BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA
Penuaan dapat didefinisikan sebagai suatu hal fisiologis di mana proses tersebut merupakan hal yang genetik, suatu terminasi yang tak terelakkan dari pertumbuhan normal.5 Manusia lanjut usia yang biasa dikenal sebagai istilah manula merupakan tahap akhir siklus kehidupan dari perkembangan normal yang dialami dan tidak dapat dihindari oleh setiap individu. Salah satu contohnya adalah kasus kehilangan gigi karena perubahan kondisi fisik pada rongga mulut.6 Beberapa siklus kehidupan, seperti pertumbuhan, pubertas dan menopause ditentukan oleh genetik, demikian pula dengan proses penuaan. Penting untuk membedakan antara kejadian yang merupakan tanda penuaan normal dengan yang disebabkan oleh penyakit yang biasanya terjadi pada manula.7
2.1
Teori Penuaan
Salah satu teori proses aging yang diterima secara luas adalah teori Neuroendokrin yang menguraikan tentang jaringan biokimia yang kompleks yang mengatur pelepasan hormon oleh tubuh manusia. Hipotalamus melepaskan hormon yang mempunyai bermacam reaksi berantai yang akan menstimulasikan organ-organ untuk melepaskan hormon yang akan menstimulasikan pelepasan hormon lain, dan selanjutnya menstimulasikan fungsi-fungsi tubuh. Proses menua menyebabkan penurunan dalam produksi hormon, sehingga menyebabkan berkurangnya kemampuan tubuh untuk mengatur dan memperbaiki bagian yang rusak.1,2
Universitas Sumatera Utara
Teori ”wear and tear” menyatakan bahwa tubuh dan selnya mengalami kerusakan karena penyalahgunaan dan penggunaan yang berlebihan. Organ-organ seperti hati, lambung, ginjal, kulit dan lain-lainnya diracuni dengan toksin yang terdapat dalam makanan dan lingkungan, asupan lemak, gula, kafein, alkohol dan nikotin yang berlebihan, sinaran ultra-violet dari matahari dan banyak lagi faktor fisikal dan tekanan emosi yang dihadapi oleh tubuh badan manusia.2 Menurut Harman (1972) yang memperkenalkan teori radikal bebas, dimana mitokondria bertanggungjawab atas kebanyakan reaksi radikal bebas yang berlaku dalam sel-sel. Mitokondria menghasilkan radikal bebas secara terus-menerus sepanjang hidup manusia. Komponen dalam sel tersebut merupakan pengguna oksigen untuk menghasilkan energi dan secara automatis terlibat dalam menghasilkan radikal bebas spesis oksigen, reactive oxygen species (ROS).8 ROS dihasilkan apabila radikal bebas yang dihasilkan dari aktifitas tubuh, terpapar dengan molekul oksidan dari lingkungan (polusi, radiasi), nutrisi atau keadaan patologis. ROS (contoh ; H2O2, O2-, OH) dapat mengubah DNA, protein dan membrana fosfolipid. Reaktifitas dari setiap radikal bebas adalah bervariasi namun dapat menyebabkan kerusakan yang parah pada molekulmolekul biologis, terutama DNA, protein dan lemak.9
2.2
Fisiologi proses penuaan secara umum
Tahapan hidup manusia dibagi kepada infancy (lahir – 2 tahun), childhood (3 – 12 tahun), early adulthood (20 – 39 tahun), middle adulthood (40 – 64 tahun), late adulthood (65+ tahun) dan kematian, atau berhentinya fungsi dari organ yang vital.1
Universitas Sumatera Utara
Proses penuaan terjadi dalam dua bentuk, yaitu yang kelihatan dan yang tidak kelihatan. Perubahan yang dapat dilihat seperti rontoknya rambut serta perubahan warna dari hitam menjadi putih, kulit yang berkerut dan kendur, berkurangnya daya pendengaran dan penglihatan, berkurangnya stamina, dan lain-lain. Menurut Janssen (2005), perubahan yang tidak dapat dilihat adalah sistem internal seperti sistem kardiovaskular, yang menyebabkan tekanan darah tinggi dan serangan jantung, berkurangnya kapasitas paru, sistem pencernaan dan lain-lain.1 Perubahan-perubahan penting yang terjadi adalah perubahan pada kulit merupakan manifestasi penuaan yang paling mudah dilihat. Kerutan dan kulit yang kendur disebabkan oleh kurangnya lemak subkutan, meningkatnya kolagen dan elastin yang terfragmentasi dan tidak elastik.7 Pada pembuluh darah, jumlah kolagen meningkat dan menjadi kurang elastis, pembuluh arteri menjadi kaku, tekanan darah sistolik dan denyut nadi cenderung meningkat.
Sering
ditemukan
arterosklerosis.7
Vaskularisasi
yang
berkurang
menyebabkan memburuknya nutrisi dan pemberian oksigen ke jaringan.5 Pada gigi, proses penuaan yang terjadi adalah kalsifikasi fibrillar pada pulpa yang terjadi lebih dari 90% gigi tua, dan lesi umum yang berlaku pada gigi tua adalah kalsifikasi pada arteriol. Biasanya kalsifikasi yang terjadi lebih banyak pada bagian akar dari pulpa jika dibandingkan bagian koronal.10 Pada sistem muskulo-skeletal, terjadi atropi secara keseluruhan pada massa otot di mana jaringan lemak dan jaringan ikat kolagen menggantikan sebagian serat-serat kontraktil otot.2,5 Akibatnya terjadi kemunduran kekuatan, kelenturan, stamina serta tonus otot ketika melakukan aktifitas. Sebagai contoh, implikasi yang berlaku pada sistem pernafasan di mana kekuatan otot yang berkurang menyebabkan manula bernafas secara
Universitas Sumatera Utara
dangkal. Kehilangan kalsium dan massa tulang yang menurun sejalan dengan usia, akan menyebabkan osteoporosis di mana terjadi penurunan dimensi tulang sehingga tulang menjadi rapuh dan mudah fraktur. Tulang vertebra yang mengalami kalsifikasi akan mengakibatkan perubahan postural tubuh.2,5,7,11 Tulang alveolar juga mengalami perubahan berupa hilangnya mineral tulang secara umum oleh karena usia melalui resorpsi matriks tulang. Proses ini dapat dipercepat oleh tanggalnya gigi, penyakit periodontal, protesa yang tidak adekuat, dan karena menderita penyakit sistemik.7 Perubahan normal yang berlaku pada sistem kardiovaskular berupa atropi pada otot jantung terutama ventrikel kiri, kalsifikasi pada vulva jantung, kehilangan elastisitas pada dinding arteri (arteriosclerosis) serta deposit-deposit yang bertumpuk di dalam arteri(atherosclerosis). Akibatnya terjadi penurunan cardiac output, sensitifitas baroreseptor serta automatisitas nodus SA. Seterusnya suplai darah yang semakin lemah akan mengakibatkan penurunan stamina, fungsi ginjal dan hati yang semakin lemah serta berkurangnya suplai oksigen dan energi ke sel-sel seluruh tubuh.2 Secara umum terjadi kemunduran sejumlah organ sejalan dengan meningkatnya usia. Seperti otak, hati, ginjal, kelenjar saliva, semua perubahan ini dimulai dari sel atau jaringan : seperti ginjal dengan meningkatnya usia terjadi kerusakan sebagian dari nefron atau dengan kata lain glomeruli yang abnormal sehingga fungsi dari ginjal akan menurun, osmolariti urine berkurang.11 Penurunan fungsi sekresi meningkatkan retensi sampah produk metabolisme dan memiliki potensi penyebab terjadinya kerusakan skala rendah sel-sel di seluruh tubuh.5
Universitas Sumatera Utara
Dengan meningkatnya usia, sistem imun secara umumnya akan berkurang efektifitasnya sehingga akan meningkatkan resiko terhadap penyakit akibat infeksi, berkurangnya kemampuan melawan penyakit, penyembuhan luka menjadi lambat, dan berkembangnya penyakit autoimun serta kanker.1,11 Pancaindera merupakan suatu hal yang sangat penting bagi manusia untuk mengumpulkan informasi dan mengantisipasi dalam interaksi sosial. Perubahan yang dapat berlaku adalah pada mata (penglihatan), telinga (pendengaran), hidung (pembauan) dan lidah (pengecapan).1
2.3
Mukosa mulut normal 2.3.1 Histologi mukosa rongga mulut
Mukosa rongga mulut dilapisi oleh epitel berlapis gepeng (stratified squamous epithelium), namun diklasifikasikan kepada 3 kelompok menurut lokasi dan fungsinya : a. Mastikatory Mucosa : Mukosa yang terlibat dalam fungsi mastikasi yaitu gingiva dan palatum durum, dilapisi oleh epitel berkeratinisasi yang menyerupai epitel yang melapisi kulit pada tubuh.
12
b. Lining Mucosa : Mukosa yang memerlukan fleksibilitas untuk membantu proses pengunyahan, percakapan, maupun penelanan bolus makanan yaitu mukosa pipi, palatum molle dan dasar mulut, dilapisi oleh epitel yang tidak berkeratinisasi. 12 c. Specialized Mucosa : Mukosa yang membalut bagian dorsal lidah yang berikatan langsung ke otot lidah. Mukosa di lidah dilapisi oleh epitel yang berkeratinisasi dan tidak berkeratinisasi. 12
Universitas Sumatera Utara
Gambar 1 : Mukosa rongga mulut menurut lokasi dan fungsinya.12
2.3.2 Fisiologi mukosa mulut Warna mukosa mulut sangat dipengaruhi oleh ketebalan epitel yang menutupinya dan vaskularisasi pada lamina propria yang terletak dibawahnya. Mukosa mulut kelihatan lebih pucat pada daerah-daerah dengan tekstur mukosa yang berkeratinisasi seperti pada gingiva dan palatum durum. Warna gingival yang normal adalah merah jambu (coral pink) dengan tekstur permukaan seperti kulit jeruk (stippling) pada gingiva cekat dan tekstur yang licin pada gingiva bebas. Warnanya dipengaruhi oleh vaskularisasi, ketebalan dan derajat keratinisasi epitel, dan keberadaan sel-sel yang mengandung pigmen. Warna gingival bervariasi antar individu, dan tampaknya berkolerasi dengan pigmentasi pada kulit, artinya warna gingival lebih gelap pada individu yang warna kulitnya lebih gelap. Biasanya pigmen yang terlibat dalam memberi warna pada mukosa
Universitas Sumatera Utara
rongga mulut adalah melanin dan hemoglobin dalam darah. Melanin diproduksi oleh specialized pigments cells yang dikenal dengan melanocytes, yang terletak di lapisan sel basal epitel rongga mulut. 4,12 Vestibulum, pipi, dasar mulut dan bibir bagian dalam memiliki lapisan epitel yang tipis, dapat digerak-gerakkan dan berwarna merah tua. Oleh karena epitel yang tipislah menyebabkan kapiler-kapiler yang terdapat dibawahnya dapat terlihat sehingga warna mukosa bagian-bagian rongga mulut tersebut tampak berwarna merah tua.4
2.4
Perubahan klinis pada rongga mulut akibat proses penuaan
Gambaran klinis yang dapat dilihat adalah mukosa tampak licin mengkilap (tidak ada stippling pada gingiva), pucat, kering, mudah mengalami iritasi dan pembengkakan, mudah terjadi pendarahan bila terkena trauma (lebih parah jika terdapat kelainan sistemik) serta elastisitasnya berkurang. Ini karena pertambahan usia menyebabkan sel epitel pada mukosa mulut mengalami penipisan, berkurangnya keratinisasi, berkurangnya vaskularisasi, serta penebalan serabut kolagen pada lamina propia.6,7,11 Antara perubahan klinis yang dapat terjadi adalah : 2.4.1 Jaringan flabby Pada kasus resorbsi tulang alveolar, sering terjadi pada pasien yang sudah lama kehilangan gigi sehingga mengakibatkan linggir alveolar menjadi datar atau jaringan lunak sekitarnya menjadi flabby. Menurut Boucher (cit. Damayanti) jaringan flabby merupakan respon dari jaringan ikat yang mengalami hiperplasia yang awalnya diakibatkan oleh trauma atau luka yang tidak dapat ditoleransi yang terjadi pada residual ridge. Makin tebal jaringan hiperplastik yang terbentuk, makin besar pula derajat jaringan
Universitas Sumatera Utara
flabby. Biasanya terjadi pada penderita yang lama tidak memakai gigitiruan atau dapat juga terjadi pada penderita yang menggunakan gigitiruan yang tidak pas.6 2.4.2 Kelenjar saliva Fungsi kelenjar saliva yang mengalami penurunan merupakan suatu keadaan normal pada proses penuaan manusia. Manula mengeluarkan jumlah saliva yang lebih sedikit pada keadaan istirehat, saat berbicara, maupun saat makan. Keadaan ini disebabkan oleh adanya perubahan atropi pada kelenjar saliva sesuai dengan pertambahan umur yang akan menurunkan produksi saliva dan mengubah komposisinya sedikit. 6,7,13 Xerostomia merupakan simtom, bukan suatu penyakit. Salah satu penyebab xerostomia adalah kelainan dalam produksi saliva, adanya penyumbatan atau gangguan pada kelenjar saliva sehingga menghambat pengaliran saliva ke rongga mulut, Sjogren’s Syndrome dan efek negatif dari radioterapi akibat pengobatan kanker. Selain itu, penyakit-penyakit sistemis yang diderita pada usia lanjut dan obat-obatan yang digunakan untuk perawatannya dapat menyebabkan xerostomia pada manula. Xerostomia adalah salah satu faktor yang penyebab berkurangnya sensitifitas taste buds, pasien tidak dapat memakai gigitiruan sebagian / gigitiruan penuh, serta mengakibatkan sensasi mulut terbakar pada manula. 6,7,13,14 Fungsi utama dari saliva adalah pelumasan, buffer, dan perlindungan untuk jaringan lunak dan keras pada rongga mulut. Jadi, penurunan aliran saliva akan mempersulit fungsi bicara dan penelanan, serta menaikkan jumlah karies gigi, dan meningkatkan kerentanan mukosa terhadap trauma mekanis dan infeksi mikrobial.5,6,7
Universitas Sumatera Utara
2.4.3 Lidah dan pengecapan Orang tua biasanya mengeluh tidak adanya rasa makanan, ini dapat disebabkan bertambahnya usia mempengaruhi kepekaan rasa akibat berkurangnya jumlah pengecap pada lidah. Permukaan lidah ditutupi oleh banyak papilla pengecap dimana terdapat empat tipe papilla yaitu papilla filiformis, fungiformis, sirkumvalata, dan foliate. Sebagian papilla pengecap terletak dilidah dan beberapa ditemukan pada palatum, epiglottis, laring dan faring. Pada manusia terdapat sekitar 10,000 putik kecap, dan jumlahnya berkurang secara drastis dengan bertambahnya usia.7,14,15 Kesulitan untuk menelan (Dysphagia) biasanya muncul pada manula dan perlu di berikan perhatian karena populasi manula semakin meningkat setiap tahun. Dalam sistem pencernaan, terdapat beberapa fase penting yang berkait erat dengan rongga mulut yaitu pengunyahan, pergerakan lidah dan kebolehan membuka serta menutup mulut (bibir). Sistem pencernaan di rongga mulut menunjukkan penurunan fungsi dengan meningkatnya umur. Robbins dkk (cit. Al-Drees) menyatakan bahwa fungsi penelanan (berkaitan dengan tekanan) menurun dengan meningkatnya umur sehingga manula terpaksa bekerja lebih keras untuk menghasilkan efek tekanan yang adekuat dan dapat menelan makanan, seterusnya akan meningkatkan resiko untuk berkembangnya dysphagia.11,14 Fungsi penelanan pasti akan mengalami penurunan pada manula walaupun mempunyai rongga mulut yang sehat. Aksi pergerakan lidah akan berubah dengan meningkatnya umur. Perubahan yang terjadi adalah perlambatan dalam mencapai tekanan otot dan pergerakan yang efektif pada lidah, gangguan pada ketepatan waktu kontraksi
Universitas Sumatera Utara
otot lidah sehingga menganggu fungsi pencernaan di rongga mulut secara keseluruhannya.14 Akibat gangguan pada sistem pencernaan dan kehilangan sensori pengecapan sehingga menyebabkan kehilangan selera makan, manula kehilangan berat badan merupakan keadaan umum yang sering terjadi. 2.4.4 Bentuk bibir Menurut Penna dkk (cit. Al-Drees) menyatakan bahwa terdapat penurunan massa dari otot bibir yaitu m. Orbicularis oris pada manula dengan menggunakan analisa secara histomorphometric. Senyuman manula kelihatan lebih lebar secara transversal dan mengecil secara vertikal. Ini menunjukkan bahwa memang berlaku penurunan massa dari otot Orbicularis oris pada bibir sehingga kemampuan otot ketika manula senyum semakin berkurang. 14
Gambar 2 : Otot-otot mulut
Universitas Sumatera Utara
2.4.5 Tekstur permukaan mukosa mulut Perubahan yang berlaku pada sel epitel mukosa mulut berupa penipisan ketebalan lapisan sel, berkurangnya elastisitas serta berkurangnya vaskularisasi. Akibatnya secara klinis menyebabkan mukosa mulut menjadi lebih pucat, tipis, kering, dengan proses penyembuhan yang melambat. Hal ini menyebabkan mukosa mulut lebih mudah mengalami iritasi terhadap gesekan atau trauma, yang diperparah dengan berkurangnya aliran saliva. Pada mukosa gingiva yang sehat karakteristiknya berupa stippling yang menghilang dengan bertambahnya usia, akibatnya mukosa gingiva menjadi licin.4,6,15
2.5
Penyakit Mukosa Mulut yang Seiring Menyertai Proses Menua
Sepanjang kehidupan manusia, terdapat berbagai macam penyakit mulut yang dapat diderita oleh manusia. Penyakit mulut yang biasanya seiring menyertai proses menua adalah kanker rongga mulut, angular cheilitis dan lichen planus. Kanker rongga mulut (KRM) merupakan antara salah satu kanker dengan prevalensi yang tertinggi di seluruh dunia dan merupakan 1 dari 10 kanker yang menyebabkan kematian. Kanker sel squama merupakan kanker yang terbanyak dilaporkan pada kasus KRM. Pada keseluruhan pasien mati karena kanker, sekitar 2% dari lelaki dan 1% dari wanita yang mati karena KRM. Di Perancis, insiden yang menyangkut KRM sekitar 17,9 kasus dari 100 000 populasi penduduknya. Diperkirakan 95% dari kanker sel squama berlaku pada manusia berumur 40 tahun dan ke atas, kebanyakannya adalah pasien berumur 60 tahun. 16 Angular cheilitis adalah lesi yang disebabkan oleh Candida dan Staphylococcus aureus (infeksi fungi) dan defisiensi vitamin B, gambarannya klinisnya adalah kulit yang
Universitas Sumatera Utara
menggelupas disertai fissur pada sudut mulut. Keadaan ini juga dipengaruhi oleh dimensional vertikal rongga mulut yang menurun, disebabkan oleh kehilangan gigi dan gigi yang hilang tersebut tidak diganti dengan gigi palsu/ prothesa. Sudut mulut yang berlipat menyebabkan saliva serta bakteri-bakteri bertumpuk pada sudut mulut dan menyebabkan infeksi mudah terjadi. 4,16 Etiologi dari lichen planus belum diketahui. Namun beberapa tahun ini terdapat banyak penemuan yang menyatakan bahwa sistem imun memainkan peranan penting dalam perkembangan penyakit ini. Gambaran histopatologis yang ditemui menunjukkan keterlibatan T lymphocytes dan macrophages serta degenerasi dari sel basal yang dikenali dengan liquefaction degeneration. Imun sistem terlibat karena efek dari sitotoksik T lymphocytes bertindak melawan antigen yang terdapat pada lapisan sel basal sehingga menyebabkan lichen planus. Autoreaktifitas dari T lymphocytes mungkin penyebab utama berkembangnya lichen planus karena tidak dapat membedakan antigen luar dan sel-sel tubuh.16 Rata-rata pasien yang mempunyai lichen planus berumur 55 tahun dan ke atas. Lesi lichen planus dapat berwarna putih dan dengan adanya atrofi epithelium, dapat terjadi pada kulit dan mukosa rongga mulut. Komponen dari lesi terdiri dari beberapa tekstur : retikular, papular, mirip plak, bulosa (jarang), eritematous, dan ulseratif. Untuk memastikan diagnosa klinikal dari lichen planus, tekstur retikular atau papular harus ada. Tekstur selain dari retikular dan papular adalah tekstur tambahan untuk memastikan diagnosanya. 4,16
Universitas Sumatera Utara
2.6
Faktor-faktor mempercepat/ memperlambat proses aging
Terdapat
bermacam-macam
faktor
yang
dapat
mempercepat
maupun
memperlambat proses penuaan. Radikal bebas adalah teori yang diterima oleh banyak pihak yang merupakan penyebab kepada penuaan : Proses penuaan berlangsung ketika sel-sel secara permanen dirusak oleh serangan terus-menerus dari sejumlah partikel kimia yang disebut radikal bebas. Antioksidan merupakan bahan yang dapat ditemukan dalam makanan yang dapat menghentikan sebagian besar mutasi-mutasi DNA sehingga dapat menghambat proses kemerosotan sel dari banyak segi.17 2.6.1 Radikal-radikal bebas Molekul-molekul terdiri dari atom dan elektron, dan elektron biasanya berpasangan. Terdapat kondisi dimana terdapat molekul-molekul yang mempunyai elektron yang tidak berpasangan, maka molekul-molekul inilah yang dikenal sebagai radikal bebas. Elektron yang tidak mempunyai pasangan akan mencari elektron lain untuk dijadikan pasangan, maka radikal bebas ini akan menyerang molekul terdekat untuk mendapatkan elektron. Dengan demikian ia menyebabkan kehancuran molekul lain. Bila menimpa DNA, terutama pada mitokondria di dalam sel-sel, radikal itu menyebabkan mutasi-mutasi yang dapat memacu sel-sel berlaku secara menyimpang. Lama kelamaan kerusakan karena radikal bebas ini membuat tubuh menua dan mendapat berbagai penyakit.8,9 Terdapat banyak faktor yang mempengaruhi terbentuknya radikal bebas, antaranya adalah sinar matahari, zat kimia, zat pengawet, pewarna dan pelezat makanan, polusi udara, dan pengobatan dengan sinar ultra violet jangka panjang. Radikal bebas juga digenerasi dari tubuh manusia. Contohnya radikal bebas yang tercipta sepanjang
Universitas Sumatera Utara
proses produksi energi oleh mitokondria yang menggunakan oksigen sebagai bahan utamanya. Akhir dari proses metabolik tersebut akan menghasilkan radikal bebas yang akan merusak sel-sel tubuh seterusnya menyebabkan penuaan.8,9 2.6.2 Antioksidan Antioksidan adalah bahan kimia yang dapat memberikan sebuah elektron yang diperlukan radikal bebas, tanpa menjadikan dirinya berbahaya. Secara kimiawi antioksidan dirancang untuk menawarkan radikal bebas yang merusak, menghentikan serangan radikal bebas sehingga degenerasi dihambat atau proses penuaan diperlambat. 7,8,16
Antara antioksidan yang terdapat dalam makanan yang dapat menunda proses
penuaan mencakup Vitamin B, Vitamin E, Vitamin C, Beta Karoten, Khromium, Selenium, Kalsium, Zinc, Magnesium, dan Koenzim Q-10. Semuanya mempunyai cara kerja dan efek yang berbeda.17 Asam folat (vitamin B) yang terdapat pada sayuran hijau (dolasin), sangat berperan dalam proses anti tua, mencegah kemerosotan fungsi mental dan menghentikan kanker, yang lebih penting lagi dapat menyelamatkan kerusakan arteri yang memicu serangan jantung dan stroke dengan merangsang enzim-enzim untuk metabolisme homosistein sehingga dapat mencegah penyumbatan arteri. 17 Vitamin E merupakan vitamin larut terhadap lemak yang berfungsi dalam menghambat aterosklerosis. Vitamin E mempunyai peran dalam menghambat aterosklerosis dengan memangkas oksidasi kolesterol LDL. Dengan demikian dapat mencegah timbulnya kerusakan arteri dan timbulnya penyakit jantung. 8,17 Vitamin C pula merupakan salah satu bentuk vaksinasi melawan kanker, terutama kanker lambung, esofagus, rongga mulut dan kemungkinan mulut rahim, rektum dan
Universitas Sumatera Utara
payudara. Selain itu, Vitamin C juga dapat membantu menyelamatkan arteri dengan mendorong naiknya kolesterol HDL sehingga menghambat penyumbatan arteri, mencegah penyakit asma dan bronchitis kronis serta mencegah katarak. Umumnya untuk rongga mulut, vitamin C melawan penyakit periodontal yaitu gingiva mudah berdarah dan sariawan. 8,17
Universitas Sumatera Utara
