14/11/2013
Oorzaken van chronische pancreatitis TIGARO-classificatie • • • • • •
T: toxisch (alcohol/roken) I: idiopatisch G: genetisch A: auto-immuun R: na ernstige acute O: obstructief
Autoimmune pancreatitis IgG4-gerelateerde Pancreatitis en cholangitis
Casus 1 • Man, 36 jaar • Acute pancreatitisopstoten • “Biliaire” pancreatitis en plan CCE • Doch … o o
Rood bloedverlies per anum, colitis ulcerosa Distale galwegstrictuur
• Verwijzing GHB
W. Van Steenbergen, Hepatologie Pentalfa, november 2013
Casus 1
Auto-immune pancreatitis • Twee verschillende entiteiten • IgG4-gerelateerde vorm: deel van spectrum van IgG4gerelateerde aandoeningen
IgG4: 3,12 g/l
Autoimmune pancreatitis
1
14/11/2013
Auto-immune pancreatitis
Auto-immune pancreatitis: outline
Pathogenese van IgG4-gerelateerde ziekten
• Twee verschillende entiteiten
• Auto-immune pancreatitis (twee entiteiten)
• IgG4
o
• IgG4-gerelateerde vorm: deel van spectrum van IgG4gerelateerde aandoeningen
o o o
• IgG4-negatieve vorm
Kliniek Beeldvorming Pathologie Therapie
o o o
Geproduceerd door lymfoplasmocyten Niet pathogeen antilichaam Oiv Thelper2-respons
• IgG4-aandoeningen • Pathogenese van IgG4-gerelateerde ziekten
o o
Pathogenese van IgG4-gerelateerde ziekten
Geen klassieke auto-immune ziekte (Thelper1) Eerder immuno-allergische aard (Thelper2)
Rol van Helicobacter pylori? Orgaanzwelling en schade
Th2-cytokines (IL4, 5, 10, 13; TGFβ) in weefsels hoger dan bij klassieke autoimmune ziekten
Predominant Th2 respons Hoog IgG4 Hoog IgE Eosinofielen Andere allergische ziekten
Zen et al; Hepatology, 2007
Stone et al; NEJM, 2012
2
14/11/2013
Casus 2 • • • • • • • •
AIP: beeldvorming (MRI, CT)
Sausage shaped pancreas MRI hypo-intens T1
Auto-immune pancreatitis: outline
Diffusie –opname MRI
• Auto-immune pancreatitis (twee entiteiten)
Man, 64 jaar Gekend met verhoogde eosinofilie Opname koorts van onbekende oorsprong Gestoorde pancreasenzymen MRI pancreas: sterk toegenomen diffusie pancreas IgG4: 6,9 g/l Eosinofilie: 18% IGE: > 5000 kU/l
Perifere rim-sign MRI hyperintens T2
Diffuse AIP
o o o o FNAC pancreas Talrijke plasmacellen in pancreas
AIP: beeldvorming (MRI, CT)
Scherp afgelijnd Geen dilatatie van wirsung Verbreed voorkomen pancreas
Focale AIP: diff. diagnose met carcinoom
Kliniek Beeldvorming Pathologie Therapie
• Pathogenese van IgG4-gerelateerde ziekten
AIP: beeldvorming (MRI, CT)
Vaag, onregelmatig afgelijnd Dilatatie van wirsung Atroof pancreas
Carcinoom
3
14/11/2013
AIP: beeldvorming (MRI, CT)
AIP: beeldvorming (ERCP, MRI)
AIP: kliniek - pathologie • Entiteit 1: IgG4-gerelateerde pancreatitis o o o o
Dilatatie van wirsung Atroof pancreas
o
Langwerpige stenose
Atypische presentatie AIP
Segmentaire stenose
AIP: kliniek - pathologie
AIP: kliniek - pathologie
• Entiteit 1: IgG4-gerelateerde pancreatitis
• Entiteit 1: LPSP (lymphoplasmocytic sclerosing pancreatitis)
o o o o o
o
Obstructieve icterus door distale galwegstenose Recidiverende opstoten van pancreatitis Steatorree Diabetes mellitus
o o o o
Klassiek: hoog serum IgG4 (IgG4-positieve groep) Oudere leeftijd Vooral bij mannen In Azië merendeel der patiënten met AIP (Japans type) Pancreatische manifestatie van en dus associatie met andere IgG4-ziektebeelden en met colitis ulcerosa
Periductale lymfoplasmocytaire infiltraten
Storiforme fibrose
Periductale lymfoplasmocytaire infiltraten Obliteratieve venulitis “Swirling” fibrose IgG4 positiviteit in >10 cellen/HPF (>30-50?)
(Let op fenomenen van allergie, eosinofilie en eosinofielen in weefsels, IgE) (Noteer evt. antecedenten van HP) Obliteratieve venulitis
4
14/11/2013
AIP: kliniek - pathologie
AIP: kliniek - pathologie
• Entiteit 1: IgG4-LPSP vorm…some pitfalls
• Entiteit 1: IgG4-LPSP vorm…some pitfalls
o
o
Serum IgG4 negatief in ~ 30%: beperkte sensitiviteit Serum en pancreasexpressie IgG4 mogelijk positief bij andere aandoeningen: beperkte specificiteit
o
o
• Chronische alcoholische pancreatitis • Pancreas-, cholangiocarcinoom
Papilbiopten mogelijk positief voor IgG4 (± 50%)
Cut-off serum IgG4 2,8 g/l: specificiteit 99% Diffuse infiltraten van IgG4 positieve cellen in pancreasweefsel, > 30 IgG4-positieve cellen/HPF (>< focale aggregaten bij andere aandoeningen)
Kim et al; Dig Surg, 2010
Studie van IgG4 op colonbiopten bij geassocieerde CU Studie van IgG4 op resectiestukken/biopten van andere weefsels
AIP: kliniek - pathologie
AIP: kliniek - pathologie
• Entiteit 2: IgG4-negatieve AIP
• Entiteit 2: IDCP (idiopathic duct-centric pancreatitis)
o
Normaal serum IgG4 (IgG4-negatieve groep) Jongere leeftijd Vrouwen = mannen Europa > USA > Azië (Italiaans type) Vooral presentatie met acute opstoten van pancreatitis Enkel associatie met colitis ulcerosa
o
Mijn oudste patient 61 jaar, man, obstructieve icterus…
o o o o o
o
Neutrofiele infiltraten periductulair en acinair Destructie van ducti GEL-positief: granulocyte epithelial lesions
o
Obliteratieve venulitis en swirling fibrose minder uitgesproken
o
IgG4 positiviteit <10 cellen/HPF (of totaal afwezig)
o o
AIP: kliniek - pathologie GEL’s granulocyte epithelial lesions
5
14/11/2013
AIP: kliniek - pathologie
IgG4 gerelateerde cholangitis: casus
• Entiteit 2: IDCP vorm
• •
o o
Normaal serum IgG4 sluit AIP niet uit Doch hoe onderscheid? • Seronegatieve IgG4 gerelateerde AIP • Echte IgG4 negatieve vorm
o
Definitieve diagnose enkel door histologie pancreas • Resectiespecimen, meestal na whipple • Trucut biopsie pancreas • Echo-endoscopisch geleide FNAC
IgG4 gerelateerde cholangitis: casus
Autoimmune pancreatitis IgG4-gerelateerde Pancreatitis en cholangitis
IgG4 gerelateerde cholangitis
•
• •
Man, 70 jaar November 2005 o Obstructieve icterus, distale galwegstenose, vermoeden cholangiocarcinoom o Poging tot Whipple: diffuus fibrotisch pancreas, geen resectie Januari 2006 o Icterus o IgG4: 5 g/l o RX: Autoimmune Cholangio-pancreatitis o R/ Medrol in afbouwende dosis tussen 03/2006 en 7/2007 Recidieven met cholestase, steatorree in 2007 en 2010; tussentijds hoog IgG4 Telkens beter met hervatting steroiden; nu blijvende remissie met lage dosis Imuran
Onderscheid met klassieke PSC
Vooral • Hilaire galwegstricturen • Beeld van hilaire inflammatoire pseudotumor Te differentiëren van • Cholangiocarcinoom • Primaire scleroserende cholangitis Langwerpige hilaire stenoses met distale dilatatie
6
14/11/2013
Onderscheid met klassieke PSC
Onderscheid met klassieke PSC
• • • • • • •
• > 90% geassocieerd met AIP • Verhoogd serum IgG4 o
Sensitiviteit 50% voor > 2,8 g/l
• Cave: verhoogd IgG4 mogelijk bij klassieke PSC (9%)
Therapie en herval
Therapie en herval
• LPSP, IgG4-positieve groep
• IDCP, IgG-negatieve groep
o o o o
Tot 60% relaps tijdens taper down of na therapie Vooral eerste drie jaar Herhaal therapie met corticoiden Onderhoudsbehandeling • Lage dosis corticoiden (doch tot 30% relaps) • Azathioprine, mycophenolaat, methotrexaat • Geen klinische trials met onderhoudsbehandeling
Therapie
o o
Mayo clinic ervaring: 0% relaps Leuven ervaring: 31% relaps
Geen vaststaande schemata qua duur en dosis Klassiek en vertaald naar onze ervaring Medrol 32 mg een maand Aftemperen met 8 mg per 2 weken Totale duur 3 maanden Evt. biliaire stent verwijderd na 4-8 weken Opvolgen kliniek, labo, beeldvorming
Therapie en herval Meer kans op relaps bij Proximale biliaire pathologie
Diffuse pathologie pancreas
Geen Whipple resectie Sah et al, Gastroenterology, 2010
7
14/11/2013
Casus Autoimmune pancreatitis: besluiten (1)
Autoimmune pancreatitis: besluiten (2)
• Denk aan IgG4 pathologie en aan auto-immune pancreatitis
•
Verhoogd IgG4 in serum of focale aanwezigheid in weefsels is niet specifiek voor IgG4 gerelateerde ziekte
•
Hanteer * IgG4 in serum 2.8 g/l * Diffuse IgG4 bevattende infiltraten in weefsels
• Het zal je maar overkomen…bij niet-herkende IgG4 ziekte * Whipple operatie * Bilaterale orchidectomie • • •
Proximale biliaire stenoses Diffuse pancreasaantasting Geen Whipple
• •
Herhaalde relapses Nu 2 jaar zonder relaps onder 25 mg Imuran
• Normaal IgG4 in serum sluit AIP niet uit * Seronegatieve IgG4 ziekte * IgG4 negatieve AIP
• Onderscheid IgG4 cholangitis van PSC • Hou rekening met relaps na steroiden, zowel bij LPSP als bij IDCP
8
