Chapter 12
Summary
Summary
Part II: Pathophysiology of acute pancreatitis and bacterial translocation
Acute pancreatitis is a challenging disease with a clinical course that is often difficult
Gallstone disease is a major cause of acute pancreatitis, but the role of bile
to predict. The severe form with necrosis of pancreatic tissue occurs in 15% of the
composition in the pathogenesis of gallstone pancreatitis is unknown. In Chapter
cases. Mortality increases significantly if intestinal bacteria translocate from the
4, the effect of infusion of different model biles in the biliopancreatic duct of rats
intestine and subsequently infect pancreatic necrosis. Surgical and prophylactic
was assessed histologically. Hydrophobic model biles induced severe acute
treatment strategies are challenged by complex pathophysiology of the disease
pancreatitis, whereas hydrophilic model biles did not. Physiological amounts of
and its complications that includes multiple organ systems. Aims of this thesis
phospholipids reduced and cholesterol crystals increased severity of hydrophobic
were to address some key aspects of acute pancreatitis: surgical management,
model bile induced acute pancreatitis. These results confirm a role of bile
pathophysiology and probiotic prophylaxis.
composition in biliary pancreatitis. Therefore, modulation of bile abnormalities in symptomatic gallstone patients could potentially reduce their risk of biliary
Part I: Surgical management of acute pancreatitis
pancreatitis.
Several surgical techniques are at hand to remove infected pancreatic tissue
Bacterial translocation during the course of acute pancreatitis is of major influence
(Chapter 2): laparotomy and necrosectomy followed by open abdomen strategy
to outcome. Animal models have been proven indispensable as a tool to study
(OAS) or by continuous postoperative lavage (CPL), and necrosectomy by minimally
its pathophysiology, but some major aspects of bacterial translocation remain
invasive procedures (MIPs). In the UMC Utrecht, 38 patients were treated with
unclear (Chapter 5). Methodological restrictions of all currently available animal
OAS and 21 with CPL between 1988 and 2001. The CPL group showed significant
models are likely to be the cause. Many experimental models and techniques
lower morbidity although the mortality rate was not different from OAS. These
interfere with pathophysiological aspects of bacterial translocation during acute
results are in line with reports in literature. MIPs seem a very promising concept,
pancreatitis (intestinal flora, mucosal barrier function or immune response),
with successful small series reported in literature. However, randomized trials
complicating interpretation of results. This is partly the reason for the exact origin
comparing surgical techniques are needed to provide evidence for the optimal
of translocating bacteria to remain unclear.
surgical management of necrotizing acute pancreatitis.
The colon is often identified as a major source of bacteria causing infectious
An additional surgical challenge in the management of severe acute pancreatitis is
complications in acute pancreatitis. Hypothetically, removal of the colon by
colonic pathology (necrosis or perforation) complicating about 15% of the cases
subtotal colectomy prior to acute pancreatitis could therefore improve outcome. In
(Chapter 3). Retroperitoneal spread of pancreatic enzymes is the major cause
a rat model of acute pancreatitis however, subtotal colectomy resulted in duodenal
of colonic involvement in acute pancreatitis, potentially leading to transmural
bacterial overgrowth which correlated significantly with bacterial translocation to
necrosis and perforation. In general, preoperative radiological investigation can
the pancreas (Chapter 6). These results do not exclude the colon as the source of
identify an affected colonic segment, but it does not provide the indication for
translocating bacteria, but do confirm a role for the small bowel.
surgical resection. Inspection of the outer aspect of the colon during surgery is unreliable to identify imminent perforation, proven histologically by identification
Part III: Prophylactic probiotics to reduce infectious complications during
of resected segments with only pericolitis and fat necrosis. However, low threshold
acute pancreatitis
resection of an affected colonic segment seems the preferred treatment strategy
Prevention of bacterial translocation will reduce the need for surgical intervention
to prevent potential perforation or additional complications during follow up.
and will reduce mortality. Since prophylactic antibiotics do not improve outcome, prophylactic multispecies probiotics may offer a promising alternative. Advantages of probiotics are the absent risk of multiresistant bacteria, specific targets in pathophysiology and low costs (Chapter 7). A multispecies probiotic mixture
262
263
Chapter 12
Summary in Dutch
(Ecologic® 641), composed of bifidobacteria and lactobacilli was specifically
Summary in Dutch (Nederlandse samenvatting)
designed to target three major aspects of bacterial translocation: 1) small bowel
Acute alvleesklierontsteking (acute pancreatitis) is een klinisch uitdagende ziekte,
bacterial overgrowth, 2) mucosal barrier failure and 3) immune responses.
met vaak een onvoorspelbaar ziektebeloop. Een ernstige vorm met afsterven van
In a rat model of acute pancreatitis modification of intestinal flora with Ecologic®
alvleesklierweefsel (necrose) treedt op in 15% van de gevallen. Dit proefschrift
641 resulted in reduced pathogen growth in the duodenum and reduced bacterial
bestaat uit drie delen waarin verschillende aspecten van acute pancreatitis
translocation to blood, spleen, liver and the pancreas. Also, clinical course of
onderzocht worden: 1) chirurgische behandeling, 2) het ziekteproces van
the disease was less fulminant and late mortality was reduced in rats receiving
pancreatitis en haar infectieuze complicaties en 3) het voorkómen van infectieuze
probiotics (Chapter 8).
complicaties met probiotica.
In this rat model specific cytokine signatures could be detected which were associated with early mortality or bacteraemia potentially causing late mortality.
Deel I
Modulation of intestinal flora by probiotics resulted in changes in systemic immune
Indien infectie van alvleeskliernecrose optreedt, dient het geïnfecteerde weefsel
responses, and indirectly seemed to reduce late phase immune paralysis (Chapter
te worden verwijderd. Daarvoor zijn enkele chirurgische technieken beschikbaar,
9).
echter is er nog geen wetenschappelijk bewijs voor welke techniek het beste is.
The effect of the multispecies probiotics on mucosal barrier function was
In Hoofdstuk 2 worden enkele chirurgische technieken besproken en vergeleken,
assessed in Chapter 10. In a mouse model of acute pancreatitis, probiotics
gebaseerd op ervaringen uit het UMC Utrecht en op gegevens uit de literatuur.
did not improve mucosal barrier function in the early phase. In the late phase
Technieken met minimaal operatietrauma lijken veelbelovend, echter hun waarde
however, probiotics completely prevented acute pancreatitis induced mucosal
dient nog te worden bevestigd met meer uitgebreid wetenschappelijk onderzoek.
barrier failure. Strengthening of mucosal barrier function may be a mechanism
Een volgend probleem bij de chirurgische behandeling van ernstige acute
by which multispecies probiotics reduce infectious complications during acute
pancreatitis is betrokkenheid van de dikke darm bij het zich uitbreidende
pancreatitis.
ziekteproces (Hoofdstuk 3). De dikke darm is anatomisch nauw verwant met de alvleesklier. Verteringsenzymen uit de ontstoken alvleesklier kunnen de dikke darm
Outcome of above described experiments demonstrates favorable effects of
beschadigen en zo een perforatie veroorzaken. Radiologisch kan een betrokken
probiotics in two different animal models of acute pancreatitis. However, the
segment van de dikke darm worden geïdentificeerd, maar er kan geen uitspraak
value of prophylactic multispecies probiotics in patients with predicted severe
worden gedaan over het gevaar voor perforatie. Inspectie van de darm tijdens
acute pancreatitis has not yet been confirmed clinically and a number of issues
chirurgie blijkt een onbetrouwbare methode om onderscheid te maken tussen
concerning probiotics remain to be addressed (Chapter 11). These include the
ongevaarlijke, oppervlakkige schade aan de dikke darm, of ernstige afwijkingen
effect of timing of probiotic treatment, locations and mechanisms of probiotic
met een dreigende perforatie. Echter, het operatief verwijderen van het betrokken
action, and choice of probiotic strains for specified pathophysiological targets.
deel van de dikke darm lijkt de enige manier om een eventuele perforatie te kunnen
However, data presented and discussed in this thesis demonstrate that prophylactic
voorkomen.
multispecies probiotics possess great potential as a future prophylactic treatment strategy in acute pancreatitis.
Deel II Galstenen zijn een belangrijke oorzaak van acute pancreatitis. Aangenomen wordt dat galstenen terugvloed van gal in de alvleesklier veroorzaken en daardoor ontsteking. In Hoofdstuk 4 wordt beschreven dat de samenstelling van gal, dat in de galwegen en alvleesklier van ratten wordt gespoten, van grote invloed is op de
264
265
Chapter 12
Summary in Dutch
ernst van de daaropvolgende ontsteking. Dit kan betekenen dat bij patiënten met
behandeld met de probiotica bleken minder ziekteverwekkende bacteriën in de
galsteenklachten afwijkingen in het gal zouden kunnen worden behandeld, om zo
dunne darm te hebben dan ratten behandeld met een placebo. Hierdoor vond
het risico op acute pancreatitis te kunnen verminderen.
minder bacteriële translocatie en minder infectie van alvleeskliernecrose plaats.
De prognose van acute pancreatitis wordt aanzienlijk verslechterd als bacteriën
Bovendien werden de ratten die behandeld waren met probiotica minder ziek en
uit de darm treden (bacteriële translocatie) en alvleeskliernecrose infecteren.
waren er minder gevallen van sterfte in de late fase van de ziekte.
Hoofdstuk 5 beschrijft de onmisbare waarde van proefdieronderzoek voor de
In Hoofstuk 9 werd in hetzelfde rattenmodel onderzocht wat het effect is van
huidige inzichten in het ziekteproces van bacteriële translocatie. Echter, ondanks al
voorbehandeling met de probiotica op het immuunsysteem. Het bleek dat specifieke
het verrichte onderzoek zijn nog steeds enkele factoren van bacteriële translocatie
reacties van het immuunsysteem bepalend waren voor het beloop van de ziekte.
onbekend, inclusief de route die bacteriën afleggen en waar (d.w.z. welk gedeelte
Voorbehandeling met probiotica verminderde bepaalde ontstekingsfactoren en
van de darm) ze precies vandaan komen. De dikke darm wordt vaak als bron van
voorkwam extreem sterke of zwakke immuunreacties.
translocerende bacteriën beschouwd. In Hoofdstuk 6 wordt echter aangetoond
Vervolgens werd het effect van de probiotica op de darmbarrière getest in een
dat het verwijderen van de dikke darm, voor het optreden van acute pancreatitis,
muizenmodel van acute pancreatitis (Hoofstuk 10). Acute pancreatitis zorgt
geen vermindering van infecties van alvleeskliernecrose geeft. Dit sluit een rol van
voor een verslechtering van de darmbarrièrefunctie, waardoor bacteriën uit de
de dikke darm niet uit, maar dit bevestigt wel het vermoeden dat de dunne darm
darm kunnen treden. In de vroege fase van de ziekte geeft dit vooral sterke
ook een belangrijke rol speelt bij het ontstaan bacteriële translocatie.
immuunreacties, in de late fase zijn infecties vaak het gevolg. In het muizenmodel bleek dat voorbehandeling met probiotica afwijkingen in darmbarrièrefunctie in
Deel III
de vroege fase niet kon voorkomen, maar in de late fase voor volledig herstel
Het voorkómen van infecties zal de noodzaak voor chirurgisch ingrijpen
van de darmbarrière zorgde. Dit is waarschijnlijk een mechanisme waardoor
kunnen verminderen en zal sterfte aan acute pancreatitis reduceren. Een ideaal
probiotica bacteriële translocatie en infecties tijdens acute pancreatitis kunnen
voorbehoedmiddel om infecties te voorkomen, grijpt aan op alle drie niveau’s die
verminderen.
van belang zijn bij het onstaan van bacteriële translocatie: 1) het groeien van ziekteverwekkende bacteriën in de dunne darm, 2) het falen van de darmbarrière
Studies beschreven in dit proefschrift laten in twee verschillende diermodellen
en 3) ontregeling van het immuunsysteem. Uit grote klinische studies blijkt dat
zien dat voorbehandeling met probiotica gunstige effecten heeft op het beloop
voorbehandeling met antibiotica niet effectief is in het voorkomen van infecties of
van acute pancreatitis. Echter, de klinische waarde van voorbehandeling met
sterfte (Hoofstuk 7). Bovendien bestaat bij antibiotica het gevaar voor het optreden
multispecies probiotica bij patiënten met ernstige acute pancreatitis moet nog
van antibiotica-resistente bacteriën. Voorbehandeling met probiotica zou een
worden bewezen. Tevens blijven nog enkele aspecten van probioticabehanding
veelbelovend alternatief kunnen zijn. Probiotica zijn levende microbiologische
onduidelijk, zoals het effect van timing van de start van behandeling, de locatie
voedingssupplementen die de gezondheid van de gastheer kunnen bevorderen
waar probiotica werken, werkingsmechanismen van probiotica en de keuze
door het evenwicht van bacteriën in de darm te verbeteren. Ecologic® 641 is een
van probiotische bacteriën voor een specifiek ziekteproces (Hoofdstuk 11). De
mix van probiotische bacteriën die specifiek is ontwikkeld om in te grijpen op de
resultaten beschreven en bediscussieerd in dit proefschrift laten echter zien dat
drie niveau’s van bacteriële translocatie. Dit product werd getest in Hoofdstukken
probiotica een veelbelovend middel zijn in het voorkómen van infecties en sterfte
8 tot en met 10.
bij acute pancreatitis.
In Hoofdstuk 8 werd in een rattenmodel van acute pancreatitis onderzocht wat het effect is van voorbehandeling met Ecologic® 641 op de groei van ziekteverwekkende bacteriën in de dunne darm en op het beloop van de ziekte. Ratten
266
267
Chapter 12
Acknowledgements
Acknowledgements (Dankwoord)
monsters) was broodnodig, maar vooral erg geruststellend. Gelukkig zullen we
Prof. dr. L.M.A. Akkermans, geachte promotor, beste Louis, jouw toegewijde
elkaar als nieuwe bijna buren niet snel uit het oog verliezen.
begeleiding vormde niet alleen de basis voor dit proefschrift, maar heeft ook richting en vorm gegeven aan mijn verdere carrière. Ik ben je daarom buitengewoon
Dr. A.B.A. Kroese, beste Alfons, het laatste project in dit proefschrift heb ik onder
dankbaar voor zowel een prachtige promotietijd, als het vooruitzicht op een
jouw begeleiding mogen doen. Hadden we maar eerder kunnen beginnen, want
weloverwogen toekomst.
het is geweldig om met je samen te mogen werken. Je organisatie, planning en uitvoering zijn een voorbeeld van efficiëntie en bedachtzaamheid. Dank je voor
Prof. dr. H.G. Gooszen, geachte promotor, uw altijd zorgvuldige feedback en
een leuke en leerzame tijd.
sturing zijn onmisbaar geweest in de totstandkoming van dit proefschrift. Vanaf de dag dat ik mij bij u als pancreas-geïnteresseerd student aanmeldde, ervaar ik uw
Dr. K.J. van Erpecum, beste Karel, je hebt een neus voor relevant en interessant
enthousiasme en kennis van persoon als grote bron van motivatie. Bijzonder veel
onderzoek. Je “recht-door-zee naar resultaat” benadering van experimenteel
dank voor uw doeltreffende en bovenal persoonlijke begeleiding.
onderzoek was, zeker aan het begin van mijn onderzoekstijd een zeer leerzame ervaring. In het bijzonder wil ik je bedanken voor het geduldig overbrengen van je
Dr. ir. G.T. Rijkers, geachte co-promotor, beste Ger, we werden pas halverwege
uitstekende vaardigheden als auteur; ik heb er een hoop van geleerd.
het onderzoek aan elkaar voorgesteld. Desalniettemin was je wetenschappelijke en practische bijdrage aan dit proefschrift enorm. Je altijd snelle feedback was
De beoordelingscommissie (the review committee): thank you for your time and
met name bij de laatste loodjes een geweldige steun. Je oog voor detail en gevoel
interest in the manuscript.
humor in je grenzeloos brede belangstelling voor “eigenlijk alles” zijn verbluffend. Fantastisch dat ik daarvan mocht genieten met jou als co-promotor.
Iedereen van de mucosale barrière studiegroep en betrokkenen, jullie maakten werken in het UMC een genoegen. In het bijzonder dank aan:
Dr. M.R. Visser, geachte co-promotor, beste Maarten, onder jouw begeleiding kon
Angèle Kerckhoffs, je was altijd bereid je collega’s te helpen en in voor een goed
het onderzoek een vliegende start maken. Altijd opgeruimd en georganiseerd
gesprek. Veel dank voor de leuke samenwerking (en voor de notulen).
wist je onze experimenten vanaf dag één in juiste banen te leiden. Je feedback
Femke Lutgendorff, natuurlijk draag ik graag het dit werk over aan een meervoudig,
op manuscripten kenmerkt zich door uitgebreide, nauwkeurige correcties en
internationale prijs-winnares. Dank je voor al je hulp in het lab. Je hebt keihard
suggesties. Dank je voor je enthousiaste co-promotorschap.
gewerkt aan het onderzoek in Nederland en Zweden. Met resultaat; je behaalde prijzen zijn volgens mij nog maar het begin.
André Verheem, je terechte plek direct achter de promotie-commissie. Vier jaar
Geert Cirkel, topsporter en top collega. Jammer dat je er niet eerder bij was.
lang, zeven dagen per week stond je voor me klaar om te experimenteren en om
Hjalmar van Santvoort, onophoudelijk in de weer als stuurman van zoveel klinisch
me de kneepjes van de microchirurgie aan te leren. Je bent een onvergetelijke
onderzoek had je toch altijd tijd voor goed overleg, met een lach. Dank je wel.
kamergenoot, goede maat en uitstekende partner in kattenkwaad. Dank je voor
Jaq Oors, dank je voor je essentiële hulp met de drukmeters en software.
een geweldig leuke onderzoekstijd.
Marc Besselink, sinds we als studenten in 1999 besloten dat we pancreassen interessant vonden, lijkt het onderzoek in een stroomversnelling te zijn geraakt,
Wil Harmsen, ook jouw bijdrage aan dit proefschrift was absoluut onmisbaar. Des
met jou als aandrijvende kracht. Veel dank voor de gave samenwerking.
te beter was dat te voelen toen je afscheid nam om van je pensioen te genieten. Je
Marcel Blom, je zorgvuldige inventarisatie van de literatuur, maakte publicatie van
flexibiliteit (als ik weer een keer meer dan een uur te laat verscheen met weefsel-
hoofdstuk 5 niet moeilijk.
268
269
Chapter 12
Acknowledgements
Marianne van Leeuwerden, je weet precies hoe de vork in de steel zit, en weet
Sergey Konstantinov en Hauke Smidt, dank jullie voor de inzichten in, en analyses
iedere situatie goed op waarde te schatten. Dank je voor je logistieke hulp binnen
van de moleculaire microbiologie.
het ziekenhuis; je last-minute bestellingen hebben menig experiment gered. Martin de Smet, zonder je altijd geduldige hulp was er waarschijnlijk niet veel
Prof. dr. J.E. van Dijk, dank u voor de essentiële lessen interpretatie van
terecht gekomen van mijn labwerk, en dat zonder ooit je gevoel voor humor te
pancreashistologie.
laten varen. Menno de Bruijn, dank je voor al je hulp bij hoofdstuk 6, een goede basis voor alle
Dr. M.S. van Leeuwen, bedankt voor je bijdrage aan hoofstuk 3.
vervolgexperimenten. Niels Venneman, op eigen wijze leerden wij elkaar prepareren: jij mij modelgallen,
Wilco de Jager, dank je voor je hulp en bijdrage aan hoofdstuk 9.
ik jou galwegen. Dit bleek een prima combinatie voor het maken van een mooi manuscript.
Collega-onderzoekers en onderzoekend specialisten, veel dank voor jullie
Vera Zeguers en Anneke Roetedink, twee slagvaardige dames die de broodnodige
collegialiteit en gezelligheid: Marissa Aanen, Arjan Bredenoord, Jarmilla van der
balans wisten te brengen in de aanwezigheid en chaos van (ten minste) drie kerels
Bilt, Thomas Bollen, Judith Boone, Jochem Bremmer (studiemaat en trouwe vriend),
in het “datacentrum”. Jullie aanwezigheid maakte de kamer een plezier om in te
Judith Deckers, Werner Draaisma, Rutger Frankhuisen, Bas Franssen, Peter van
werken.
Hasselt, Falco Hietbrink, Richard Huijbregts, Niels van Lelyveld, Maarten Nijkamp,
Willem Renooij, veel dank voor je hulp in het lab, je trouwe voorzitterschap op de
Mirco Petruzzelli, Janesh Pillay (samen met de OLA maakte je het lab altijd een
maandagen, je inspirerende en altijd grappige anektodes en natuurlijk voor de
gezellige bende), Ben Ridwan en Ellen Brouwer, Jakub Rychter (ik kijk er naar uit
mooie tekeningen in hoofdstukken 4 en 8 van dit boek.
om met je door te kunnen werken aan het lopende project), Niels Smakman (dank voor je tips en advies), Leo Timmer, Stefaan Tytgat, Liesbeth Veenendaal, Durk de
Marguerite Schipper, dank je voor al de hulp en je aanstekelijke enthousiasme
Vries, Miriam de With (ik kijk met veel plezier uit naar 2009).
voor je vak. De kaft van dit proefschrift is daar getuige van. Barbara Hagoort, dank je voor de geweldige hulp bij het opmaken van dit Koop Bosscha en Vincent Nieuwenhuijs, zeker in het eerste jaar heeft jullie
proefschrift, met mooi resultaat.
begeleiding mij goed op de rails gezet, uiteindelijk resulterend in dit proefschrift. Zonder goede start had het nooit zo mooi kunnen aflopen. Heel veel dank.
Oud-kamergenoten: Bob Scheffer en Jan Roelofs, ik dacht regelmatig terug aan de oase van rust en ruimte met jullie als kamergenoten. Dank jullie voor het
Lonneke van Felius: dank je voor mijn introductie in de experimentele pancreatitis
openhartige ontvangst toen ik als kamerjongste arriveerde.
en je enthousiaste steun voor me als student. De dierexperimentencommissie: dank u voor de plezierige samenwerking. De Winclove-crew: Bram van Leeuwen, Frans Rombouts, Karen Koning, Lex Muntjewerf, Linda Mulder, Linda Tijsseling, Marco van Es, Moniek Kuipers en
De proefdierdeskundigen: dr. Harry Blom en dr. Fred Poelma, dank jullie voor het
Pieter Pekelharing. Jullie zijn een fijne club mensen om mee samen te werken.
laagdrempelige overleg en de goede adviezen.
Dank jullie voor de steun, interesse en motivatie.
270
271
Chapter 12
Curriculum vitae
De staf van het GDL, zonder jullie altijd vriendelijke hulp, begeleiding en zorgen
Curriculum vitae
was het experimenteren onmogelijk geweest. In het bijzonder dank aan Nico
The author of this thesis, Paul van Minnen, was born on March 23, 1978 in Veghel,
Atteveld, Kees Brandt, Anja van der Sar, Jannie Visser, Hans Vosmeer (onmisbare
The Netherlands. After graduating at the Zwijsen College Veghel in 1996, he enrolled
hulp, parate kennis, en garantie voor gezelligheid), Karin van ’t Wout (voor je altijd
in medical school at Utrecht University in the same year. In 1999 he arranged a
snelle hulp) en Elly van Zwol.
six-week facultative rotation at the trauma surgery unit of the Foothills Medical Centre in Calgary, Canada, under supervision of Prof. J.B. Kortbeek. This triggered
Professor Johan Söderholm and Per Sandström of the University Hospital,
his interest in learning abroad. In 2001 he performed a four-month experimental
Linköping, Sweden: thank you for the excellent Linköping-Utrecht collaboration in
research elective on acute pancreatitis at the Department General and Digestive
the past year. I’m very much looking forward to the undoubtedly exciting projects
Surgery, Flinders Medical Centre, Adelaide, Australia, under supervision of Prof.
and papers it will continue to bring in the future.
J. Toouli and Prof. G.T.P. Saccone. To further quench his thirst for international experience, he also performed medical training clinical rotations of Neurology and
Professors Jim Toouli and Gino Saccone of the Flinders Medical Centre, Adelaide,
Gynecology & Obstetrics at the Royal North Shore Hospital in Sydney, Australia
Australia. Thank you and all the co-workers for the unforgettable time in your
and the National Women’s Hospital in Auckland, New Zealand, respectively.
laboratory. I found your interest in my research in the following years very inspiring
After graduating from medical school in February 2003, he committed to full time
and motivating. I hope we will be able to keep getting in touch whenever the
research on experimental acute pancreatitis, which he had started as a student in
opportunity arises.
2000 under supervision of his promotors Prof. L.M.A. Akkermans and Prof. H.G. Gooszen at the Department of Surgery of the University Medical Center in Utrecht,
Mijn familie; in het bijzonder dank aan mijn ouders en mijn zus.
The Netherlands. During his research he became fascinated by microsurgical techniques and the challenge of finding creative surgical solutions to problems
De paranimfen, Harro Timmerman en Jasper Wolfs: dank jullie voor jullie
presented during the experiments. After careful consideration he decided to
enthousiasme, steun en vriendschap.
continue his career in the field of Plastic Surgery. In January 2007 he will start
Harro: je wetenschappelijke input bleek een geweldige impuls voor het onderzoek
basic surgical training under supervision of Dr. G.J. Clevers at the Diakonessenhuis
binnen onze onderzoeksgroep. Ik ben trots en gelukkig om met je te hebben
Hospital in Utrecht, to continue his training in Plastic Surgery in January 2009
gewerkt. Het eerste omdat het heeft geleid tot gaaf onderzoek en het tweede
under supervision of Prof. M. Kon at the University Medical Center in Utrecht, The
omdat ik er een goede vriend aan over heb gehouden.
Netherlands.
Jasper: in 16 jaar tijd van vakantie-zeilmaat, studiegenoot, huisgenoot, reisgenoot, auteur van onze eerste medische publicatie, naar collega en paranimf. Je was en bent er altijd bij als onvoorwaardelijke, beste maat. Lieve Jane, we beat all odds by meeting the perfect match from opposite ends of the world. Thank you for the undivided love and support you gave me since.
272
273
