HORUS
Az immunológia kezdetei Magyarországon 3. rész
Detre László fellépése és az antigén szó eredete Detre (eredetileg Deutsch) László – elsõ közleményeit még Deutsch, a késõbbieket Detre/Deutsch néven írta, s csak néhány évvel a névváltoztatás után tért rá a Detre vezetéknév kizárólagos használatára – patológusnak, illetve bakteriológusnak készült. Külföldi tanulmányútja során, amikor is Bécsben Weischselbaum intézetében Landsteinerrel dolgozott együtt, majd Párizsban Mecsnyikov mellé került, jegyezte el magát az immunológiával: a párizsi Pasteur Intézetben, a typhus elleni immunitás tanulmányozása során (l899) alkotta meg az antigén szót és a specifikus ellenanyagok keletkezésének antigénteóriáját. Az „antigén” szó megalkotásához számos legenda fûzõdik, például Kanyó szóbeli közlése szerint (1962) Detrének a budapesti Abbazia Kávéházban, társasági beszélgetés közben ötletszerûen jutott eszébe ez a kifejezés. A tények azonban bizonyítják, hogy Detre kétségkívül Párizsban, Mecsnyikov laboratóriumában dolgozva használta elõször az antigén szót, majd hazatérve a királyi Orvosegyesület szakülésén „A typhusellenes védõanyagok eredete” címû elõadásában is ismertette az „antigént” (1899). A Detre által felállított antigénteória lényege, hogy a korábbi különféle elképzelésekkel szemben a fertõzéssel szembeni immunitás nem a kórokozó baktériumok számára az élõ szervezetben történt „túlszaporodásuk” következményeként alkalmatlanná váló körülmények hatására vezethetõ vissza, hanem specifikus antigéningerre jön létre. Az antigén szó használata nagyon gyorsan elterjedt s a Landsteiner által inaugurált „antitest” mellett egyik leggyakrabban alkalmazott terminus technicusa lett a Fodor József (címlapképünkön) alapvetõ megállapításaira épült, majd Behring és Kitasato által naggyá tett új tudományágnak, az immunológiának.
1. ábra. Detre László közleménye az Ann. Inst. Pasteur 1899. évi 13. kötetében.
Detre nyugtalan kutató elméje nem elégedett meg az antitest-keletkezés antigénelméletének kidolgozásával, hanem fáradhatatlanul fordult újabb és újabb
Részlet dr. Karasszon Dénes és dr. Csaba Béla: Az Immunológia magyar mesterei címû könyvébõl (1992)
34
Magy Immunol/Hun Immunol 2003;2(1):34–38.
kérdések tanulmányozása felé. Kezdeményezte például immunológiai (szerológiai) eljárás alkalmazását az igazságügyi orvostanban a vérnyomok emberi vagy állati eredetének elkülönítésére (1901), javaslatát – mint láttuk – Preisz terjesztette az igazságügyminiszter elé: leukotoxin-elméletével Detre elsõként ismerte fel és írta le a ma immunszuppressziónak nevezett jelenséget (1901); határozottan állást foglalt az antitestek pluralitása mellett akkor, amikor általánosan még hosszú idõn át az unitárius elmélet volt divatban. Felfedezte és leírta a szerodiagnosztikában nagy jelentõségû zónajelenséget (1926): figyelemreméltó – bár nem publikált – eredményekkel járult hozzá a syphilises fertõzöttség felismerését lehetõvé tevõ komplementkötési próba (Wassermann- reakció) kidolgozásához: orvosdoktor létére jelentõs szerepet vállalt a hazai állatgyógyászati töltõanyag-termelés megindításában. Elsõk között termelt nagy testû állatokban (lovakban, szamarakban) anthrax elleni immunsavót. Immunszérumát, amelynek titrálására új, eredeti és azóta is alkalmazott módszert dolgozott ki, elsõként használta fel humán terápiás célokra: kezdeményezõje volt hazánkban a szarvasmarha-brucellosis szerodiagnosztikájának. Széles körû szakirodalmi mûködésébõl kiemelkedik „A gyakorlati immunizálás tana” (Budapest, 1906) címû munkája, amely – mint fentebb említettük – az elsõ összefoglaló jellegû önálló magyar nyelvû immunológiai monográfia, valamint K. Feistmantellel, a budapesti 16-os helyõrségi kórház diagnosztikai osztályának akkori vezetõjével közösen német nyelven megírt és Lipcsében kiadott „Impfstoffe und Sera” (1903) címû könyve. Az antigénkutatás terén a hazai kutatók közül Detre mellett Preisz, Tomcsik és Ivánovics nevét emeljük ki, megjegyezve, hogy e problémakör részleteinek kifejtése összeállításunk oly mértékû kiszélesítését tenné szükségessé, amilyenre jelen kereteink között nem vállalkozhattunk.
(1901) a tudományegyetem orvosi kara aligha találhatott volna méltóbbat. Egyébiránt jellemzõ, hogy nem is nyújtott be pályázatot, azonban a professzori kollégium – több pályázó mellõzésével – ragaszkodott az õ személyéhez. Liebermann munkássága eredményeként csakhamar új fény gyulladt ki a csendessé vált laboratóriumokban. Az addig inkább megfigyelésekre és tapasztalatokra épült immunitástanban Liebermann honosította meg a biokémiai szemléletet, s ezért õt a modern immunkémia egyik megalapítójának kell tekintenünk. Immunkémiai tanulmányaiban behatóan foglalkozott a baktériumtoxinok kémiai összetételével; tiszta állapotban állította elõ baktériumok antigénjét; vizsgálta az immunitást biztosító antitestek különféle típusait: a hemagglutinint, a hemolizint: továbbá foglalkozott a komplementtel. A vörösvértesteket összecsapó hemagglutininekrõl és oldó hatású hemolizinekrõl Fenyvessyvel közösen cikksorozatot közölt (1907). Sokat foglalkozott ezekben az immunreakciókban részt vevõ kiegészítõ antitest, a komplement hatásmódjának és tulajdonságainak kémiájával. Mesterséges keverékek elkészítésével modellezte az immunreakciókat és biokémiai magyarázattal szolgált az immunreakciók specifikus voltának megvilágítására. „Nagyon örültem – írja önéletrajzában –, hogy néhány alapvetõ kísérletemet Behring Emilnek
Liebermann Leó és az immunkémiai irányzat érvényre jutása Liebermann Leó (2. ábra), amikor Fodor örökébe lépve beköltözött a hazai immunológiai kutatás fellegvárába, az orvoskari higiéné intézetébe, biokémikusként már annyira híres volt, hogy sokan nem is orvosnak, hanem kémikusnak vélték. Rá is szolgált erre: hazánkban az õ tevékenységéhez fûzõdik a biokémiai irányzat meghonosítása az orvostudományban. Egymás után jelentek meg feltûnést keltõ írásai magyar, német és francia nyelvû szaklapokban. Közvetlen levelezést folytatott korának vezetõ tudósaival, s õ vezette be az elektromos pH-mérést a biokémiai vizsgálatokban. Ezek után érthetõ, hogy Fodor halála után
Az immunológia kezdetei Magyarországon
2. ábra. Liebermann Leó (1852–1926).
35
bemutathattam, amikor õ Konstantinápolyból hazatérõben rövid idõt Budapesten töltött, hogy engem meglátogasson. Kísérleteim nagyon megnyerték tetszését, azokra késõbbi beszélgetéseink alkalmával is többször visszatért…” Az I. világháború idején foglalkozott a tífusz és a kolera elleni védõoltások kérdéseivel. Vizsgálatairól munkatársaival közösen kiadott 12 értekezésben számolt be. Különösen nagy érdeklõdést tanúsított a fertõzõ betegségek iránti diszpozíció kérdései iránt. Ennek megvilágításával foglalkozott a királyi Orvosegyesületben tartott nagysikerû Balassa Emlékelõadása keretében. A továbbiakban az immunológia egyik legizgalmasabb fejezete, az allergia, aktív és passzív anaphylaxia és az idiosyncrasia tanulmányozására fordította figyelmét. Megjegyzendõ, hogy e jelenségeket csak az orvostudomány mai legkorszerûbb felfogása sorolja az immunreakciók közé. Nem is olyan régen még külön tudományág, az allergológia körébe tartozónak tekintették az ide tartozó kórképeket. Liebermann már századunk elején, megelõzve korát az „allergiás” jelenségeket egységesen az immunológia fogalomkörébe illesztette be (lásd késõbb). Tanítványaival és munkatársaival (Bexheft Á., Vécsei A., Fenyvessy B., Scheff-Dabis L., Born J., Acél D., Freund Gy.) együtt folytatott alapvetõ immunkémiai kutatásait összegezve, élete végén – de Burnet-t megelõzve – alkotta meg az immunitástan „selectiós hypothesisét”, amely végeredményében Darwin tanításainak immunológiai bizonyítékait lett volna hivatva szolgáltatni.
Hutyra Ferenc és a Hutyra-iskola szerepe a magyar immunológia történetében Azoknak az orvosoknak sorából, akik a dualizmus korának helyes közegészségügyi reformpolitikája eredményeként az állatorvos-tudomány szolgálatába léptek, hogy az ország állatállományát az orvostudomány legújabb eredményeinek bevezetése és alkalmazása útján megmentsék a járványos állatbetegségek kártételeitõl, ugyanakkor a lakosságot megóvják az állatokról emberre terjedõ fertõzõ betegségektõl, kiemelkedik Hutyra Ferenc (3. ábra), akinek világraszóló sikerei közül ezúttal kizárólag immunológiai tevékenységét ismertetjük. Hutyra immunológiai munkásságának jelentõs része a malleinpróba bevezetésére és alkalmazására, a mallein értékmérésére, a malleinpróbák összehasonlító értékelésére terjed ki. A pozitívan reagáló és ennek alapján kiirtott lovak kórbonctani vizsgálatával bizonyította, hogy a mallein különösen az inapparens
36
fertõzöttség felderítésére értékes diagnosztikum. A különféle malleinpróbák diagnosztikai értékének meghatározását célzó összehasonlító vizsgálatai eredményeként megállapította, hogy valamennyiük közül legérzékenyebb és ezért legértékesebb a subcutan malleinpróba (1907). Kidolgozta e próba elbírálásának kritériumait, majd az allergiás diagnosztikumként alkalmazott mallein által kiváltott reakció specifitását és érzékenységét egyaránt felülmúló szerodiagnosztikai próbák bevezetésérõl értesülve tanítványát, Marcis Árpádot megbízta ez utóbbi eljárás elsajátításával és bevezetésével. Jelentõsek Hutyrának a tuberkulinnal folytatott vizsgálatai. Ismeretes, hogy a tuberkulin gyógyhatását illetõen már a Magyarországon (Kaposvárott) született, de Bécsben élõ és mûködõ Kaposi Moritz (1837–1902) is – Kochhal szemben – negatív véleményt nyilvánított. Ugyanakkor kiderült, hogy e szer értékes diagnosztikum. Emberen végzendõ széles körû kipróbálása azonban kockázatosnak látszott: Hutyráé az érdem, hogy szarvasmarhákon folytatott vizsgálataival bizonyította a tuberkulinpróbák jelentõségét a látens infekciók felismerésében. E vizsgálatainak további jelentõségét mutatja, hogy megindulhatott az emberre is veszélyes bovintuberculosis elleni szervezett küzdelem. Az elsõ tuberkulinpróbákat Hutyra – még Berlinbõl hozatott tuberkulinnal – 1891. február 13-án végezte. Késõbb Preisz Hugó, majd Aujeszky Aladár az Állami Bakteriológiai Intézetben termelte a kitûnõ minõségû hazai szarvasmarha-állomány tuberculoticus fertõzöttségének mértékét. Ugyanakkor Hutyrának a különféle tuberkulinpróbák összehasonlító értékelésére, majd a legmegfelelõbbnek talált „intracutan” reakció elbírálására kiterjedt vizsgálatok alapján kidolgozott kitûnõ módszere széles körû nemzetközi elismerést aratott és megnyitotta az utat az ember tuberculosisa elleni küzdelem számára is. Ennek a küzdelemnek megindulása a Budapesten 1894-ben megrendezett VIII. Nemzetközi Közegészségi és Demográfiai Kongresszushoz és Korányi Frigyes (1828– 1913) tevékenységéhez fûzõdik. A tuberkulinpróbákra alapozott tuberculosis elleni küzdelem keretei között Hutyra hozzákezdett a tuberculosis elleni védõoltások felülvizsgálásához is. Egymás után vetette alá szigorú kipróbálásnak Behring, Friedman, Koch, Schütz, Klimmer, továbbá Heymans, Pearson és Gilliand, Baumgarten, Arloing és Lignieres immunizáló módszerét. Éveken át tartó, hoszszadalmas, de alapos vizsgálatok árán született meg döntése: a tuberculosis ellen ajánlott és legjobb immunitást eredményezõ preventív oltások sem képesek megakadályozni a fertõzõdést, és a szervezetben a fertõzõképes tuberculosisbaktériumok életben maradását, sõt fertõzõképes állapotban történõ kiürülését. A
Magy Immunol/Hun Immunol 2003;2(1):34–38.
védõoltások ezek szerint nem szakítják meg a fertõzési láncot, az oltottak ugyanis – bár maguk nem betegszenek meg – további fertõzések forrásaivá válhatnak. Külön figyelmet érdemelnek Hutyrának a Calmette és Guérin BCG-törzsével folytatott vizsgálatai, amelyeket akadémiai székfoglaló elõadásában ismertetett 1929. január 24-én. Tengerimalacokon folytatott kísérletei alapján ugyanis elsõként hívta fel a figyelmet azoknak az oltási komplikációknak a lehetõségeire, amelyek az azóta eltelt évtizedek során több esetben sajnálatos módon be is következtek. Megállapítható, hogy külföldi kutatók (Styblo, Yamamura és mások) vizsgálatait megelõzve Hutyráé a BCG-oltások „egyedi” és „epidemológiai” effektusa közötti diszkrepancia felismerésének érdeme. Figyelemreméltó helyet foglal el Hutyra munkássága egy további anthropozoonosis, a brucellosis immundiagnosztikájának történetében. Megállapította ugyanis, hogy a sertések „fertõzõ abortuszát” is Brucellák okozzák (1909), s az õ irányításával végezte tanítványa, Marcis azokat a vizsgálatokat, amelyek a sertésbrucellosis oktanának, kórfejlõdéstanának, kórbonctanának és járványtanának részleteit tisztázták. Immunológiai vizsgálataik alapján a kórokozókat azóta önálló speciesként Brucella néven tartja számon a taxonomia. Hutyra – az immunológia egyre fokozódó jelentõségét felismerve – fordíttatta magyarra ifjú tanítványával, a késõbb ugyancsak világhírûvé vált Manninger Rezsõvel (1890–1970) a neves grazi közegészségtan professzor, Paul Th. Müller immunológiai tankönyvét. Az ötödik kiadás alapján készült fordítás „Fertõzés és immunitás” címmel 1918-ban jelent meg és tulajdonképpen az elsõ magyar nyelvû immunológiai kézikönyv. Hutyra tevékenységének oroszlánrésze látszólag kizárólag állatorvosi-állategészségügyi szempontból tarthat számot érdeklõdésre. Közelebbrõl megvizsgálva azonban kiderül, hogy mindezen kutatásai immunológiai jelentõségüknél fogva nemcsak e tudományszak hazai fejlõdésében játszottak meghatározó szerepet, hanem Hutyra és a Hutyra-iskola a nemzetközi elismerést is kivívta immunológiai munkásságával. Különösen érvényes ez a sertéspestisre. Az Amerikából Európába behurcolt vírusos megbetegedés 1895ben tört be Magyarországra és mindjárt százezerszámra szedte áldozatait. Hutyra ismerte fel a Kõbányán tomboló sertésvésznek az amerikai „hog cholerával” való azonosságát s ebbõl a felismerésbõl a betegség ismeretlen okozójának tanulmányozására 1907-ben víruskutató laboratóriumot létesített, amely világviszonylatban a legkorábbi víruslaboratóriumok közé számít. Tanítványával, Köves Jánossal együtt bebizonyította e járványosan pusztító fertõzõ betegség vírusos eredetét; tanulmányozta a kórokozó vírus tulajdonságait, majd hozzákezdett a betegség elleni im-
Az immunológia kezdetei Magyarországon
3. ábra. Hutyra Ferenc (1860–1934).
munszérum elõállításához. Ehhez további tanítványait, Szélyes Lajost, Hegyeli Zoltánt és Sever Józsefet kapcsolta be a munkába. Õvelük együtt lázas immunológiai kutatás és gyakorlati szérumtermelõ tevékenység indult meg az eleinte „Járványtani Laboratórium”-nak nevezett falak között. A kezdetleges intézménybõl Hutyra zsenije a magyar Általános Hitelbank tõkéjével – az Ehrlich számára épített steglitzi Szérumkutató Intézethez hasonló célzattal – szérumtermelõ részvénytársaságot alapított. A Köves vezetése alatt megnyitott új intézmény neve Hutyra ajánlatára, a semmelweisi „prophylaxis” után Phylaxia lett, amely legjobb szakembereit továbbra is Hutyra intézetébõl, a szakmai irányítást pedig magától Hutyrától kapta. Tevékenységüknek köszönhetõ, hogy a Hutyraiskola mind elméleti, mind gyakorlati feladatok megoldása tekintetében vezetõ szerepet vitt a hazai immunológiába. Hatékony és eredményes védõoltási eljárásuk, az úgynevezett szimultán oltás kidolgozásával és a gyakorlatba bevezetésével sikerült az ország sertésállományát a tomboló sertéspestis tömeges pusztításaitól megmenteni. Oltási eljárásukat a külföld is átvette és sokáig, az 1950-es évekig kizárólag ez volt érvényben nálunk is. Hutyra készített referátu-
37
mot a sertéspestis elleni immunizálásról az 1909-ben Hágában ülésezõ IX. Nemzetközi Állatorvos Kongresszus számára és õ írta Klimmer és Woff-Eisner: „Handbuch der Serumtherapie und Serumdiagnostik” (Lipcse, 1911) címû gyûjteményes munkájában a sertéspestis elleni védõ- és gyógyító oltásokról szóló fejezetet, munkatársai pedig – ugyancsak az õ irányításával – megkezdték hatékony védõoltási eljárások kidolgozását különféle fertõzõ állatbetegségek ellen. E munkálatokból, nemzetközi jelentõségüket véve figyelembe, kiemelkednek Schneidernek Szathmáryval közösen végzett, az újszülöttek immunitására vonatkozó, továbbá Szélyesnek a tetanus elleni antitoxikus immunitással foglalkozó kutatásai. Schneider és Szathmáry az újszülöttek maternalis immunitásával foglalkozva megállapították (1939), hogy az nem öröklött, hanem vagy colostralis vagy diaplacentaris eredetû. Összehasonlító vizsgálataik során kimutatták, hogy az antitestek bejutása a magzatba a magzatburkok szöveti szerkezetétõl függ. Eszerint különbség állapítható meg az epitheliochorialis, a syndesmochorialis, az endotheliochorialis, illetve a haemochorialis placentával rendelkezõ állatok maternalis immunitása között. Gyakorlati szempontból ez azt jelenti, hogy az ember, az emberszabású majom-, a nyúl- és a tengerimalac-magzatok az intrauterinalis életben hozzájuthatnak antitestekhez, ezzel szemben a ló-, a szarvasmarha-, a kecske- és a sertésmagzatok csak a megszületésük után, a colostrummal kaphatnak maternalis antitesteket. Ugyan-
38
akkor a kutya-, a macska-, a farkas-, rókaújszülöttek mind diaplacentaris, mind colostralis eredetû antitestekkel jól el vannak látva. Éveken át széles körben folytatott beható vizsgálataikat a szerzõk cikksorozatban közölték. Az antitoxikus immunitás tanulmányozása terén különösen Szélyes szerzett érdemeket, aki nemcsak kortársa volt a világhírû Ramonnak (1886–1936), hanem munkásságával a „magyar Ramon” elnevezést is kiérdemelte. Különösen a tetanus elleni antitoxikus immunitással foglalkozott. Tanulmányozta a tetanusanatoxin antitoxinkötõ képességét; foglalkozott a szervezet különféle sejtjeinek, fõként az idegsejteknek tetanus-toxinkötõ képességével és az antitoxikus immunitás különféle elméleti kérdéseivel. A Hutyra irányítása és Köves vezetése alatt nagyszerûen mûködõ Phylaxia Szérumtermelõ Rt. újabb fontos szerephez jutott az immunológia hazai történetében, amikor a mind gyakorlati, mind tudományos tekintetben kimagasló eredményeket felmutató intézmény „Human laboratóriummal” bõvül (1924). A kezdetben itt mûködõ Johan Béla, Lovrekovich István, Kanyó Béla, Szathmáry József és mások ugyanis késõbb részint az 1927-ben megnyitott Országos Közegészségügyi Intézetben, részint a „Human osztályból” kifejlõdött, majd önállóvá vált „Human Oltóanyagtermelõ és Kutató Intézetben” (1948) folytatott intenzív kutató munkásságuk eredményeként a hazai mikrobiológiában és immunológiában vezetõ szerepet vívtak ki maguknak.
Magy Immunol/Hun Immunol 2003;2(1):34–38.
