BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Kanker 2.1.1 Definisi Menurut WHO, kanker adalah istilah umum untuk satu kelompok besar penyakit yang dapat mempengaruhi setiap bagian dari tubuh. Istilah lain yang digunakan adalah tumor ganas dan neoplasma. Salah satu fitur mendefinisikan kanker adalah pertumbuhan sel-sel baru secara abnormal yang tumbuh melampaui batas normal, dan yang kemudian dapat menyerang bagian sebelah tubuh dan menyebar ke organ lain. Proses ini disebut metastasis. Metastasis merupakan penyebab utama kematian akibat kanker (WHO, 2009). Menurut National Cancer Institute(2009), kanker adalah suatu istilah untuk penyakit di mana sel-sel membelah secara abnormal tanpa kontrol dan dapat menyerang jaringan di sekitarnya. Kanker adalah istilah umum yang dipakai untuk menunjukkan neoplasma ganas, dan ada banyak tumor atau neoplasma lain yang tidak bersifat kanker (Price et al., 2006). Neoplasma secara harfiah berarti “pertumbuhan baru”. Suatu neoplasma, sesuai definisi Wills, adalah “massa abnormal jaringan yang pertumbuhannya berlebihan dan tidak terkoordinasikan dengan pertumbuhan jaringan normal serta terus demikian walaupun rangsangan yang memicu perubahan tersebut telah berhenti” (Kumar et al., 2007). Istilah tumor kurang lebih merupakan sinonim dari istilah neoplasma. Semua istilah tumor diartikan secara sederhana sebagai pembengkakan atau

Universitas Sumatera Utara

gumpalan, dan kadang-kadang istilah “ tumor sejati” dipakai untuk membedakan neoplasma dengan gumpalan lainnya. Neoplasma dapat dibedakan berdasarkan sifat-sifatnya; ada yang jinak, ada pula yang ganas (Price et al., 2006). 2.1.2 Sifat-sifat Neoplasma Table 2.1 Menunjukkan Karakteristik Tumor Jinak dan Tumor Ganas. Karakteristik

Tumor Jinak

Tumor Ganas

Diferensiasi / anaplasia

Berdiferensiasi

baik; Sebagian

tidak

struktur mungkin khas memperlihatkan jaringan asal

diferensiasi

disertai

anaplasia; struktur sering tidak khas Laju pertumbuhan

Biasanya progresif dan Tidak lambat;

terduga

dan

cepat

atau

mungkin mungkin

berhenti tumbuh atau lambat; menciut; mitotik

gambaran

gambaran mitotik mungkin banyak jarang

dan dan abnormal

normal Invasi lokal

Biasanya kohesif dan Invasif ekspansil, berbatas

lokal,

massa menginfiltrasi tegas

yang normal

di

jaringan sekitarnya;

tidak menginvasi atau kadang-kadang mungkin menginfiltrasi jaringan tampak normal di sekitarnya

kohesif

dan

ekspansil tetapi dengan invasi mikroskopik

Metastasis

Tidak ada

Sering semakin

ditemukan; besar

semakin berdiferensiasi

dan kurang tumor

primer, semakin besar


kemungkinan metastasis (Kumar et al., 2007)

2.1.3 Faktor Risiko dan Predisposisi Terjadinya Karsinoma Faktor predisposisi terjadinya carcinoma: a. Faktor geografik dan lingkungan Karsinogen lingkungan banyak ditemukan di lingkungan sekitar. Contohnya seperti sinar matahari, dapat ditemukan terutama di perkotaan, atau terbatas pada pekerjaan tertentu. Hal tertentu dalam makanan dilaporkan mungkin merupakan faktor predisposisi. Termasuk diantaranya merokok dan konsumsi alkohol kronik.

b. Usia Secara umum, frekuensi kanker meningkat seiring pertambahan usia. Hal ini terjadi akibat akumulasi mutasi somatik yang disebabkan oleh berkembangnya neoplasma ganas. Menurunnya kompetensi imunitas yang menyertai penuaan juga mungkin berperan.

c. Hereditas Saat ini terbukti bahwa pada banyak jenis kanker, terdapat tidak saja pengaruh lingkungan, tetapi juga predisposisi herediter. Bentuk herediter kanker dapat dibagi menjadi tiga kategori. Sindrom kanker herediter, pewarisan satu gen mutannya akan sangat meningkatkan risiko terjangkitnya kanker yang bersangkutan. Predisposisinya memperlihatkan pola pewarisan dominan autosomal.


Kanker familial, kanker ini tidak disertai fenotipe penanda tertentu. Contohnya mencakup karsinoma kolon, payudara, ovarium, dan otak. Kanker familial tertentu dapat dikaitkan dengan pewarisan gen mutan. Contohnya keterkaitan gen BRCA1 dan BRCA2 dengan kanker payudara dan ovarium familial. Sindrom resesif autosomal gangguan perbaikan DNA. Selain kelainan prakanker yang diwariskan secara dominan, sekelompok kecil gangguan resesif autosomal secara kolektif memperlihatkan ciri instabilitas kromosom atau DNA (Kumar et al., 2007).

2.1.4 Karsinogenesis Dalam kondisi normal, pembelahan, poliferasi, dan diferensiasi sel dikontrol secara ketat (Price et al., 2006). Kerusakan genetik nonletal merupakan hal sentral dalam karsinogenesis. Kerusakan atau mutasi genetik semacam ini mungkin didapat akibat pengaruh lingkungan, seperti zat kimia, radiasi, atau virus, atau diwariskan dalam sel germinativum (Kumar et al., 2007; Price et al., 2006). Telah diidentifikasi empat golongan gen yang memainkan peranan penting dalam mengatur sinyal mekanisme faktor pertumbuhan dan siklus sel itu sendiri, termasuk protoonkogen yang mendorong pertumbuhan, gen penekan kanker ( tumor suppressor gene) yang menghambat pertumbuhan ( antionkogen), gen yang mengatur kematian sel terencana ( programmed cell death), atau apoptosis dan gen yang mengatur perbaikan DNA yang rusak (Kumar et al., 2007; Price et al., 2006). Karsinogenesis adalah suatu proses banyak tahap, baik pada tingkat fenotipe maupun genotype. Suatu neoplasma ganas memiliki beberapa sifat fenotipik, misalnya pertumbuhan berlebihan, sifat invasi lokal, dan kemampuan metastasis jauh. Sifat ini diperoleh secara bertahap, suatu fenomena yang disebut tumor progression. Pada tingkat molekular, progresi ini terjadi akibat akumulasi kelainan genetik yang pada sebagian kasus dipermudah oleh adanya gangguan


pada perbaikan DNA. Perubahan genetik yang mempermudah tumor progression melibatkan tidak saja gen yang mengendalikan angiogenesis, invasi, dan metastasis. Sel kanker juga harus melewatkan proses penuaan normal yang membatasi pembelahan sel (Kumar et al., 2007). Dalam kondisi fisiologis normal, mekanisme sinyal sel yang memulai proliferasi sel dapat dibagi menjadi langkah- langkah sebagai berikut: (1) faktor pertumbuhan, terikat pada reseptor khusus pada permukaan sel; (2) reseptor faktor pertumbuhan diaktifkan yang sebaliknya mengaktifkan beberapa protein transduser; (3) sinyal ditransmisikan melewati sitosol melalui second messenger menuju inti sel; (4) faktor transkripsi inti yang memulai pengaktifan transkripsi asam deoksiribonukleat (DNA). Ketika keadaan menguntungkan untuk pertumbuhan sel, sel terus melalui fase replikasi sel, Siklus sel tersebut dibagi menjadi empat fase: G1 (gap 1), S (sintesis), G2 (gap 2), dan M (mitosis). Sel tidak aktif yang terdapat dalam keadaan tidak membelah disebut G0 (Price et al., 2006). Banyak yang telah diketahui tentang gen RB karena merupakan gen penekan tumor yang pertama kali ditemukan. Produk gen RB adalah suatu protein pengikat-DNA yang diekspresikan pada semua sel yang diteliti; protein tersebut berada dalam bentuk terhipofosforilasi aktif dan terhiperfosforilasi tidak aktif. Pada keadaan aktif, RB berfungsi sebagai rem untuk menghambat melajunya sel dari fase G1 ke S pada siklus sel. Apabila sel dirangsang oleh faktor pertumbuhan, protein RB diinaktifkan melalui fosforilasi, rem dilepas, dan sel melewati tahap G1 ke S. saat masuk fase S, sel bertekad (committed) untuk membelah tanpa memerlukan stimulasi faktor pertumbuhan tambahan. Selama fase M berikutnya, gugus fosfat dikeluarkan dari RB oleh fosfat selular sehingga kembali dihasilkan bentuk RB terdefosforilasi. Dasar molekul efek perngereman ini telah diungkapkan secara rinci dan elegan. Sel tenang (quiescent, pada G0 atau G1) mengandung RB bentuk terhipofosforilasi yang inaktif. Pada status ini, RB mencegah replikasi sel dengan


mengikat, dan mungkin menyebabkan sekuestrasi, family E2F dari faktor transkripsi. Apabila sel yang tenang ini dirangsang oleh faktor pertumbuhan, konsentrasi siklin D dan E meningkat, dan aktivasi siklin D/CDK4, siklin D/CDK6, dan siklin E/CDK2 yang terjadi menyebabkan fosforilasi RB. RB bentuk terhiperfosforilasi membebaskan faktor transkripsi E2F dan mengaktifkan transkripsi beberapa gen sasaran. Apabila tidak terdapat protein RB, atau apabila kemampuannya untuk menyingkirkan faktor transkripsi terganggu akibat mutasi, rem molecular terhadap siklus sel akan lepas, dan sel berpindah secara bersemangat ke dalam fase S.

Gambar 2.1 Skema Sederhana Dasar Molekular Kanker. (Kumar et al., 2007). Gen penekan tumor TP53 (dulu P53) adalah salah satu gen yang paling sering mengalami mutasi pada kanker manusia. Gen ini memiliki banyak fungsi dan tidak dapat di klasifikasikan dengan mudah ke dalam kelompok fungsional


tertentu yang serupa dengan gen lain. TP53 dapat menimbulkan efek anti proliferasi, tetapi yang tidak kalah penting, gen ini juga mengendalikan apoptosis. secara mendasar, TP53 dapat dipandang sebagai suatu monitor sentral untuk stress, mengarahkan sel untuk memberikan tanggapan yang sesuai, baik berupa penghentian siklus sel maupun apoptosis. Berbagai stress dapat memicu jalur respons TP53, termasuk anoksia, ekspresi onkogen yang tidak sesuai, dan kerusakan pada integritas DNA. Dengan mengendalikan respons kerusakan DNA, TP53 berperan penting dalam mempertahankan integritas genom. TP53 normal di dalam sel yang tidak mengalami stress memiliki waktu paruh yang pendek (20 menit). Waktu paruh yang pendek ini disebabkan oleh ikatan

dengan

MDM2,

menghancurkannya.

TP53

suatu

protein

mengalami

yang

modifikasi

mencari

TP53

untuk

pascatranskripsi

yang

membebaskannya dari MDM2 dan meningkatkan waktu-paruhnya. Selama proses pembebasan dari MDM2, TP53 juga menjadi aktif sebagai suatu faktor transkripsi. Sudah ditemukan lusinan gen yang transkripsinya dipicu oleh TP53. Gen tersebut dapat dikelompokkan menjadi dua kategori umum-gen yang menyebabkan penghentian siklus sel dan gen yang menyebabkan apoptosis. Penghentian siklus sel yang diperantarai oleh TP53 dapat dianggap sebagai respons primordial terhadap kerusakan DNA. Hal ini terjadi pada akhir fase G1 dan disebabkan terutama oleh transkripsi CDK1 dependen-TP53 CDKN1A(p21). Gen CDKN1A, seperti telah dijelaskan, menghambat kompleks siklin/CDK dan mencegah fosforilasi RB yang penting agar sel dapat masuk ke fase G1. Penghentian siklus sel ini disambut baik karena “member napas” bagi sel untuk memperbaiki kerusakan DNA. TP53 juga membantu proses dengan menginduksi protein tertentu, seperti GADD45( penghentian pertumbuhan dan kerusakan DNA), yang membantu perbaikan DNA. Apabila kerusakan DNA berhasil diperbaiki, TP53 meningkatkan ( upregulate ) transkripsi MDM2, yang kemudian menkan (down regulate) TP53, sehingga hambatan terhadap siklus sel dapat dihilangkan. Apabila selama jeda kerusakan DNA tidak dapat diperbaiki,


TP53 normal mengarahkan sel ke “liang kubur” dengan memicu apoptosis. Protein ini melakukannya dengan memicu gen pencetus seperti BAX. Secara singkat, TP53 mendeteksi kerusakan DNA melalui mekanisme yang tidak diketahui dan membantu perbaikan DNA dengan menyebabkan penghentian G1 dan memicu gen yang memperbaiki DNA. Sel yang mengalami kerusakan DNA dan tidak dapat diperbaiki diarahkan oleh TP53 untuk mengalami apoptosis. Berdasarkan aktivitas ini, TP53 layak disebut

“pengawal genom”.

Apabila terjadi kehilangan TP53 secara homozigot, kerusakan DNA tidak dapat diperbaiki dan mutasi akan terfiksasi di sel yang membelah sehingga sel akan masuk jalan satu-arah menuju transformasi keganasan (Kumar et al., 2007).


Gambar 2.2 Peran TP53 dalam Mempertahankan Integritas Genom. (Kumar et al., 2007). 2.2 Kanker pada Anak 2.2.1 Definisi Anak Undang-undang Republik Indonesia No. 23 Tahun 2002 tentang perlindungan anak Bab 1 Pasal 1 menyatakan bahwa yang dimaksud dengan


seorang anak adalah seseorang yang belum berusia 18 (delapan belas) tahun, termasuk anak yang masih dalam kandungan.

2.2.2 Kanker yang tersering Table 2.2 Neoplasma Ganas yang Sering Ditemukan pada Masa Bayi dan Anak 0 – 4 tahun

5 – 9 tahun

Leukemia

Leukemia

Retinoblastoma

Retinoblastoma

Neuroblastoma

Neuroblastoma

10 – 15 tahun

Tumor Wilms Hepatoblastoma

Hepatokarsinoma

Hepatokarsinoma

Sarkoma jaringan lunak

Sarkoma jaringan lunak

Sarkoma jaringan lunak (terutma rabdomiosarkoma) Teratoma Tumor sistem saraf pusat

Tumor

sistem

saraf

pusat Tumor Ewing

Sarkoma osteogenik

Limfoma

Karsinoma tiroid Penyakit Hodgkin

(Maitra et al., 2007)

2.2.3 Leukemia Leukemia adalah kanker anak yang paling sering, mencapai lebih kurang 33% dari keganasan pediatrik. Leukemia limfoblastik akut (LLA) berjumlah kira-kira 75% dari semua kasus. Leukemia mieloid akut (LMA) berjumlah kira-kira 20%


dari leukemia. Leukemia sisanya adalah berbentuk kronis (LLK) (William et al., 2000; Smith et al., 1999 ).

2.2.3.1 Klasifikasi Leukemia, mula-mula dijelaskan oleh Virchow pada tahun 1847 sebagai “darah putih”, adalah penyakit yang ditandai dengan diferensiasi dan proliferasi sel induk hematopoietik yang secara maligna melakukan transformasi, yang menyebabkan penekanan dan penggantian unsur sumsum yang normal. Klasifikasi yang paling sering digunakan adalah klasifikasi dari FAB ( French-American-British). Klasifikasi ini klasifikasi morfologi dan didasarkan pada diferensiasi dan maturasi sel leukemia yang dominan dalam sumsum tulang, serta pada penelitian sitokimia (Baldy, 2006). Tabel 2.3 Klasifikasi Kelompok Kooperatif FAB mengenai Leukemia Akut Leukemia Limfoblastik Akut L- 1

Leukemia limfositik akut anak-anak; Populasi sel homogen

L- 2

Leukemia limfositik akut pada dewasa; Populasi sel heterogen

L- 3

Leukemia jenis limfoma Burkitt: sel besar, Populasi sel homogen

Leukemia Mieloblastik Akut M- 0

Berdiferensiasi minimal

M- 1

Diferensiasi granulositik tanpa maturasi

M- 2

Diferensiasi

granulositik

dengan

maturasi

sampai

granulositik

dengan

promielosit

stadium

promielositik M- 3

Diferensiasi

hipergranular,

dihubungkan dengan koagulasi intravascular diseminata M- 4

Leukemia mielomonosit akut; garis sel monosit dan granulosit


M- 5a

Leukemia monosit akut; berdiferensiasi buruk

M- 5b

Leukemia monosit akut; berdiferensiasi baik

M- 6

Eritroblastosis yang menonjol dengan diseritropoiesis berat

M- 7

Leukemia megakariosit

(Baldy, 2006). 2.2.3.2 Leukemia Limfoblastik Akut(LLA) LLA anak adalah kanker tersebar yang pertama terbukti dapat disembuhkan dengan kemoterapi dan radiasi. Gejala pertama biasanya nonspesifik dan meliputi anoreksia, iritabel, dan letargi. Kegagalan sumsum tulang yang progresif sehingga timbul anemia, perdarahan(trombositopenia),

dan

deman

(neutropenia,

keganasan).

Pada

pemeriksaan inisial, lebih kurang 50% menunjukkan petekie atau perdarahan mukosa. Limfoadenopati biasanya nyata dan spenomegali dijumpai. Diagnosis leukemia dikesankan oleh adanya sel blas pada preparat apus darah tepi tetapi dipastikan dengan pemeriksaan sumsum tulang, yang biasanya sama sekali oleh limfoblas leukemia. Terapi

LLA diringkas pada Table 2.4

(William et al., 2000). Table 2.4 Regimen Terapi yang Efektif bagi Leukemia Limfoblastik Akut Risiko- Rendah Induksi Remisi ( 4-6 minggu) Vinkristin 1,5 mg/m³ (maks. 2mg) IV/ minggu Prednison 40 mg/m² (maks. 60mg) PO/ hari Asparaginase (E.coli) 10,000 U/m²/hari 2 mingguan IM. Terapi Intratekal Terapi tripel: MTX* HC* Ara- C* Mingguan 6x selama induksi dan kemudian tiap 8 minggu untuk 2 tahun


Terapi Lanjutan Sistemik 6- MP 50 mg/ m²/ hari PO MTX 20 mg/ m²/ minggu PO, IV, IM Atur MTX ± 6- MP diberikan dengan dosis tinggi Penambahan ( Reinforcement) Vinkristin 1,5 mg/m² (maks. 2mg) IV tiap 4 minggu Prednison 40mg/ m²/ hari PO x 7 hari tiap 4 minggu MTX = metotreksat; HC = hidrokortison; Ara-C = sitarabin; IV = intravena; PO = oral; IM = intramuscular; 6- MP = 6- merkaptopurin *Dosis pengobatan intratekal disesuaikan dengan umur Umur

MTX

HC

Ara- C

≤ 1 thn

10 mg

10 mg

20 mg

2 – 8 thn

12,5 mg

12,5 mg

25 mg

≥ 9 thn

15 mg

16 mg

30 mg

(William et al., 2000) 2.2.4 Limfoma Limfoma merupakan keganasan sistem limfatik.(Price et al., 2006). Dua kategori besar limfoma, yaitu penyakit Hodgkin dan limfoma non- Hodgkin (LNH), mempunyai manifestasi klinis, terapi dan prognosis yang berbeda. 2.2.4.1 Penyakit Hodgkin Sel Reed- Sternberg adalah sel yang besar (berdiameter 15- 45 μm) dengan multipel atau multilobulated nuclei. Sel ini merupukan hallmark penyakit Hodgkin. Gambaran yang tampak paling umum adalah pembesaran kelenjar limfe tanpa nyeri di leher, supraklavikula, atau kadang- kadang daerah aksila atau inguinal.

Gejala seperti batuk, sesak nafas, hipoksia, efusi pleural, disfungsi

hepatosellular, anemia, neutropenia, dan trombositopenia akan terjadi tergantung kepada lokasi kelenjar limfe yang terkena (Cairo et al., 2007).


2.2.4.2 Limfoma Non- Hodgkin (LNH) LNH merupakan proliferasi klonal yang ganas limfosit T dan B yang terdapat bersama berbagai tingkat beban tumor. LNH masa kanak-kanak, berbeda dengan pada orang dewasa, biasanya difus, ekstranodal, tumor stadium tinggi (Sandlund, 2000) .

2.3 Prevalensi Menurut Notoatmodjo (2003), prevalensi adalah jumlah orang di kalangan penduduk yang menderita suatu penyakit pada satu titik waktu tertentu. Prevalensi adalah jumlah kasus yang ada dalam suatu populasi pada waktu yang ditetapkan. (Kupfer, 2009)

BAB 3 KERANGKA KONSEP

3.1 Kerangka konsep


BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

Recommend Documents