BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Anatomi Payudara Jaringan payudara pada manusia terdiri dari jaringan ikat dan lemak. Setiap payudara terdiri dari 12 sampai 20 lobulus kelenjar tubuloalveolar yang masing-masing mempunyai saluran ke puting susu yang disebut duktus laktiferus. Diantara lobulus terdapat ligamentum Cooper yang memberi rangka untuk payudara. Setiap lobulus terdiri dari sel-sel asini yang terdiri dari sel epitel kubus dan mioepitel yang mengelilingi lumen. Sel epitel mengarah ke lumen, sedangkan sel mioepitel terletak diantara sel epitel dan membran basalis. Perdarahan payudara terutama berasal dari cabang a. perforantes anterior dari a.mammaria interna. Persarafan kulit payudara oleh cabang pleksus servikalis dan n. interkostalis. Jaringan kelenjar payudara sendiri dipersarafi oleh saraf simpatik. Aliran limfe dari payudara sekitar 75% menuju ke aksila, sisanya ke kelenjar parasternal dan interpektoralis. Hal ini penting karena kanker payudara pada umumnya menyebar melalui sistem limfatik dan penyebaran penyakit biasanya sering ditemukan pada daerah nodus limfatik pada saat diagnosis.13,20

8 Universitas Sumatera Utara

Gambar 2.1 Anatomi payudara normal.13

Jaringan payudara wanita dan kelenjar mulai tumbuh pada masa pubertas, yang disebabkan oleh pengaruh dan interaksi dari hormon-hormon reproduksi, tetapi jumlah pertumbuhan payudara yang terjadi pada saat pubertas terbatas dan kebanyakan terjadi selama kehamilan pertama. Jumlah estrogen dan progesteron diproduksi dalam jumlah yang banyak oleh ovarium selama kehamilan yang menstimulasi pertumbuhan dan diferensiasi akhir dari jaringan payudara yang belum matang secara cepat. 20

2.2 Pertumbuhan Tumor Payudara Pertumbuhan tumor payudara terjadi ketika sel payudara kehilangan kontrol diferensiasi dan proliferasi normal. Proliferasi dari sel yang abnormal ini atau sel tumor dipengaruhi oleh berbagai jenis hormon, onkogen dan faktor-faktor pertumbuhan. Terdapat bukti kuat untuk menyatakan bahwa estrogen secara langsung dan tidak langsung menstimulasi pertumbuhan sel tumor. Selanjutnya, banyak sekali faktor-faktor pertumbuhan yang juga memegang peranan penting pada pertumbuhan


tumor yang disekresi oleh sel kanker payudara itu sendiri. Proliferasi sel tumor yang tidak terkontrol selanjutnya akan mengarah kepada proses keganasan (maligna). Perkembangan tumor payudara terjadi dalam 3 tahap yaitu: (1). Modifikasi DNA dari sel epitel payudara yang disebabkan perubahan genetik, faktor lingkungan, atau interaksi keduanya. Proses inisiasi perubahan dalam DNA dapat terjadi pada usia dini sebelum diferensiasi dari jaringan payudara terjadi secara lengkap; (2). Perubahan meliputi perubahan kromosom, mutasi gen, dan penekanan apoptosis. Sebagai tambahan, faktor pertumbuhan meningkatkan kecepatan pertumbuhan dari premaligna menjadi maligna yang genetiknya tidak stabil. Salah satu faktor pertumbuhan ini adalah estrogen dan mungkin juga progesteron; (3). Modifikasi progresif dari onkogen spesifik atau kehilangan supresor gen spesifik yang memulai penyakit pada tahap metastasis.20

Gambar 2.2. Mekanisme pertumbuhan neoplasma. 20


2.3. Kanker Payudara Kanker payudara merupakan keganasan yang berasal dari sel-sel yang terdapat pada payudara yaitu sel-sel pada duktus, beberapa diantaranya berasal dari lobulus dan jaringan lainnya.13,21 Saat ini kanker payudara merupakan kanker terbanyak kedua yang menyebabkan kematian setelah kanker paru-paru dan merupakan kanker terbanyak pada wanita. Menurut WHO lebih dari 1,2 juta orang didiagnosa menderita kanker payudara. The American Cancer Society memperkirakan bahwa pada tahun 2005 lebih kurang 200.000 wanita di Amerika Serikat didiagnosa menderita kanker payudara dan menyebabkan kematian 41.000 pertahun.2 Kesempatan untuk mendapatkan kanker payudara invasif selama kehidupan sekitar 13.4%.3

Data nasional dari Badan Registrasi Kanker Perhimpunan Dokter Spesialis Patologi Indonesia, kanker payudara menduduki peringkat kedua setelah kanker servik. Data dari Badan Registrasi Kanker IAPI menyebutkan bahwa insiden kanker payudara di Indonesia terus meningkat dari 16,53% pada tahun 1994, 19,18% pada tahun 1999 dan 19,88% pada tahun 2001.1

2.3.1. Etiologi dan Patogenesis Faktor resiko utama terjadinya kanker payudara adalah faktor hormonal dan genetik. Kanker payudara dapat dibagi ke dalam kasus sporadik, biasanya berhubungan dengan paparan hormonal dan kasus herediter yang berhubungan dengan riwayat keluarga atau mutasi germ line.4,6 Terjadinya suatu karsinoma payudara biasanya melalui berbagai tahapan, termasuk perubahan morfologi pada payudara yang berhubungan dengan peningkatan jumlah sel-sel epitel (perubahan proliferasi). 11 Universitas Sumatera Utara

Perubahan awal berhubungan dengan hilangnya signal penghambat pertumbuhan, signal apoptosis dan menghasilkan signal pertumbuhan sendiri. Ketidakstabilan genetik dalam bentuk loss of heterozygosity (LOH) muncul sebagai tahap selanjutnya.4,5

Herediter. Adanya riwayat kanker payudara pada keluarga menjadi penyebab peringkat pertama, didapatkan pada 13% wanita dengan kanker payudara. Hanya 1% yang disebabkan jalur mutasi genetik. Sekitar 25% familial kanker (sekitar 3% dari seluruh kanker payudara) disebabkan penekanan autosomal-dominant genes: BRCA1 dan BRCA2. Mutasi yang mempengaruhi protoonkogen dan gen penekan tumor di epitel payudara ikut serta dalam proses transformasi onkogenik. Di antara berbagai mutasi tersebut yang paling banyak dipelajari adalah ekspresi berlebihan protoonkogen ERBB2 (HER2/NEU), yang diketahui mengalami amplifikasi pada hampir 30% kanker payudara. Gen ini adalah anggota dari famili reseptor faktor pertumbuhan epidermis, dan ekspresi berlebihannya berkaitan dengan prognosis yang buruk. Secara analog, amplifikasi gen RAS dan MYC juga dilaporkan terjadi pada sebagian kanker payudara manusia. Mutasi gen penekan tumor RB1 dan TP53 juga ditemukan. Dalam transformasi berangkai sel epitel normal menjadi sel kanker, kemungkinan besar terjadi banyak mutasi didapat.8

Sporadik. Disebabkan karena paparan hormon, dihubungkan dengan usia menarke dan menopause, riwayat reproduksi, riwayat menyusui, estrogen eksogen. Banyak terjadi pada post-menopause dan overekspresi ER (Estrogen Reseptor). Estrogen merangsang pembentukan faktor pertumbuhan oleh sel epitel payudara normal dan 12 Universitas Sumatera Utara

oleh sel kanker. Diduga bahwa reseptor estrogen dan progesteron yang secara normal terdapat di epitel payudara, mungkin berinteraksi dengan promotor pertumbuhan, seperti transforming growth factor α (berkaitan dengan faktor pertumbuhan epitel), platelet-derived growth-factor dan faktor pertumbuhan fibroblast yang dikeluarkan oleh sel kanker payudara, untuk menciptakan suatu mekanisme autokrin perkembangan tumor. 8,13

Faktor lingkungan. Pengaruh lingkungan diisyaratkan oleh insiden kanker payudara yang berbeda-beda dalam kelompok yang secara genetis homogen dan perbedaan geografik dalam prevalensi. Faktor lingkungan lain yang penting adalah estrogen eksogen, iradiasi, nutrisi, konsumsi alkohol, merokok dan pemaparan kumulatif dalam jangka waktu lama terhadap kontaminan seperti heterosiklik amina maupun pestisida.8

2.3.2. Penatalaksanaan dan Prognosa Penatalaksanaan kanker payudara dilakukan dengan serangkaian pengobatan meliputi pembedahan, kemoterapi, terapi hormon, terapi radiasi dan yang terbaru adalah terapi imunologi (antibodi).13 Prognosis pada setiap kanker payudara berdasarkan stadium penderita dimana angka ketahanan hidup lima tahun pada stadium I sebesar 87 %, stadium II 75 %, stadium III 75% dan pada stadium IV sebesar 1,3 %.22

2.4. Potensi Benzo(α)pyrene terhadap Karsinogenesis Benzopyrene adalah senyawa organik dengan rumus C20H12. Secara struktural merupakan pentasiklik hidrokarbon bewarna yang berkaitan dengan pyrene oleh fusi


dari kelompok phenylene. Dua spesies isomerik adalah benzo[α]pyrene dan benzo[e] pyrene. Senyawa terkait termasuk cyclopentapyrene, dibenzopyrene, indenopyrene dan naphthopyrene. Benzopyrene berbahaya karena interkalasi ke dalam DNA, mengganggu proses transkripsi.23

Gambar.2.3. Struktur molekul benzoalphapyrene.23

Benzo(α)pyrene dijumpai pada asap kendaraan bermotor, asap pabrik, asap rokok, asap pembakaran arang, asap hasil kebakaran hutan, asap minyak goreng, aspal petroleum, beberapa pelarut komersial, creosote (bahan pengawet kayu), dan juga hasil pirolisis karbohidrat, asam amino, serta asam lemak.9,24 Benzo(α)pyrene yang terdapat pada makanan terjadi akibat adanya proses pengolahan (teknologi) yang menggunakan suhu tinggi seperti pemanggangan dan penggorengan, maupun akibat kontaminasi atau polusi dari udara.9 Pada daging panggang (babi dan sapi) terkandung benzo(α)pyrene sebesar 1,4 - 4,5ppb, sate kambing 23ppb, ikan asap Jepang 37 ppm dan pada minyak goreng bekas 1,4 - 4,5ppb. Proses pemanggangan dengan oven menghasilkan produk olahan dengan kandungan senyawa PAH yang terendah, sedangkan pemasakan dengan microwave tidak menghasilkan senyawa PAH yang karsinogenik.11 Hingga saat ini belum ada informasi ilmiah tentang batasan tingkat kontaminasi senyawa PAH atau benzo(α)pyrene yang membahayakan 14 Universitas Sumatera Utara

manusia. Anjuran batas kandungan PAH oleh The Occupational Safety and Health Administration (OSHA) membatasi 0,2mg/m3 PAH. OSHA Permissible Exposure Limit (PEL) 5mg/m3 PAH untuk mineral oil, sedangkan National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) menganjurkan jumlah PAH maksimal 0,1 mg/m3 udara untuk daerah tempat kerja dengan waktu kerja 10 jam/hari dan 40 jam/minggu.25 Agency for Toxic Subtancesand Disease Registry (ATSDR) merekomendasikan

nilai

MRL

benzo(α)pyrene

pada

manusia

sebesar

0,01ppm/kgBB/hari.10

Secara in vivo, benzo(α)pyrene telah terbukti dapat menyebabkan tumor pada setiap model hewan percobaan, baik melalui jalur makanan, pernapasan, maupun kontak pada permukaan kulit. Inisiasi proses karsinogenik dari benzo(αpyrene bahkan dapat terjadi pada bagian jaringan yang jauh dari titik asal paparannya.9 Benzo(α)pyrene merupakan karsinogen komplet mengandung inisiator dan promotor tetapi lebih aktif sebagai inisiator tumor.10 Benzo(α)pyrene telah digunakan sebagai kontrol positif untuk berbagai karsinogenisitas dan mutagenisitas bioassay.23 Banyak senyawa-senyawa aromatik termasuk PAH dan benzo(α)pyrene yang bersifat karsinogenik. Hal ini berdasarkan sifatnya yang hidrofobik dan tidak memiliki gugus metil atau gugus reaktif lainnya untuk dapat diubah menjadi senyawa yang lebih polar. Akibatnya senyawa PAH sangat sulit diekskresi dari dalam tubuh dan biasanya terakumulasi pada jaringan hati, ginjal, maupun adiposa atau lemak tubuh. Dengan struktur molekul yang menyerupai basa nukleat (adenosin, timin, guanin, dan sitosin), molekul PAH dapat dengan mudah menyisipkan diri pada untaian DNA. Akibatnya 15 Universitas Sumatera Utara

fungsi DNA akan terganggu dan apabila kerusakan ini tidak dapat diperbaiki dalam sel, maka akan menimbulkan penyakit kanker .11

Gambar 2.4. Ilustrasi sifat karsinogenesis senyawa PAH.11

Pada tikus percobaan, konsumsi benzo(α)pyrene dengan dosis 120ppm/kgBB/hari dapat menyebabkan kematian dengan lama konsumsi kurang dari 14 hari. Lebih lanjut, konsumsi benzo(α)pyrene sebesar 10ppm/kgBB/hari akan menyebabkan gangguan sistem reproduksi pada induk hewan dan gangguan pertumbuhan pada anak yang dilahirkan. Karena itulah benzo(α)pyrene dikategorikan sebagai senyawa genotik karsinogen dan digunakan sebagai senyawa acuan dalam menentukan faktor potensi relatif senyawa-senyawa PAH lainnya sebagai penyebab kanker. Di dalam tubuh, benzo(α)pyrene juga dapat berinteraksi dengan hemoglobin (Hb), yang merupakan protein pengangkut oksigen pada sel darah merah. Karena itu keberadaan benzo(α)pyrene dalam tubuh dapat dideteksi melalui darah atau urin. 10,11 16 Universitas Sumatera Utara

2.5. Mekanisme Karsinogenesis Sejumlah studi mekanisme seluler dan molekuler karsinogenesis pada beberapa tahun terakhir telah memperjelas proses banyak tahap karsinogenesis yang kompleks dan variasinya di antara jenis kanker. Perkembangan kanker secara umum dipandang sebagai proses klonal banyak tahap pada evolusi sel yang dibagi dalam sejumlah tahap yang saling tumpang tindih, yaitu: 1. Inisiasi kanker, yang menggambarkan perubahan genetik dalam sebuah sel somatik normal tunggal via mutasi dan masuk ke dalam jalur/mekanisme perkembangan abnormal yang berpotensi neoplastik. Sel target proses ini umumnya mempunyai karakteristik sel seperti sel stem dan terjadi dalam waktu singkat. Sel terinisiasi antara lain karena mutasi titik pada DNA atau kerusakan yang lebih besar pada kromosom seperti delesi, duplikasi, translokasi atau aneuploidi. 2. Promosi kanker yang merupakan perkembangan awal sel yang terinisiasi membentuk klon melalui pembelahan; berinteraksi melalui komunikasi sel ke sel; stimulasi mitogenik, faktor diferensiasi sel, dan proses mutasi dan non mutasi (epigenetik) yang semuanya mungkin berperan dalam tahap awal pertumbuhan pra-neoplastik. Pada tahap ini sel mengalami sejumlah perubahan tambahan dalam genom yang berpotensi mengakselerasi ketidakstabilan genom sel. Promosi membutuhkan waktu beberapa tahun. 3. Transformasi malignansi yang menggambarkan perubahan genomik yang cepat dimana populasi klonal sel yang berevolusi akan mengarah pada perkembangan malignansi/keganasan jika tidak dihambat oleh lingkungan mikro dalam sel.


4. Progresi malignansi sebagai fase karsinogenik dengan perbanyakan sel yang telah mengalami transformasi yang relatif tertunda sampai mengalami peningkatan keganasan dan mampu untuk bermigrasi ke jaringan normal di sekitarnya dan yang lebih jauh (metastasis). Kanker yang dapat dideteksi secara klinis membutuhkan

waktu

beberapa

tahun

bergantung

pada

perkembangan

vaskularisasi kanker, proses inflamasi dan interaksi dengan lingkungan mikro dan komunitas seluler di sekitar sel transforman berada. Progresi adalah tahap karsinogenesis yang paling dekat dengan data klinis. 25

Secara keseluruhan, hanya sebagian kecil sel yang masuk ke dalam jalur karsinogenik melalui semua urutan di atas yang pada akhirnya memberikan hasil berupa sel kanker dan semua proses membutuhkan waktu beberapa tahun. 26

2.6. Potensi Scurrula atropurpurea sebagai Anti Karsinogenesis Scurrulla atropurpurea sebagai anti kanker memiliki berbagai mekanisme dalam menghambat kanker karena bermacam-macam kandungan zat aktifnya. Daun dan batang Scurrulla atropurpurea mengandung bermacam-macam senyawa aktif yaitu: enam senyawa asam lemak tak jenuh ((Z)-9-octadecenoic acid, (Z,Z)-octadeca-9,12dienoicacid, (Z,Z,Z)-octadeca-9,12,15-trienoic acid, octadeca-8,10-diynoic acid, (Z)octadec-12-ene-8,10-diynoic acid, octadeca-8,10,12-trynoic acid), dua senyawa xantin (theobromine dan caffeine), dua senyawa flavonol glikosida (quercetin dan rutin), flavon ((+)-catechin, (-)-epicatechin, (-)-epicatechin-3-O-gallate, (-)-epigallocatechin-3-Ogallate, (+)-gallocatechin, (-)-epigallo-catechin, dan satu senyawa lignan glikosida (aviculin), dan satu senyawa monoterpene glukosida (Icariside B).15 18 Universitas Sumatera Utara

Quercetin merupakan salah satu mutagenik yang berbahaya dari golongan flavonoid. Hal ini diperlihatkan pada Ames test pada kultur sel dan DNA manusia. Urin dan feces tikus percobaan yang diberikan quercetin secara oral atau intraperitoneal menunjukkan aktivitas mutagenik. Efek mutagenik quercetin dapat ditimbulkan melalui berbagai cara yaitu: (1). Down regulation protein p53 mutan; (2). Inhibisi tyrosine kinase; (3). Estrogen reseptor binding capacity; (4). Inhibisi heat shock protein; dan (5). Inhibisi ekspresi p-21 ras protein (Gambar 2.3).28

Gambar 2.5. Mekanisme kerja quercetin pada perkembangan kanker.28

Berbagai penelitian telah membuktikan bahwa banyak sel kanker yang mengandung infiltrasi sel mononuklear dimana pada beberapa tumor dapat mengalami regresi spontan. Zee Cheng yang meneliti ekstrak Scurrulla atropurpurea dari spesies Viscum album menunjukkan perbaikan pada DNA limfosit dan sistem kekebalan


tubuh. Fernandez meneliti benalu dari spesies Ligaria cuneifolia menunjukkan efek imunomodulator lewat penghambatan proliferasi dari murine-mitogen activated lymphocytes, leukemia limfosit dan kanker payudara.29 Penelitian Hargono menunjukkan pola perkembangan Ig G yang meningkat setiap minggu pada pemberian 150mg/100grBB Scurrulla atropurpurea.30 Efek sitotoksik Scurrulla atropurpurea pada konsentrasi tertentu diketahui spesifik terhadap sel kanker tanpa mempengaruhi sel normal. Hal ini dibuktikan oleh Muwarni dengan meneliti pengaruh ekstrak batang terhadap fibrosarcoma WEHI-164.16 Studi tersebut membuktikan bahwa ekstrak Scurrulla atropurpurea bersifat sitotoksik terhadap WEHI-164 dan meningkatkan sensitivitas sel tumor terhadap TNF-α, suatu molekul yang digunakan sistem kekebalan tubuh untuk membunuh sel tumor, dan bersifat sitotoksik terhadap sejumlah sel yang mengalami transformasi.12 Devehat, et al. membuktikan bahwa quercetin (golongan glikosida flavonol) dari Scurrulla ferruginea (famili Loranthus) memiliki efek sitotoksik pada empat lini kanker manusia.31

Scurrulla atropurpurea mengandung selenium (Se), yang merupakan unsur toksik dan esensial sebagai komponen dan aktivator beberapa enzim penting, serta memiliki aktivitas anti oksidan dan anti karsinogen. Menurut Rayman yang dikutip oleh Sulistyo, peran Se sebagai antioksidan berhubungan dengan glutathione peroksidase, suatu enzim yang mengandung empat atom Se, sehingga enzim ini menjadi komponen penting dalam ketahanan tubuh melawan proses degeneratif.19


Penelitian Oashi et al. menunjukkan Scurrulla atropurpurea tidak secara cepat mematikan sel-sel tumor, tetapi dapat membantu mencegah meluasnya sel-sel tumor dan diantara senyawa aktif yang dikandung, terdapat dua senyawa yang menunjukkan efek hambatan terhadap invasi sel kanker Melanoma maligna-1 (MM1) yang diisolasi dari sel Ascites Hepatoma (AH 130), yaitu senyawa Octadeca-8,10,12-triynoic-acid yang mampu menghambat invasi sel kanker sebesar 99,4% pada konsentrasi 10mg/ml,

dan

senyawa

Epigallocathecin-3-O-gallate

sebesar

72,8%.

Epigallocathecin-3-gallate juga merupakan angiogenesis inhibitor oral dan imunomodulator yang dapat meningkatkan sitokin IL-2 dan sitokin TNF-α.16 IL-1 berperan penting dalam meningkatkan pertumbuhan dan diferensiasi limfosit serta memacu produksi IL-2. IL-2 sangat mempengaruhi kerja sel NK antara lain sebagai faktor pertumbuhan, meningkatkan produksi sitokin, sitotoksisitas dan migrasi sel NK.32 Cara kerja TNF dalam pertahanan melawan kanker terjadi melalui 2 mekanisme: secara langsung, pengikatan TNF ke reseptor yang ada di sel tumor mengaktivasi jalur sinyal yang mengakibatkan apoptosis sel tumor dan secara tidak langsung dengan menginduksi trombosis di pembuluh darah yang menyediakan nutrisi bagi jaringan tumor.33 Octadeca-8,10,12-triynoic-acid merupakan zat aktif anti kanker yang terkandung dalam Scurrulla atropurpurea. Namun, baik dengan metode pengujian in vitro maupun in vivo yang dikembangkan, diketahui bahwa zat ini tidak membunuh sel kanker, melainkan menghambat invasi sel kanker, sehingga sel tidak mengalami metastasis. Sampai saat ini belum ada obat anti kanker yang bekerjanya menghambat invasi sel, sehingga penemuan senyawa Octadeca-8,10,12triynoic-acid dalam Scurrulla atropurpurea yang struktur kimianya relatif sederhana, 21 Universitas Sumatera Utara

menjadi harapan akan dilakukannya sintesis senyawa anti kanker baru yang murah dan sangat dibutuhkan oleh penderita kanker di Indonesia.15

Di antara berbagai potensi Scurrulla atropurpurea, efek anti estrogen dan aromatase inhibitor Scurrulla atropurpurea mungkin merupakan efek paling poten dan terkait erat untuk terapi maupun profilaksis kanker yang pertumbuhannya dipengaruhi faktor hormonal. Kandungan lignan diduga mampu mengendalikan multiplikasi sel yang normal dan mengurangi risiko kanker, serta meminimalkan metastasis kanker. Diet lignan dari flax sebagai profilaksis kanker merupakan hal yang menjanjikan. Efek proteksi lignan tampak pada fase promosi di mana kanker belum cukup terbentuk. Suplementasi lignan selama 7 minggu setelah 13 minggu induksi kanker juga mampu menurunkan 50% volume tumor pada kelompok perlakuan dan tidak ada perubahan pada kelompok plasebo. Lignan merupakan faktor proteksi bagi hormone sensitive cancer. Lignan dapat menstimulasi hepatic synthesis of sex hormone (SHBG), yang akan meningkatkan clearance estrogen dari sirkulasi, lebih jauh lagi SHBG akan mencegah estrogen menempati reseptor estrogen. Senyawa aktif lain yaitu (+)-catechin, (+)-gallocatechin dan quercetin memiliki efek inhibitor terhadap enzim COX-2. Enzim COX-2 menyebabkan agresifitas potensi tumbuh cepat dan metastasis kanker. Senyawa Octadeca-8,10,12-triynoic-acid, merupakan salah satu asetilen baru yang diisolasi dari kulit pohon Heisteria acuminata, ternyata merupakan inhibitor COX yang cukup poten. Angiogenesis berperan penting bagi kelangsungan pertumbuhan sel kanker karena pembuluh darah adalah penyuplai nutrisi. Apabila neovaskularisasi sel kanker dihambat, tentu saja lambat laun sel kanker akan mati


karena tidak tercukupinya bahan-bahan esensial yang dibutuhkan sel untuk terus tumbuh dan membelah. Epigallocathecin-3-gallate yang terkandung dalam teh hijau dan juga dapat ditemukan pada konsentrasi yang lebih rendah dalam Scurrulla atropurpurea adalah angiogenesis inhibitor oral dan digunakan sebagai prevensi dan terapi dari penyakit/gangguan angiogenesis.29,34

2.7. Deteksi Proliferasi Sel dengan Pewarnaan Ki-67 Ki-67 digunakan untuk mendeteksi atau mengevaluasi faktor pertumbuhan dari jaringan neoplasma. Ki-67 protein dikenal sebagai monoklonal antibodi Ki-67 atau MK167. Ki-67 antigen merupakan protein nuklear yang dikaitkan dengan proliferasi. Lebih jauh lagi juga dikaitkan dengan transkripsi RNA ribosom. Inaktivasi Ki-67 antigen menyebabkan inhibisi sintesa RNA ribosom.35

Ki-67 adalah protein nuklear nonhiston yang berhubungan dengan siklus sel, yang diekspresikan pada sel yang berproliferasi selama pertengahan fase G1, meningkat pada saat memasuki fase S dan G2, dan mencapai puncak pada fase M pada siklus sel dan dikatabolisme dengan cepat pada akhir fase M dan tidak terdeteksi pada fase G0 dan awal G1. Ekspresi Ki-67 sangat berhubungan dengan pertumbuhan (growth fraction) dan tidak nampak selama proses perbaikan DNA. Ki-67 dihubungkan dengan petanda proliferasi sel dan pada karsinoma payudara invasif digunakan untuk menentukan grading yang berhubungan dengan prognosa pasien.7

Pada interfase Ki-67 antigen dapat dideteksi melalui nukleus, pada saat terjadinya mitosis banyak protein dilokasikan dipermukaan kromosom. Ki-67 adalah


monoklonal antibodi yang dihasilkan dengan mengimunisasi mencit dengan nukleus hodgkin lymphoma cell line L 428. Penamaan berasal dari nama kota asal yaitu Kiel dan penomoran dari original clone pada 96-well plate. MIB-1 yang digunakan adalah monoklonal antibodi yang mendeteksi Ki-67 antigen. Ki-67 labelling index digunakan setelah jaringan diprosesing dengan formalin, parafin dan embeding dan setelah dipanaskan dengan perantaraan antigen retrieval.38,39


2.8. Kerangka Teori Benzo(α)pyrene (karsinogenik)

Payudara Tikus Wistar

Reaksi detoksikasi, epoksidasi & hidroksilasi DNA, RNA dan protein tubuh

Mutasi DNA

Scurrulla atropurpurea

Inisiasi

Promosi

Transformasi

Progresi

Keterangan : : Pengaruh karsinogenik : Pengaruh ekstrak S. atropurpurea : efek menghambat

Aktivitas proliferasi sel (Ki67) Gambar 2.6. Skema kerangka teori penelitian 25 Universitas Sumatera Utara

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

Recommend Documents