JURNAL KEDOKTERAN SYIAH KUALA Volume 11 Nomor 2 Agustus 2011
B-TYPE NATRIURETIC PEPTIDE (BNP) PADA LEFT VENTRICULAR SYSTOLIC DYSFUNCTION Herlina Dimiati Abstrak. Gagal Jantung salah satu penyebab mortalitas dan morbiditas pada anak.Diagnosis gagal jantung merupakan hal yang cukup menantang karena gejala yang terjadi tidak spesifik. Echocardiography merupakan gold standard dalam diagnosis gagal jantung, akan tetapi mengingat keterbatasan keberadaannya, maka dikembangkan pemeriksaan penunjang untuk membantu dalam diagnosis gagal jantung. Saat ini pemeriksaan brain natriuretic peptide ( BNP)dinilai bermanfaat dalam membantu diagnosis gagal jantung. Kata Kunci: gagal jantung, brain natriuretic peptide ( BNP) Abstract. Heart Failure is one cause of mortality and morbidity in childrens heart failure.Diagnostic is quite challenging because of non-specificsymptoms that occur. Echocardiography is the gold standard in the diagnostic of heart failure, but given the limitations of its existence, the investigation was developed to assist in the diagnosis of heart failure. Currently the examination of brain natriuretic peptide (BNP) were considered useful in assisting the diagnostic of heart failure. Keywords: heart failure, brain natriuretic peptide (BNP)
Pendahuluan Hormon natriuretik jantung memegang peranan penting terhadap regulasi dari volume cairan ekstraseluler dan tekanan darah.Hormon-hormon peptida ini mempengaruhi natriuresis, diuresis, dan vasodilatasi serta efek sistem reninangiotensin.B-type natriuretic peptide (BNP) merupakan salah satu neurohormon jantung yang berasal dari membran granula pada ventrikel jantung yang berperan terhadap penambahan volume ventrikel dan tekanan yang tinggi. BNP pada awalnya ditemukan pada otak babi dan diberi nama peptida natriuretik otak (brain natriuretic peptide, BNP). Herlina Dimiati adalah dosen pada Bagian Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Syiah Kuala
Zat ini juga ditemukan di otak manusia, tetapi lebih banyak ditemukan di jantung, termasuk ventrikel yang disekresikan oleh kardiomiosit, respon saat terjadinya peningkatan ketegangan dinding otot jantung dan dihubungkan dengan tekanan pada pengisian ventrikel kiri.1-3 Gagal jantung merupakan tahap akhir dari penyakit jantung serta menjadi salah satu penyebab morbiditas dan mortalitas. Angka kejadian gagal jantung pada populasi anak diperkirakan meningkat di masa yang akan datang karena gangguan fungsi kardiak. Gagal jantung merupakan suatu kondisi penyakit jantung dimana walaupun terjadi pengisian ventrikel yang adekuat, output jantung menurun; atau pada saat jantung tidak mampu memompa darah yang adekuat untuk memenuhi kebutuhan 96
Herlina Dimiati,B-Type Natriuretic Peptide (BNP) Pada Left Ventricular Systolic Dysfunction jaringan dalam mempertahankan fungsi jaringan normal.4 Saat ini BNP digunakan sebagai manajemen pada disfungsi ventrikel kiri (left ventricular dysfunction) dalam mendiagnosis, prognosis, atau sebagai terapeutik. Pada suatu penelitian, BNP juga dikatakan sebagai suatu penemuan yang dianggap “the best singke marker” pada left ventricular systolic dysfunction, left ventricular diastolic dysfunction dan left ventricular hypertrophy.5
asam amino dan didalam sirkulasi memiliki 28 residu asam amino. Kemudian segera bergabung dengan beberapa hormon yang mempunyai kesamaan struktur dan fungsinya (gambar 1).3,8,9 Gambar 1. Struktur biokimia dari ketiga peptida natriuretik8
Tujuan penulisan refarat ini adalah untuk membahas B-type natriuretic peptide pada left ventricular systolic dysfunction. Patogenesis B-Type Natriuretic Peptide (Bnp) Natriuretic peptide (NP) merupakan sistem endokrin yang memelihara homeostasis cairan dan tekanan melalui modulasi fungsi jantung serta ginjal.Struktur dasar NP adalah cincin dengan ` atau 2 ekor.Bioaktivitas NP berada dalam struktur cincin tersebut. Aktivitasnya akan menghilang apabila terjadi gangguan pada struktur cincin melalui pemecahan sambungan peptida atau terjadi gangguan pada ikatan disulfida. Homologi sikuens asam amino pada masingmasing NP ditunjukkan dengan bulatan yang yang tertulis pada gambar 4,5,6,7 Pada tahun 1956, Henry dan Pearce melakukan balonisasi pada atrium kiri anjing dan dilakukan pencatatan laju aliran urin. Penelitian ini yang mengawali adanya hipotesis bahwa jantung memiliki fungsi endokrin dan natriuresis oleh karena sesuatu zat yang diidentifikasisebagai hormone. Hormon tersebut disekresikan ke atrium.Pada tahun 1984, hormon ini diidentifikasi sebagai atrial natriuretic factor, Zat ini kemudian dikenal dengan Atype natriuretic peptide(ANP). ANP merupakan polippeptida dengan cincin 17-
Brain natriuretic peptide(BNP), merupakan polipeptida natriuretik kedua yang diisolasi dari otak babi. Zat ini juga ditemukan di otak manusia, termasuk ventrikel.Bentuk hormon ini memiliki 32 residu asam amino. BNP memiliki cincin dengan 17-anggota seperti ANP, walaupun sebagian residu asam amino yang ada padacincinnya berbeda.3 BNP secara kontinyu dilepaskan oleh ventrikel kiri pada respon terhadap tekanan dan volume overload. BNP ini dengan waktu paruh 1222 menit, menjadikannya sebagai marker yang atraktif dalam tujuan diagnosis dan penentuan prognosis pada Congestive heart failure (CHF).8,9 Peran fisiologis BNP adalah sebagai antagonis sistem rennin-angiotensin.Kerja utamanya adalah penurunan resistensi vaskular, hipotensi, natriuresis dan diuresis. Efek kerja NP dimediasi oleh ikatan cell surface receptor yaitu NPR-A dan NPR-B. NPR-A dan NPR-B.diekspresikan di dalam sistem kardiovaskular, paru-paru, ginjal, kulit, platelet dan sistem saraf pusat.NPR-A terdapat paling banyak dalam pembuluh darah besar.Reseptor memiliki extrasellular 97
JURNAL KEDOKTERAN SYIAH KUALA Volume 11 Nomor 2 Agustus 2011 binding domain dan single transmembrane domain. Ikatan dengan reseptor akan memicu guanyl cyclasemengakibatkan peningkatan cGMP. Downstream signaling dimediasi oleh cGMPdependent protein kinase.6 Brain natriuretic peptide(BNP) dihasilkan oleh atrial dan ventrikel.Konsentrasi BNP lebih tinggi dalam atrial daripada jaringan ventrikel. Oleh karena massa jaringan ventrikel lebih besar, maka mayoritas sekresi BNP berasal dari ventrikel, terutama ventrikel kiri, akan tetapi masih terdapat kontribusi yang signifikan dari atrium. Perubahan pada fungsi atrium dan vantrikel kanan akan berperan dalam meningkatkan konsentrasi BNP. Sekresi BNP diregulasi oleh tegangan terhadap dinding kardiomiost dan proporsional terhadap derajat regangan. Setiap penyebab volume overload aktual ataufungsional akan meningkatkan produksi BNP. Penyebab paling umum dari volume overloadadalah gagal jantung, valve disease. Fibrilasi atrial; hipertensi mengakibatkan overload fungsional atrial dan ventrikel serta terkait dengan peningkatan konsentrasi
BNP. Selain regangan dinding ventrikular, kardiomiosit juga dapat terstimulasi oleh berbagai faktor seperti norepinefrin, endothelin 1, glukokortikoid, sitokin proinflamasi dan iskemia.6 Brain natriuretic peptide(BNP) disintesis oleh miokardium sebagai prohormon, pro-BNP.Pemecahan dari pro-BNP menjadi hormon yang aktif terjadi di darah, melepaskan pruduk samping tidak aktif yaitu N-terminal BNP (N-BNP). Seperti BNP, N-BNP pada sirkulasi plasma dan level N-BNP ini meramalkan fungsi dan prognosis dari ventrikel kiri.8,9 Peptida natriuretik mempengaruhi beberapa efek melalui reseptor peptida pada ginjal, jantung, kelenjar adrenal dan vaskular endotelial.Pengikatan peptida natriuretik pada reseptor mengaktifkan protein-G menghasilkan second messanger dari siklus guanosine monophosphate (cGMP), yang menjadi media sebagai aksi hormon-hormon ini. Sejak ANP dan BNP mengikat reseptor yang sama, sehingga memiliki aksi yang hampir sama. Efek dari kedua hormon ini dapat dilihat pada tabel dibawah ini.8,9
Tabel 1. Aksi dari BNP pada ginjal, glandula adrenal dan jantung. 6 Aksi BNP pada organ 1. Ginjal - Inhibisi produksi rennin dari apparatus juksta glomerulus - Inhibisi reabsorbsi natrium pada duktus koledukus - Vasodilatasi arteriolar aferen - Vaksokonstriksi arteriolar eferent 2. Kelenjar Adrenal - Melepaskan inhibisi aldosteron 3. Jantung - Menurukan aktivitas saraf simpatis Polipeptida natriuretik ketiga diberi namaC-type natriureticpeptide (CNP) yang memiliki 22 residu asam amino. CNP terdapat di otak, hipofisis, ginjal dan sel
endotel vaskular. Namun, zat ini hanya sedikit terdapat di jantung dan memegang peranan yang sedikit pada CHF karena bekerja pada reseptor yang berbeda.3,8,9
98
Herlina Dimiati,B-Type Natriuretic Peptide (BNP) Pada Left Ventricular Systolic Dysfunction Tabel 2. Perbandingan dan perbedaan peptida Natriuretik 8 ANP BNP Waktu Paruh 3-5 menit 20 menit Regulasi Granul Store Transkripsi Analisa Awal latihan postur Minimal Stabilitas darah EDTA darah EDTA24 tidakstabil jam stabil padasuhu 2-8oC
Pengukuran B-Type Natriuretic Peptide (Bnp) Level BNP plasma diukur dengan menggunakan point of care Triage Meter Plus assay (BiositeDiagnostic).Kira-kira sebanyak 250 μL whole blood sebagai sampel dari masing-masing subjek. Pengujian ini dapat mendeteksi BNP dengan konsentrasi 5 sampai 5000 pg/ml dan memiliki koefesien yang variasi 9,9% sampai 12,2%.10-14 Skrining populasi umum dengan NTproBNP dinilai menjanjikan untuk deteksi abnormalitas jantung baik struktural maupun fungsional, serta deteksi dini kecendrungan untuk mengalami kejadian kardiovaskular di masa mendatang. Identifikasi individu dengan abnormalitas jantung struktural dan fungsional asimptomatik termasuk left ventricular hypertrophy (LVH) dan left ventricular systolic dysfunction (LVSD), dapat memicu preventif yang diinisiasi pada tahap preklinis sehingga memperlambat atau mencegah progressifitas untuk menjadigagal jantung, saat ini jugatelah banyak diteliti pada populasi anak.15,16 Gagal jantung pada umunya bersifat nonspesifik sehingga dapat terjadi keterlambatan (atau kegagalan) dalam diagnosis dan terapi gagal jantung. Setelah pemeriksaan fisik dan riwayat kesehatan individu, pemeriksaan yang umumnya dilakukan pada eveluasi fungsi jantung pada rawat jalan adalaechocardiography. Penanda untuk diagnosis gagal jantung pada symptomatic outpatient sangat bermanfaat di mana penanda yang diperlukan harus efektif
NT-proBNP 60-120 menit transkripsi minimal darahEDTA72 jam stabil pada suhu 2-8oC
digunakan dalam skrining, memiliki sensitifitas yang tinggi, memiliki nilai prognostik stabil, prosedur pemeriksaan mudah dilaksanakan dan costeffective.Berdasarkan hal tersebut maka penggunaan natriuretik peptide (NP) telah direkomendasikan sebagai bagian dalam proses skrining symptomatic outpatient.17,18 Hubungan B-Type Natriuretic Peptide (Bnp) Pada Disfungsi Sistolik Brain natriuretic peptide(BNP) dapat meningkat pada orang-orang dengan leftventricular systolic dysfunctionbaik yang asimptomatik atau yang simptomatik.Peningkatan konsentrasi BNP telah dilaporkan sebelumnya di dalam studi pasien dengan left-ventricular systolic dysfunction, terutama pada myocardial infarction. Bagaimanapun, orang-orang dengan asimptomatik left-ventricular systolic dysfunction, dari keseluruhan populasi mempunyai konsentrasi natriuretic peptides yang tinggi pada sirkulasi.19 Peningkatan konsentrasi BNP lebih akurat di dalam pendeteksian left-ventricular systolic dysfunction, dan telah ditemukan pada beberapa studi sebelumnya walaupun di dalam satu studi pasien dengan myocardial infarction. Penyaringan individu yang ditargetkan pada resiko tinggi leftventricular systolic dysfunction akan mendorong kearah penggunaan yang hemat penyelidikan lebih lanjut 99
JURNAL KEDOKTERAN SYIAH KUALA Volume 11 Nomor 2 Agustus 2011 sepertiechocardiography atau radionuclidaventriculography. Kelaziman CHF dan left-ventricular systolic dysfunctionmeningkat sesuai dengan usia.Berdasarkan regressi logistik menemukan bahwa BNP dapat mendeteksileft-ventricular systolic dysfunction.19 Triage BNP dalam uji diagnostik, dengan kriteria eksklusi heart failure adalah BNP < 100 pg/ml (negatif).Jika BNP > 100
pg/ml dipertimbangkan hal positif untuk heart failure. Suatu BNP yang terelevasi menandai adanyatekanan pengisian ventrikular (PCW pressure) sepertiterjadi pada disfungsi sistolik dan diastolik. Pengujian BNP ini mengidentifikasi pasien dengan heart failuredan berhubungan dengan kelas NYHA.2 Nilai BNP yang dihubungkan gaya klas NYHA dapat terhitung pada table dibagian ini
Tabel.3. Level BNP pada klas NYHA3 Klas NYHA Rata Nilai BNP pg/ml ± SD I 244 ± 286 II 389 ± 374 III 640 ± 447 IV 817 ± 435 Tabel 4. Kondisi yang berhubungan dengan peningkatan level serum BNP9 Penyebab Regangan miokardi mengakibatkan : Gagal jantung sistolik Gagal jantung distolik Volume Overlod Independensi regangan mikord ventrikel kiri Iskemia Hipertropi Gagal jantung Peningkatan frekwensi denyut jantung Usia tua Wanita Tabel 5. Level BNP pada beberapa penyakit kardiovaskular 9 No Tipe Pengangkat Level BNP 1 Hipertensi Esensial * 2 Takikardia ** 3 Gagal Jantung *** 4 Isolated Kardiomiopati *** 5 Stenosis Mitral *** 6 Stenosis Aorta *** 7 Kardiomiopati Dilatasi **** 8 Kardio Hipertropi a. Non Obstruksi ***
Referensi Bukley dkk (29) Kohno M dkk (30) Yandle T dkk (31) Lang dkk (32) Matsumo (33) Ikeda t dkk (34) Thurpaf DJ dkk (35) Hasegawa dkk (36) 100
Herlina Dimiati,B-Type Natriuretic Peptide (BNP) Pada Left Ventricular Systolic Dysfunction
9
10
b. Obstruksi Miokardial Infark a. Admisi b. Perbaikan Gagal ginjal i. Dialisis ii. Dialisis
**** *** ****
Morita dkk (37)
** ***
Bukley M dkk (38) Lang Cdkk (39)
*Low ** Medium***High****Very High
Informasi Prognostik Dengan B-Type Natriuretic Peptide(Bnp) Level BNP meramalkan mortalitas jangka panjang pada pasien dengan heart failure, tidak terikat pada variabel prognostik yang lain. Pada suatu studi yang terbaru 72
pasien heart failure dirawat dengan kelas NYHA Kelas III dan IV dengan level BNP menjadi prioritas sebelumnya.Prognosis lebih buruk dengan BNP plasma lebih tinggi dengan mortalitas yang meningkat pada pasien dengan nilai BNP diatas normal.2,10
Tabel 6. Level BNP pada keadaan sehat dan sakit 9 Level BNP (pg/ml) Kondisi Klinik < 100 Normal < 500 Pasien di pulangkan = 700 Gagal jantung dehidrasi Per 3,000 Saat Reaksi Infus
Saat ini BNP juga dilakukan sebagai skrinning pada sejumlah kecil individu dengan pulmonary arterial hypertension (PAH) dan hal ini juga telah dilakukan suatu
penelitian pada neonatus denagan primer pulmonary hypertension.13
Tabel 7. Data Demografi13 Group I (11 – 17)
Group I I (11-15)
Group (PAN) (11 – 15) Berat Lahir, g 3359 ± 3233 ± 3159 ± 119 Usia kehamilan 178 158 37.8 ± 0.4 Laki – laki 38.0 ± 0.5 38.1 ± 0.4 13 (87%) Ras kulit putih 14 (82%) 12 (80%) 13(87%) Apgar skor 1 menit(median) 15(88%) 11 (73%) 8 Apgar skor 5 menit(median) 7 8 8 Pemeriksaan pertama 8 9 19.3± 3.1 25.6 ± 3.3 28.7 ± 5 NS : Indikasi tidak Signifikan
P
NS NS NS NS NS < 0.6 (RD and PPHN) < RA) N
101
JURNAL KEDOKTERAN SYIAH KUALA Volume 11 Nomor 2 Agustus 2011
Ringkasan B-type natriuretic peptide (BNP) merupakan hormon yang disekresikan oleh kardiomiosit memberikan respon saat terjadinya peningkatan ketegangan dinding otot jantung dan dihubungkan dengan tekanan pada pengisian ventrikel kiri. Pemeriksaan BNP saat ini digunakan sebagai manajemen pada disfungsi ventrikel kiri (left ventricular dysfunction) dalam mendiagnosis, prognosis, atau sebagai terapeutik. Daftar Pustaka 1.
2. 3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Mir ST, Marohn S, Laer S, Eislt M, Grollmus O, Weil J. Plasma concentrations of N-Terminal pro-Brain natriuretic peptide in control children from the neonatal to adolescent period and in children with congestive heart failure. Pediatrics. 2002;110:1-6 B-type natriuretic peptide (BNP) assay [modul]. UCLA diagnostic module. 2001:1-5 Ganong WF. Fungsi Endokrin Ginjal, Jantung, dan Kelenjar Pineal. Dalam Widjajakusumah D, penyunting. Buku ajar fisiologi kedokteran. Edisi ke-20. Jakarta: EGC, 2007:437-49 Collinson PO. NT-proBNP biology : How is it made, what is circulating and what exactly are we measuring?. In NTproBNP as a biomarker in cardiovascular disease. Bayes-Genis A & Januzzi JL. 2008. Thompson Reuters. 3-10 Cardarelli R, Lumicao TG. B-type natriuretic peptide: a review of its diagnostic, prognostic, and therapeutic monitoring value in heart failure for primary care physicians. Jabfp. 2003; 16:32733 Spevack DM, Schwartzbard A. B-type natriuretic peptide measurement in heart failure. Clin Cardiol. 2004; 27:489-94 Silver MA. The natriuretic peptide system : Kidney and cardiovascular effect. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2006; 15:14-21 Mukoyama M, Nakao K, Hosoda K, Suga S, Saito Y, Ogawa Y, et al. Brain natriuretic peptide as a novel cardiac hormone in humans. J Clin Invest. 1991; 87:1402-12 Raizada A, Bhandari S, Khan MA, Singh HV, Thomas S, Sarabhai N, et al. Brain natriuretic peptide (BNP)- a marker of new millennium in diagnosis of congestive heart failure. Indian Journal of Clinical Biochemistry. 2007; 2:4-9
10. Price JF, Thomas AK, Grenier M, Eidem BW, Smith OB, Denfield SW, et al. B-type natriuretic peptide predicts adverse cardiovascular systolic dysfunction. Circulation. 2006; 114:1063-69 11. Cohen S, Springer C, Avital A, Perles Z, Rein A, Argaman Z, et al. Amino-terminal pro-brain-type natriuretic peptide: heart or lung disease in pediatric respiratory distress?. Pediatrics. 2005; 115:1347-50 12. Maher KO, Reed H, Cuadrado A, Simsic J, Mahle WT, DeGuzman M, et al. B-type natriuretic peptide in the emergrncy diagnosis of critical heart disease in children. Pediatrics. 2008; 121:e1484-88 13. Reynolds EW, Ellington JG, Vranicar M, Bada HS. Brain-type natriuretic peptide in the diagnosis and management of persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pediatrics. 2004; 114:1297-1304 14. Matsuoka S, Kurahashi Y, Miki Y, Miyao M, Yamazaki Y, Nishiuci T, et al. Plasma atrial natriuretic peptide in patiens with congenital heart diseases. Pediatrics. 1988; 639-43 15. De Lemos JA, Hildebrant P. Amino-Terminal pro-B-Type Natriuretic peptides : Testing in general population-based testing. Am J cardiol. 2008; 101[suppl} : 16A-20A 16. De Lemos JA, Hildebrant P. Amino-Terminal pro-B-Type Natriuretic peptides : Testing in general population-based testing. in NT-proBNP as a biomarker in cardiovascular disease. BayesGenis A & Januzzi JL. 2008. Thompson reuters. 23-4 17. Hildebrant P, Collinson PO. Amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide testing to assist the diagnostic evaluation of heart failure in symptomatic primary care patients. Am J cardiol. 2008; 101[suppl] : 25A-28A 18. Hildebrant P. NT-proBNP in primary care patient. In NT-proBNP as a biomarker in cardiovascular disease. Bayes-Genis & Januzzi JL. 2008.Thompson reuters. 35-43 19. McDonagh TA, Robb SD, Murdoch DR, Morton JJ, Ford I, Morrison CE, et al. Biochemical detection of left-ventricular systolic dysfunction. The Lancet. 1998; 351:9-13
102
