autonomos (gör): auto = saját, nomos = szabályoz
vegetus (lat) = élénk, erőteljes, eleven sympathétikós (gör) = együttérző "autonomic„ [Greek: auto = self; nomos = rule] means self-rule/self-govern. von lateinisch: vegetus - rüstig, lebhaft, munter Englisch: vegetative
A sympathicus vasoconstrictor tónus felfedezése
”Introduction a la médecine expérimentale, 1865” It is dangerous to fall in love with a hypothesis and not willing to take no for an answer (P. Medawar) Claude Bernard
vasoconstrictio ? n. auricularis magnus
n. auricularis magnus átmetszése
vasodilatatio (vasoconstrictio)
A vegetatív idegrendszer funkciói: Az akaratunktól független zsigeri működések szabályozása, a belső környezet („milieu interieur”) állandóságának biztosítása. A simaizmok, mirigyek és a szív működésének szabályozása.
Szenzoros, motoros és zsigeri működések központi idegrendszeri integrációja.
Képzeljünk el egy hallgatót, aki a postprandialis komfort torpid állapotában hallgatja a reggel 8 órai neurofiziológia előadást. Ilyen idilli körülmények között vegetatív funkcióit a parasympathicus idegrendszer dominálja: szívfrekvencia: reguláris, lassú vérnyomás: normális-alacsony peristalsis, GI szekréció fokozott glykogén tárolás a májban fokozott splanchnicus érmeder dilatált h.cs. izom vérátáramlása csökkent Ezek a hatások a parasympathicus rendszer aktiválódásának következményei, a sympathicus rendszer relatív nyugalmi állapota mellett.
Képzeljük el ugyanezt a hallgatót az élettan szigorlatra várakozva: vegetatív funkcióit a sympathicus idegrendszer dominálja. szívfrekvencia: reguláris, de emelkedett pulzus : szapora vérnyomás: emelkedett bronchodilatáció bőr nyirkos, izzadtsággal borított h.cs. izom, szív, agy vérátáramlása megnő (vazodilatáció) splanchnicus érmeder vérátáramlása csökkent (vazokonstrikció) glykogén lebontása a májban fokozott (vércukor emelkedett) Ezek a hatások a sympathicus rendszer aktiválódásának következményei.
A VEGETATÍV IDEGRENDSZER ÉLETTANA
SIMAIZOM
MIRIGYEK SZÍV
A vegetatív idegrendszer funkcionális anatómiai szerveződése
A PERIFÉRIÁS IDEGEK OSZTÁLYOZÁSA LANGLEY SZERINT
SZOMATIKUS
MOTOROS (efferens)
SZENZOROS (afferens)
VEGETATÍV
SYMPATHICUS (efferens)
PARASYMPATHICUS (efferens)
ENTERÁLIS
Az autonóm idegrendszer kutatásának úttörői
Walter Holbrook GASKELL 1847-1914
Ulf S. von Euler 1905-1983
Walter Bradford Cannon 1871-1945
Wilhelm Feldberg 1900-1993
Henry Hallett Dale 1875 – 1968
GASKELL ~1885 A vegetatív idegrendszer anatómiai felépítése LANGLEY ~1900 nikotinecsetelés! Nicotiana tobacum
STÖHR: ”Eine Nikotinanatomie werde ich nie anerkennen.”
3 Kontroll
1
1
2
2
3
A synaptikus ingerületátvitel bizonyítása a sympathikus ganglionban [Langley klasszikus kísérlete „nikotinecseteléssel”.]
MOTOROS
SZENZOROS
AUTONÓM
pregangl.
ZNS KIR
posztgangl.
PNS PIR
THORACOLUMBALIS SYMPATHICUS Th1-12, L1-2
Th5-9
Th10-11
CRANIOSACRALIS PARASYMPATHICUS III, VII, IX, X agyidegek S2-4
Psy
preggl.
postggl.
1:2 [n. vagus 1:7000] lokalizált hatás
Sy 1:30, 1:180 diffúz hatás
Fulton: anatomical basis of functional differences ratio index [ggl. ciliare; ggl. cervicale superius]
A parasympathikus idegrendszer
Nucleus Edinger-Westphal (III)
Nucleus salivatorius superior (VII)
N. motorius dorsalis nervi vagi (X)
N. salivatorius inferior (IX)
N. ambiguus (X)
A sympathikus idegrendszer
= Th5(6)-9(10)
= Th10-11
Preganglionáris neuronok lokalizációja a thoracalis gerincvelőben Retrograde jelölés a nyaki sympathikus felől
Retrograde jelölés a mellékvese-velő felöl
(Fluorogold)
(True blue)
retrográd jelölő festék
Ganglon cervicale superius Ganglon cervicale medium
Ganglion stellatum
divergencia
A prevertebrális ganglionok integratív funkciója. Viscero-viscerális reflex.
konvergencia ggl. coeliacum substance P
GL SUBMAND
IRIS
ARTERIA
URETER (EM)
ARTERIA
Ax
A szívizom adrenerg beidegzése
A vas deferens adrenerg beidegzése [Falck-Hillarp módszer]
A vegetatív alapfonat szerkezete N-A HILLARP GCS
: parciális sympathicus denerváció
Fluoreszcens mikroszkópia
IRIS
Elektronmikroszkópia
c
A méh adrenerg innervációja – fiziológiás denerváció – plaszticitás
A vegetatív idegrendszer anatómiai szerveződése
Kétneuronos rendszer, amelyben a pre- és a posztganglionáris neuron a vegetatív ganglionokban szinapszissal kapcsolódik egymással. A SYMPATHIKUS preganglionáris neuronok a THORACOLUMBALIS gerincvelő Th1-12 és L1-3 szegmentumaiból erednek. A PARASYMPATHIKUS CRANO-SACRALIS preganglionáris neuronok a III, VII, IX és X agyidegek vegetatív magjaiból és a gerincvelő S2-4 szegmentumaiból erednek. A posztganglionáris neuronok VEGETATÍV ALAPFONAT formájában idegzik be a SIMAIZMOKAT, MIRIGYEKET és a SZÍVIZMOT.
A vegetatív idegrendszer transzmitterei I. „klasszikus” transzmitterek
Ad. Kémiai ingerületátvitel: Elliott 1904-ben felvetette, hogy az adrenalin transzmitterként szerepelhet ill., hogy az ingerületátvitel kémiai úton történik. Kollégái eltántorították a közléstől… Dixon 1910 körül kutyában próbálta bizonyítani, hogy a szívben a vagus-ingerlést követő bradycardiát az idegvégződésből felszabaduló mediátor közvetíti. Kísérletei nem sikerültek, a kérdés lekerült a napirendről…(A MODELL jelentősége!!!) Otto Loewi ugyanezzel a kísérlettel bizonyította a kémiai ingerületátvitelt az „igénytelen” béka szív preparatumban!
%
Az intravénásan befecskendezett acetylcholin hatása a szisztémás vérnyomásra
1914
Acetylcholin 0,01 g-0,1 mg 1. direkt vasodilatator 2. + vagus-hatás (neg chronotrop)
Atropin + Ach (5 mg) Symp. ggl. stim.
Nikotin Hexamethonium + Ach (5 mg) Ganglionbénítók
Az Ach transzmitter szerepének bizonyítása in vivo Fühner - Dale - Feldberg bioassay Ach mérésére (A pióca izom rendkívül szenzitív az Ach-ra) pióca minta
Pióca h.cs. izom kontrakciója Ach jelenlétében Ach
Intraarteriális acetylcholinnal kiváltott izomkontrakció (a. radialis – m. opponens pollicis)
George H. Acheson, John L. Langohr, and John B. Stanbury SENSITIVITY OF SKELETAL MUSCLE TO INTRA-ARTERIAL ACETYLCHOLINE IN NORMAL AND MYASTHENIC MAN. J Clin Invest. 27: 439–445, 1948.
Intra-arteriális acetylcholin hatása az alkar vérátáramlására (humán vizsgálatok; az endothél funkció vizsgálata) Cukorbeteg (közvetlen rokon)
+Ach
FDR: first-degree relatives
Egészséges kontroll
+Ach
Mette P. Sonne et al., Impaired endothelial function and insulin action in first-degree relatives of patients with type 2 diabetes mellitus Metabolism Clinical and Experimental 58 (2009) 93–101
sympathicus vs parasympathicus adrenerg vs cholinerg transzmisszió HH Dale, 1933
A verejtékmirigyeket sympathicus cholinerg posztganglionáris rostok idegzik be The general rule that When the sympathetic chain was postganglionic stimulated, so that beads of sweat fibres appearedin onthe the parasympathetic hairless pads, the of the system are Bár általánosságban igaz, hogy a parts venous fluid collected during the that those in the stimulation and acquired a stimulant parasympathicus posztganglionáris cholinergic, idegrostok cholinergek, action on part the of leech sympathetic the muscle system corresponding a still content of 2.5-l0 a sympathicus posztganglionáris idegek pedigtoadrenergek, are adrenergic, holds; but µg of are acetylcholine perto litre. there exceptions this rule… vannak kivételek…
When the sympathetic chain was stimulated, so that beads of sweat appeared on the hairless pads, the venous fluid collected during the stimulation acquired a stimulant action on the leech muscle corresponding to a content of 2.5-l0 µg of acetylcholine per litre.
KIBIAKOV
FELDBERG
CANNON
LOEWI
Ach szerepe a ganglionáris transzmisszióban
Ulf von EULER 1905-1983 Noradrenalin transzmitter szerepe Prostaglandin Substance P
Nobel-díj, 1970
The ability of noradrenaline (re)uptake identifies noradrenergic nerve terminals
Imaging of myocardial receptors: applications in the evaluation of cardiac disease PET
Heart Metab. 2008; 41:16–20 Studies in patients have demonstrated diffuse down-regulation of beta-adrenoceptor density in hypertrophic cardiomyopathy and in congestive heart cardiac failure, two disorders where there is evidence of elevated levels of sympathetic activation.
A myocardialis beta-receptorok számának csökkenése a szívműködés súlyos funkcionális zavarainak indikátora. Figure 2. (a) Measurement of pre- and postsynaptic sympathetic innervation of the heart. Cardiac images in a patient suffering from hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Left: Presynaptic sympathetic innervation measured with 11C-labeled hydroxyephedrine ([11C]HED). Right: b-Adrenoceptor density measured with 11C-labeled (S)-CGP 12177 ([11C]CGP). (b) Left: Catecholamine re-uptake in patients with hypertrophic cardiomyopathy (HCM) and control individuals, measured as volume of distribution (V , mL/g) of [11C]HED (means are indicated by the horizontaldlines). Right: Maximum number of available binding sites (B , pmol/g) forb-adrenoceptors in max individuals, measured usi patients with HCM and control ng [11C]CGP (means are indicated by the horizontal lines).
[11C]HED : presynaptic marker [11C]CGP : beta receptor marker (non selective beta antagonist) HCM: hypertrophias cardiomyopathia
Diagram illustrating the [11C]-labelled hydroxyephedrine (HED) transport model. NE, neuroeffector; U-1, uptake-1.
PRE
POST
Catecholamin re-uptake
Adrenerg receptor denzitás
A vérnyomás és a szívfrekvencia cirkadián változásai
N Engl J Med. 1991 Oct 3;325(14):986-90. Circadian variation in vascular tone and its relation to alpha-sympathetic vasoconstrictor activity. Panza JA, Epstein SE, Quyyumi AA. Cardiology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892. Comment in: N Engl J Med. 1991 Oct 3;325(14):1038-9. N Engl J Med. 1992 Mar 5;326(10):709-10; author reply 710-11. N Engl J Med. 1992 Mar 5;326(10):710; author reply 710-1.
BACKGROUND. The frequency of several cardiovascular events, such as myocardial infarction, sudden death, and stroke, is increased during the early morning hours. There is also a similar circadian pattern in several physiologic variables, including blood pressure, suggesting that certain dynamic processes may contribute to the circadian distribution and onset of acute events. METHODS. To determine whether there are circadian variations in vascular tone and to investigate their underlying mechanisms, we measured blood flow and vascular resistance in the forearm and their responses to phentolamine (an alphaadrenergic-antagonist drug) and sodium nitroprusside (a direct vasodilator) in 12 normal subjects (7 men and 5 women; mean age [+/- SD], 44 +/- 9 years) at three different times of day (7 a.m., 2. p.m., and 9 p.m.). The drugs were infused into the brachial artery, and the responses were measured by strain-gauge plethysmography. RESULTS. The basal forearm vascular resistance was significantly higher, and the blood flow significantly lower, in the morning than in the afternoon and evening (mean vascular resistance, 31 +/- 8, 25 +/- 6, and 22 +/- 7 mm Hg per milliliter per minute per 100 ml of forearm volume, respectively; P less than 0.01). The vasodilator effect of phentolamine was also significantly greater in the morning (mean decrease in vascular resistance, 38 +/- 6 percent) than in the afternoon (26 +/- 6 percent) and evening (21 +/- 7 percent) (P less than 0.05). Consequently, there was no circadian variation in vascular resistance or blood flow after the infusion of this drug. In contrast, the vasodilation in response to sodium nitroprusside was similar at all three times of day. CONCLUSIONS. There is a circadian rhythm in basal vascular tone, due either partly or entirely to increased alpha-sympathetic vasoconstrictor ABPM – MONITOR holter activity during blood the morning. This monitoring) variation may contribute to higher blood pressure and the increased (ambulatory pressure incidence of cardiovascular events at this time of day.
>2/5
Ach
Ach
nikotinos Ach receptorok
NA nikotinos Ach receptorok
Ach
muscarinos Ach receptorok
Nucleus salivatorius superior (VII)
Vegetatív synapsisok vitális “festése” felnőtt egér submandibuláris ganglionjában In Vivo Imaging of Presynaptic Terminals and Postsynaptic Sites in the Mouse Submandibular Ganglion Corey M. McCann and Jeff W. Lichtman Department of Molecular and Cellular Biology, Harvard University, Cambridge, Massachusetts 02138 Dev Neurobiol. 2008 May ; 68(6): 760– 770. doi:10.1002/dneu.20621.
Postsynaptikus Ach receptorok (AChR α7) in vivo jelölése α-bungarotoxinnal egér submandibuláris ganglionjában
In Vivo Imaging of Presynaptic Terminals and Postsynaptic Sites in the Mouse Submandibular Ganglion Corey M. McCann and Jeff W. Lichtman Department of Molecular and Cellular Biology, Harvard University, Cambridge, Massachusetts 02138 Dev Neurobiol. 2008 May ; 68(6): 760–770. doi:10.1002/dneu.20621.
AcetylcholinRezeptoren receptors Azetylcholin receptorok Acetylcholin glandular, smooth muscle
Ingerületáttevődés a parasympathikus cholinerg végkészülékekben
Ingerületáttevődés a sympathikus adrenerg végkészülékekben
Ach
Ach
nikotinos Ach receptorok
NA nikotinos nikotinosAch Achreceptorok receptorok
Ach
muscarinos Ach receptorok
M M1,2,3 1,2,3
1,2, 1,2,3 1,2, 1,2,3
A DALE-ELV (1934) AZ IDEGSEJT MINDEN VÉGZŐDÉSÉBŐL UGYANAZ(OK) A TRANSZMITTER ANYAG(OK) SZABADUL(NAK) FEL
A vegetatív idegrendszer transzmitterei II. Peptidek Ko-transzmitter, Ko-lokalizáció, Ko-release
Atropin-rezisztens vazodilatáció macska gl. submandibularisaban
Atropin-rezisztens vazodilatáció macska gl. submandibularisaban
NPY hatása a noradrenalinnal és a sy ingerléssel kiváltott vasoconstrictiora
A transzmitterek felszabadulása függ az ingerlés frekvenciájától Alacsony frekvenciás ingerlés esetében a kis molekulájú transzmitterek (Ach, NA), míg nagyfrekvenciás ingerlés esetében a peptidek is felszabadulnak.
A vegetatív idegrendszer transzmitterei III. Nitrogén monoxid (NO)
Aorta preparátum relaxációja intakt endothelium
R. Furchgott
L. Ignarro
Alfred Nobel 1833-1896
F. Murad
cyclic-GMP-specific phosphodiesterase type 5 (PDE5)
sildenafil
Ach
Nitroglyc
Fig. 1. Response of pial arterioles to acetylcholine (A), ADP (B), and nitroglycerin (C) before (open bars) and during (solid bars) infusion of nicotine. Values are means ± SE. *P < 0.05 vs. the response before infusion of nicotine. Fang Q et al:Impairment of nitric oxide synthase-dependent dilatation of cerebral arterioles during infusion of nicotine. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003 284:H528-34.
VIP NO
SIF
A sympathikus ganglionok transzmissziós folyamatai
SIF (small intensely fluorescent cells) fEPSP : 30 ms (Ach, nikotinos) sIPSP: 2s (Dopamin, D2) sEPSP: 30 s (Ach, M2) late slow EPSP: 4 min (GnRH)
A vegetatív idegrendszer transzmitter anyagai
Preganglionáris neuronok:
Postganglionáris neuronok: synaptikus válasz sebessége gyors közepes lassú
Acetilkolin VIP
Sympathicus
Parasympathicus
ATP Noradrenalin NPY (Adrenalin)
Acetilkolin NO VIP
A transzmitter-felszabadulás preszinaptikus modulációja
A transzmitter-felszabadulás preszinaptikus modulációja
A transzmitter-felszabadulás preszinaptikus modulációja
Ach
effector
effector
homotrop
heterotrop
A transzmitter-felszabadulás preszinaptikus modulációja
PRESYNAPTIKUS INTERAKCIÓK:
NA release presynaptikus modulációja: fokoz:
NA release gátlása presynaptikus α2 receptorok révén (90%-os gátlás)
gátol:
heterotrop interakciók: plexus myentericus: NA gátolja az Ach felszabadulását és vice versa
adrenalin
(β2)
angiotensin
(AT1)
Ach
(muscarinos)
NA/A
(α2)
serotonin
(5-HT1)
adenosin
(P1)
PGE
homotrop interakciók: presynaptikus autoreceptorok (autoinhibitoros feedback)
histamin
(H1)
enkephalin
(δ)
dopamin
(D2)
ATP
(P2)
(presynaptikus kalcium beáramlás gátlása; fokozott kálium-
NA release presynaptikus modulációja:
permeabilitás)
Fokozott NA szintézis Adrenerg idegvégződés
fokoz:
gátol:
adrenalin
(β2)
angiotensin
(AT1)
Ach
(muscarinos)
NA/A
(α2)
serotonin
(5-HT1)
adenosin
(P1)
Fokozott vezikuláris Felszabadulás Fokozott re-uptake
A vegetatív idegrendszer működésének jellemzése
„The sympathetics are like the loud and soft pedals, modulating all the tones together, while the parasympathetics are like the separate keys”
Cannon, Walter Bradford 1871-1945 sympathetikos (gr) = együttérző
„The sympathetics are like the loud and soft pedals, modulating all the tones together, while the parasympathetics are like the separate keys”
Sympathicus és parasympathicus rendszer kölcsönhatásai: [v.ö. Cannon, W.B. The wisdom of the body.] ellentétes hatások:
viscerális símaizom (bélcs., húgyhólyag) szívizom
csak sympathicus:
verejtékmirigyek, erek
csak parasympathicus:
m. ciliaris bronchiális simaizom (!)
Walter B. Cannon
nyálmirigyek működését Sy és PSy idegek egyaránt fokozzák Neurohumorális kölcsönhatások: Neurohumorális kölcsönhatások rezisztencia erek sympathicus vasoconstrictor tónusa
endothéliális NO (dilatátor)
Vegetatív preganglionáris neuronok tónusos aktivitása
Sympathicus vazomotor tónus (erek) Parasympathicus vagus tónus (szív) Parasympathicus vagus tónus (hörgők) bronchomotor tónus Mérése - mértéke: 1. Effektor válasz mérése denervációt követően (idegátmetszés) Vérnyomásesés (sy tónus felfüggesztése után) Szívfrekvencia fokozódása (vagus tónus kiesése után)
2. Vegetatív efferens idegrostok elektromos aktivitásának regisztrálása: nyugalomban: 0,1 - 3 Hz aktivált állapotban: 10 – 30 Hz
A sympathicus vasoconstrictor tónus supraspinális eredete
A sympathicus preganglionáris neuronok supraspinális kontrollja
rostralis ventrolateralis medulla
=
A szisztémás keringésben az érellenállást döntően a sympathikus tónus határozza meg
Role of vagus tone in the regulation of heart rate Resting heart rate after heart transplantation
British Heart_Journal, I975, 37, 6I26i8. Sinus node function in the denervated human heart. Effect of digitalis D. J. Goodman,2 R. M. Rossen, R. Ingham,3 A. K. Rider, and D. C. Harrison
A DENERVÁCIÓS TÚLÉRZÉKENYSÉG A denervált szövet fokozott érzékenysége saját transzmitterével (és rokon vegyületekkel) szemben.
- transmitter-inaktiváció (reuptake) zavar - fokozott kalcium-permeabilitás
A DENERVÁCIÓS TÚLÉRZÉKENYSÉG A denervált szövet fokozott érzékenysége saját transzmitterével (és rokon vegyületekkel) szemben. * receptorok számának növekedése (de novo szintézis) * transzmitter-inaktiváció (re-uptake) zavara * simaizom gap junction-ok számának növekedése * fokozott kalcium-permeabilitás Pre- vs postganglionáris sympathectomia Paradox pupilla - transmitter-inaktiváció (reuptake) zavar Horner-triász (szindróma) - fokozott kalcium-permeabilitás
Horner szindróma: Ptosis, Myosis, Enophthalmus Horner syndrome results from damage to the sympathetic nerves of the face. Typically, only one side of the face is affected. Signs and symptoms are subtle but include decreased pupil size and drooping of the upper eyelid. © 1998-2007 Mayo Foundation for Medical Education and Research (MFMER). All rights reserved. A single copy of these materials may be reprinted for noncommercial personal use only. "Mayo," "Mayo Clinic," "MayoClinic.com," "EmbodyHealth," "Reliable tools for healthier lives," "Enhance your life," and the triple-shield Mayo Clinic logo are trademarks of Mayo Foundation for Medical Education and Research.
HORNER-szindróma: ptosis (m. tarsalis) miosis (m. dil. pup.) enophthalmus (m. orbitalis) száraz bőr (sudomotor inn.)
Pre- vs vs PostPostPreggl.denervatio denerváció ggl.
1
2
1
2
Paradox pupilla
Cannon-féle sympathicus vészreakció (alarm-reakció)
(tenyér, talp, axilla [mentális izzadás] hideg (vasoconstrictio) acralis régiók
HYPERHIDROSIS Hyperhidrosis: fokális vagy generalizált túlzott verejtékezés (prevalencia: 2.8%)
Raynaud-kór: hideg v. emocionális okból jelentkező vérellátási zavar (vasoconstrictio) és cyanosis a kéz ujjain a sympathicus rendszer fokozott aktivitása következtében fellépő vasospasmus miatt.
Kezelés: ETS (endoscopic thoracic surgery) T2-T4 sympathicus ganglionok kiírtása (sympathectomia). Következmény: vazodilatáció az érintett területeken, reflex (kompenzatorikus) izzadás (törzs)
Raynaud7 first described a clinical condition consisting of episodic digital cyanosis and pallor induced by cold or emotional stimuli in 1862. This phenomenon was believed to be an abnormal vasospastic response mainly as a result of an overactive sympathetic nervous system. On the basis of this theory, cervicothoracic sympathectomy was performed as a surgical treatment for Raynaud’s phenomenon.1,8-10
Cannon-féle sympathicus vészreakció (alarm-reakció) * *
* *
* * *
*
A mellékvesevelő aktiválódásának következményei Adrenalin: 0,2 g/kg/min Noradrenalin: 0,05 g/kg/min
mellékvesevelő
katecholaminok szerv receptor reakció
bronchus beta
szív beta
artériák alfa beta konstr. dil. dilatáció szívfrekvencia konstrikció bőr izom fokozódás zsiger coron. perctérfogat
légzésfok.
vénák alfa
vázizom beta
máj beta
glykogenolysis
zsírszövet beta lipolysis
vénásbeömlés
izom, szív, agy vérátáramlás nő
tejsav vércukor
hatások
Izom, szív, agy oxigén ellátása nő
FFA
nő tejsavszint szív, máj
glukóz és FFA izom, szív, agy
Az egyes szervek vegetatív beidegzése
m. tarsalis m. orbitalis -
contractio contractio
corpus
-
pineale
-
bulbus protrusio
melatonin szintézis fokozódása: β2
,
pia mater erei genitáliák erectilis szövetei
/glucagon release: β SY: Barna zsírszövet: hőtermelés, β2 3
VESE SY: renin secretio
