Az emlőtumorok korszerű osztályozása és ennek jelentősége a mindennapi gyakorlatban Kulka Janina SE II.sz. Pathologiai Intézet 2009. október 9.
Az emlődaganatok hagyományos osztályozása szöveti képük alapján…
IARC Press Lyon 2002
A génexpressziós mintázat alapján meghatározható csoportok
Luminal A Luminal B Her2 Basal-like Normal breast-like
Perou CM et al Nature 406: 747-752, 2000
Ugyanakkor a molekuláris genetikai alapú osztályozás gyerekcipőben jár…
L. Pusztai, 2008. május, Visegrád Ottomán török anatómiai rajz a középkorból
BMC Genomics 2006;7(1):96
„Claudin-low” szubtípus (Herschkowitz), további vizsgálatokkal a tripla negatív emlőcarcinomák egy csoportja (Hennessy) Saját beteganyagunkban is azonosítani tudtuk:
Hershkowitz, Genome Biol. 2007 Hennessy, Cancer Res. 2009 Szasz and Kulka, ASCO Breast 2009
„MBCs and claudin-low tumors share common features that suggest related cellular origins, potentially from a more primitive cell than that implicated as a precursor to luminal or basal-like tumors. … …a novel chemoresistant triple-negative breast cancer subgroup that exhibits a signature similar to that of breast tumor-initiating cells and of residual common breast tumor cells isolated after patient treatment.” Bryan T. Hennessy et al. Cancer Res. 2009 May 15; 69(10): 4116–4124. Published online 2009 May 12. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-3441.
DE…. a fehérjeexpresszió alapján
Gordon Mills, San Antonio 2008 december
Gordon Mills, San Antonio 2008 december
Sorlie T, Tibshirani R, Parker J, et al: Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets. Proc Natl Acad Sci U S A 100:8418-8423, 2003
DE! A robust classifier of high predicitve value to identify good prognosis patients in ER-negative breast cancer. AE Teschendorff, C Caldas. Breast Cancer Research 2008;10:R73
Immunválaszban szerepet játszó gének: XCL2 HLA-F C1QA TNFRSF17 SPP1 IGLC2 Ly9
• Az génexpressziós profil alapján elkülönülő tumorcsoportok különböznek a klinikai viselkedésük alapján – prognosztikai információt hordoznak • A klinikai viselkedést meghatározó génexpressziós profil ismertté válik terápiás célpontok meghatározása lehetséges
Az egyes csoportok különbözőségének alapja főként a • • • • •
Sejtciklus, Sejt proliferáció, Szignalizáció, Hormonreceptorok, Onkogén útvonalak génjeiben mutatkozó különbség
• Prediktív clusterek meghatározása: „classifier” gének és génexpressziós mintázatok – – – – – – – –
„Good prognosis” – „Poor prognosis” „Recurrence score” „Wound response signature” „Hypoxia response signature” Genomic Grade Index HOXB13/IL17BR „Invasive gene signature” (IGS) Gyógyszer-érzékenység specifikus expressziós mintázat
A betegek követése során • Jó prognózisú – Luminalis A
• Rossz prognózisú – Luminalis B – Her2/neu pozitív – Basalis típusú
Dr. Cardoso hozzájárulásával;EBCM 2006 Svédország
AdjuvantOnline! és génexpressziós profil alapján meghatározott rizikó csoport
Pusztai, L. Clin Cancer Res 2006;12:7209-7214
Copyright ©2006 American Association for Cancer Research
Paik S et al. N Engl J Med 2004;351:2817-2826
Panel of 21 Genes and the Recurrence-Score Algorithm
Panel of 21 Genes and the Recurrence-Score Algorithm
Fan C et al. Concordance among gene-expression– based predictors for breast cancer. N Engl J Med 2006;355(6):560-9. 70 génes MammaPrint (van de Vijver, van’t Veer 2002) Wound-response génexpresszió (Chang HY 2004) Recurrence score (Paik S 2004) HOXB13:IL17BR aránya (Ma XJ 2004)
Diagnosztikus lehetőségek – „FDA approved” • MammaPrint (Agendia) • Oncotype DX (Genomic Health) • H/I (AviaraDX) (HOXB13:IL17BR arány Tamoxifennel kezelt ER pozitív tumorokban)
RECURRENCE SCORE (RS) Low risk: < 18 Intermediate risk: 18-30 High risk: > 30
Evaluation of Genomic Applications in Practice and Prevention (EGAPP) Working Group Recommendation from the EGAPP Working Group: can tumor gene expression profiling improve outcomes in patients with breast cancer?
Genetics in Medicine 2009;11:66-73 „Until more data are available, clinicians must
decide on a case by case basis if the use of a gene expression profile test adds value beyond the use of the current prognostic markers…”
Paul Klee: Dream-city
A mai valóság, a napi rutin… Meg tudunk-e felelni az elvárásoknak? • Pontos szövettani diagnosztika • A hagyományos prognosztikai faktorok precíz leírása (méret és grade pontos meghatározása, nyirokcsomók korrekt feldolgozása, TNM) • Immunhisztokémia – Több reakció – Immunpanel, immunfenotípus, immunprofil
• FISH/CISH
Immunprofil • • • • • •
ER PR Ki67 P53 CK5/6 Her2
+/- FISH/CISH
ER
p53
PR
CK5/6
11255/06
ER/PR + Alacsony proliferációs aktivitású P53 és Her2 negatív
Ki67
cb11
PR
ER
p53
CK5/6
10636/06
ER+/PRAlacsony proliferációs ráta P53 és Her2 negatív
ki67
cb11
?? LUMINALIS A • Magas az ösztrogén receptor - és ösztrogén receptorhozhoz kapcsolt gének expressziója • Jó prognózisú
ER
PR
p53
CK5/6
7744/06
ER/PR gyengén pozitív Magas proliferációs rátájú P53+ és Her2 2+ FISH pozitív
Ki67
cb11
??LUMINALIS B • Alacsonyabb az ösztrogén receptor és ehhez kapcsolódó gének expressziója • Magasabb a proliferációs gének kifejeződése • A Her2 és a basalis csoportban is megtalálható gének expressziója • Rosszabb a prognózisa
p53
Ki67
PR
ER
CK5/6
10061/06
ER-/PRAlacsony proliferációs ráta P53+ Her2 3+
cb11
Her2 • HER2, GRB7, GATA4, magas NF-κB • Gyakori a p53 mutáció • Agresszív, rossz prognózisú, nem reagál endocrin terápiára
ER
p53
Ki67
PR
CK5/6
11263/06
ER-/PRMagas proliferációs ráta P53- és Her2CK5/6+
cb11
Basalis • CK5, CK17, integrin 4, laminin, c-KIT, α6-integrin, metallothionein 1X, fatty acid binding protein 7, P-cadherin, EGFR and NF- κB • BRCA1 mutáció hordozókban jóval gyakoribb
Immunhisztokémiai „array” – 366 emlıcarcinoma immunfenotípusa
ER PR Ki67 p53 CK5/6 Her2
pozitív negatív ismeretlen
Ki67
100
75
Ki67 %
50
25
0 Basali s
ER-
ER+
ER+ pr lf
Csoportok
Her2
Her2ER+
• A körültekintő patológiai feldolgozás során megállapított tumorjellemzők a genetikai profil tükröződései. • A mai (optimális) rutin lehetővé teszi a modern szemlélet megvalósulását. • A patológus feladata a lehető legtöbb adat megállapítása és közlése a betegek optimális kezelése érdekében.
Köszönöm a figyelmet
Genomic grade vs. Hagyományos (Nottingham) grade
Dr. Sotiriou engedélyével
Dr. Sotiriou engedélyével
C. Desmedt, E. Ruı´z-Garcıa, F. André EUROPEAN JOURNAL OF CANCER 4 4 ( 2 0 0 8 ) 2 7 1 4 –2 7 2 0
