melambat yang
5
menyebabkan terjadinya perawakan pendek.14-16 Dikatakan perawakan pendek bila : 11,12
1. Tinggi badan dibawah persentil 3 atau -2 SD untuk usia dan jenis kelamin 2. Tinggi badan signifikan dibawah PTG yaitu -2 SD dibawah PTG 3. Kecepatan pertumbuhan yang lambat Rata-rata kecepatan pertumbuhan pada fase yang berbeda : a) Fase prenatal
: 1.2 sampai 1.5 cm perminggu
b) Fase bayi
: 23 sampai 28 cm pertahun
c) Kanak-kanak
: 5 sampai 6.5 cm pertahun
d) Pubertas
: 8.3 cm/pertahun (perempuan) 9,5 cm pertahun (laki-laki)
4. Pertumbuhan menurun memotong garis persentil pada kurva pertumbuhan terutama setelah usia 18 bulan. 2.2 Patofisiologi Gangguan Pertumbuhan pada Talasemia Beta Mayor Gangguan pertumbuhan pada pasien talasemia beta mayor disebabkan oleh multi faktor yaitu disebabkan oleh anemia kronis dan hipoksia, gangguan fungsi hati, defisiensi zink dan asam folat, kelebihan besi, toksisitas DFO, faktor emosional, dan gangguan endokrin.9,17,18 Gangguan pertumbuhan pada pasien talasemia beta mayor terbagi atas tiga tahap berdasarkan umur dan berbagai faktor yang menyebabkannya, seperti tertera pada gambar 1. Fase 1
Fase 2
Fase 3
6
Disfungsi aksis GH – Insulin Gangguan pubertas Like-Growth Factor- I (IGF-I) Disfungsi hati Toksisitas DFO Kelebihan besi
Gangguan
pubertas
Faktor emosional Defisiensi zink dan asam folat Anemia kronis dan hipoksia 1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
UsaiUsia dalam tahun dalam tahun
12
13 14
15 16
17
Gambar 1. Tiga fase pertumbuhan menurut umur, dan multi faktor yang dapat menyebabkan gangguan pertumbuhan pada pasien talasemia beta mayor.17 Pemberian transfusi yang regular pada pasien
talasemia beta mayor
menyebabkan terjadi kelebihan besi. Hal ini dapat memicu terjadinya kerusakan jaringan akibat penumpukan radikal bebas pada organ. Transfusi darah yang diberikan secara teratur akan mengakibatkan pemenuhan kapasitas pengikatan besi transferin di tubuh, akibatnya besi bebas ini akan terakumulasi dalam jaringan dan darah.
Tanpa intervensi terapi, besi bebas yang dikenal dengan non transferin
binding protein (NTBI) akan bersirkulasi sistemik ke jaringan sebagai radikal bebas dan merusak lemak, protein dan DNA sehingga menimbulkan kerusakan
organ
seperti hati jantung dan organ endokrin.1,3,17,20 Setiap unit sel darah merah menghantarkan 200 sampai 250 mg besi melalui transfusi. Tanpa pemberian agen kelasi besi, 10 sampai 20 unit atau lebih transfusi sel darah merah akan meningkatkan risiko kerusakan organ.21 Kelebihan besi pada organ endokrin pada beberapa studi memperlihatkan kelainan endokrin, yang paling banyak adalah hipogonadotropik hipogonadisme, defisiensi GH, diabetes mellitus, hipotiroid, hipoparatiroid dan insufisiensi adrenal.22-
7
26
Pengaruh hormonal sebagai penyebab gangguan pertumbuhan pada pasien
talasemia beta mayor sangatlah kompleks, selain disebabkan oleh hipogonadisme, hipotiroidisme,
jaras GH-IGF-I secara nyata berperan terhadap gangguan
pertumbuhan.9 Beberapa studi memperlihatkan terjadinya gangguan pertumbuhan pada pasien talasemia dengan kadar serum ferritin diatas 2000 µg/L.5,8 Pada pemeriksaan dengan Magnetic Resonance Imaging (MRI) didapati deposisi besi pada kelenjar hipofisis anterior.9,25
Deposisi besi menyebabkan
kerusakan hipofisis anterior yang mengakibatkan terganggunya jaras GH-IGF-I.9,26 Kerusakan pada hipofisis anterior menyebabkan pelepasan
GH terganggu, yang
mengakibatkan produksi IGF-I dan IGFBP-3 oleh hati terganggu karena stimulasi GH terhadap hati berkurang, sehingga terjadi penurunan GH dan IGF-I. Defisiensi GH dan IGF-I mempengaruhi kecepatan pertumbuhan tulang pada lempeng pertumbuhan tulang.11
Gambar 2. Jaras GH-IGF-I27 2.3 Komplikasi Transfusi pada Talasemia Beta Mayor
8
Beberapa studi melakukan uji provokasi untuk menilai respons GH pada pasien talasemia beta mayor yang mengalami perawakan pendek. Satu studi melaporkan sekresi GH yang normal pada beberapa anak namun
beberapa anak dijumpai
responsnya menurun setelah dilakukan uji provokasi.28 Studi lain yang juga melakukan uji provokasai didapati respons GH terhadap Growth Hormone Releasing Hormone (GHRH) dilaporkan menurun,29 satu studi yang lain didapati responsnya normal30, sedangkan serum IGF-I dan IGFBP didapati rendah pada sebagian besar sampel setelah uji uji provokasi.30,31 Pada studi lain kadar serum IGF-I dijumpai tetap rendah setelah pemberian terapi GH, hal ini menunjukkan bahwa sekresi GH berhubungan dengan kelenjar hipofisis yang tidak normal pada pasien talasemia beta mayor.25 Hipogonadisme merupakan komplikasi endokrin paling sering pada pasien talasemia beta mayor dan merupakan penyebab penting gangguan pertumbuhan pada saat remaja. Hipogonadotropik-hipogonadisme terjadi akibat kerusakan hipotalamus dan hipofisis anterior yang disebabkan oleh hemosiderosis pada organ tersebut. Gonadotropin yang dihasilkan oleh hipofisis
anterior
sangat sensitif terhadap
kerusakan oksidatif yang disebabkan oleh kelebihan zat besi. Pada MRI hipofisis anterior dijumpai gambaran penurunan intensitas sinyal spin–echo dari hipofisis, hal ini dikaitkan dengan meningkatnya deposisi besi di hipofisis anterior dan dapat menjadi alat investigasi yang berguna dalam penilaian hemosiderosis hipofisis.9,26 Untuk meneliti pengaruh pubertas terlambat terhadap pertumbuhan linier remaja talasemia digunakan skala Tanner dalam memantau perkembangan
9
seksualnya, pengukuran hormon gonadotropin seperti: Luteinizing Hormone (LH), Follicle-Stimulating Hormone (FSH) dan Hormon Testosteron. Didapati hasil bahwa keterlambatan pubertas berpengaruh terhadap gangguan pertumbuhan pada pasien talasemia.25 Penumpukan besi pada sel gonad pada hipofisis anterior menyebabkan berkurangnya sekresi hipofisis anterior yang memicu terjadinya hipogonadotropik hipogonadisme dan pubertas terlambat.14 (gambar 3).
Gambar 3. Jaras Hipotalamus-hipofisis-gonad32 Beberapa studi melaporkan prevalensi hipotiroidisme pada talasemia beta mayor, pada penelitian ini dijumpai hubungan yang signifikan antara perawakan pendek dengan hipotiroid.33,34
Hormon tiroid berperan penting dalam maturasi
10
tulang, mempengaruhi sekresi GH, mempengaruhi kondrosit secara langsung dengan meningkatkan sekresi IGF-I, serta memacu maturasi kondrosit.12 Kadar serum ferritin yang tinggi selama dekade pertama kehidupan akibat pemberian transfusi berulang mengakibatkan terjadinya perawakan pendek, keadaan ini merupakan
indikasi untuk pemberian terapi kelasi besi yang berguna untuk
mencegah atau membatasi komplikasi ini.3,9 Obat pertama yang tersedia adalah desferoxamine (DFO).2 Akan tetapi beberapa studi menunjukkan tingginya kejadian perawakan pendek pada anak dan remaja talasemia yang mendapat pengobatan dengan DFO secara intensif.1,3,9 Hal ini disebabkan oleh intoksikasi DFO yang dapat menghambat proliferasi sel, menghambat sintesis DNA, mengganggu
deposisi
mineral seperti kuprum dan zink.1,9 Mekanisme
tersebut
yang kompleks
menyebabkan platispondilosis dimana dijumpai vertebra menjadi rata, pemendekan tulang panjang,9 dan pemendekan spinal yang menyebabkan penurunan tinggi badan baik dalam keadaan duduk maupun berdiri.9,18 Pemberian terapi kelasi besi yang terlalu cepat yaitu pada usia antara 2 sampai 5 tahun dapat juga mengganggu pertumbuhan, hal ini disebabkan karena sebelum tubuh mengalami kelebihan besi akibat pemberian transfusi, DFO menjadi kelasi terhadap mineral lain selain besi.35
2.4 Prosedur Untuk Menilai Gangguan Pertumbuhan Gangguan pertumbuhan merupakan komplikasi yang sering dijumpai pada pasien talasemia beta mayor. Pola pertumbuhan pada anak tersebut relatif normal sampai
11
usia 10 tahun. Anak talasemia beta mayor harus secara rutin dimonitor pertumbuhan dan perkembangannya sampai mencapai tinggi dewasa dan perkembangan seksual yang lengkap.36 Beberapa pemeriksaan yang dilakukan untuk menilai gangguan pertumbuhan yang terjadi pada pasien talasemia beta mayor: 9 1. Pengukuran tinggi badan berdiri Pengukuran ini dilakukan setiap 6 bulan, pengukuran tinggi badan ini selanjutnya diproyeksikan pada kurva pertumbuhan sesuai usia dan jenis kelamin.9 Kurva pertumbuhan digunakan untuk memantau pertumbuhan anak sesuai dengan populasi acuannya. Untuk negara-negara yang tidak memiliki kurva pertumbuhan, World Health Organization (WHO) menganjurkan penggunaan kurva The Centre Disease Control and Prevention (CDC) sebagai acuan, akan tetapi kurva ini menggunakan populasi Amerika Serikat, sehingga tidak sesuai untuk setiap negara dan perlu penyesuaian-penyesuaian tertentu.12 2. Pengukuran Potensial Tinggi Genetik (PTG) Oleh karena faktor genetik mempunyai pengaruh penting terhadap pertumbuhan dan potensi tinggi seorang anak, maka sangat penting menilai perawakan dari orang tua dan saudara kandung anak tersebut. Perkiraan tinggi dewasa seorang anak berhubungan dengan target tinggi kedua orang tua.11 Potensial tinggi genetik (PTG) dihitung dengan menggunakan rumus berikut:11 - PTG laki-laki
:
Tinggi ayah + ( tinggi ibu + 13 cm) ± 8,5 cm 2
- PTG Perempuan
:
Tinggi ibu + ( tinggi ayah – 13 cm) ± 8,5 cm
12
2 Bila didapati pola pertumbuhan anak mengalami deviasi dari orang tua atau saudara kandungnya maka di dapati kondisi patologis yang mendasarinya, tetapi bila didapati kelainan patologis yang nyata dari orang tua maka pengukuran ini tidak dapat digunakan.11 3. Menilai kecepatan pertumbuhan Pertumbuhan merupakan suatu proses yang dinamik, sehingga diperlukan pengukuran yang berkala untuk mengukur kecepatan pertumbuhan dalam satu satuan waktu.12 Minimal harus ada dua titik pengukuran supaya dapat menilai kecepatan pertumbuhan. Dengan demikian dapat dilihat pola pertumbuhan anak, apakah sejajar dengan persentil atau melenceng. Anak dengan gangguan pertumbuhan
akan
mengalami pertumbuhan di bawah persentil 25 pada kurva kecepatan pertumbuhan11 4. Pemeriksaan status pubertas Sebagaimana telah dikatakan di atas bahwa keterlambatan pubertas berpengaruh terhadap gangguan pertumbuhan pada pasien talasemia.9,26 Penumpukan besi pada sel gonad pada hipofisis anterior menyebabkan berkurangnya sekresi hipofisis anterior yang memicu terjadinya hipogonadotropik hipogonadisme dan pubertas terlambat. Oleh sebab itu perlu dilakukan penilaian status pebertas.14 Status pubertas dapat dinilai dengan menggunakan skala Tanner. Pemeriksaan ini harus dilakukan setiap 6 bulan sejak usia 10 tahun sampai mencapai perkembangan seksual yang lengkap. Untuk menilai volume testis dengan menggunakan Orchidometer (Prader)36 5. Menilai maturasi tulang
13
Maturasi tulang dapat diamati secara langsung dengan melihat pertumbuhan lempeng epifisis
dengan menggunakan X-ray. Pada anak normal, didapati pusat
perkembangan epifisis sesuai usia, yang memungkinkan untuk dihasilkannya standart maturasi tulang pada masing jenis kelamin selama masa anak dan remaja.13 Usia tulang (bone age) merupakan pengukuran kuantitatif maturasi fisik tulang, caranya adalah dengan membandingkan Wrist X-ray pasien dengan Wrist Xray normal untuk laki-laki dan perempuan seperti yang terlihat pada atlas Greulich and Pyle. Kegunaan dari penilaian usia tulang ini adalah untuk memonitor potensi pertumbuhan dari waktu ke waktu, dapat juga digunakan
untuk menentukan
perkiraan tinggi dewasa.13 6. Pemeriksaan darah rutin dan kadar serum ferritin.3 7. Pemeriksaan fungsi tiroid (T3,T4,TSH),33,34 GH dan IGF-I.12
2.5 Kerangka Konseptual Talasemia Beta Mayor
Intoksikasi DFO
Kelebihan besi 14
Gangguan Pubertas Kelasi besi
Gangguan Fungsi Hati Gangguan GH, IGF-1
Kadar ferritin Gangguan Fungsi Hati Gangguan Pertumbuhan
• • •
Tinggi Badan Potensi Tinggi Genetik Bone Age
: Yang diamati dalam penelitian
Gambar 4. Kerangka Konsep Penelitian
BAB 3. METODE PENELITIAN
3.1 Desain
15
