5
OVERZICHTSARTIKELEN
Asymptomatische veneuze trombo-embolie bij oncologische patiënten: behandelen of niet? Asymptomatic venous thromboembolism in oncologic patients: to treat or not to treat? C.L.M.M. de Hoog, K. Hamulyák en R.I. Lalisang
Samenvatting
Summary
Het risico op veneuze trombo-embolie (VTE), gedefinieerd als longembolie en diepe veneuze trombose, is verhoogd bij oncologische patiënten en de aanwezigheid hiervan is geassocieerd met een slechtere prognose. Bij het frequent laten verrichten van computertomografieonderzoek bij oncologische patiënten, stijgt de kans op het diagnosticeren van asymptomatische VTE als toevalsbevinding. De vraag is of en hoe asymptomatische VTE zou moeten worden behandeld. Voor oncologische patiënten ligt de prevalentie van asymptomatische longembolie tussen 2,6-4,0% en de prevalentie van asymptomatische diepe veneuze trombose tussen 2,5-6,3%. Bij 81-100% van de oncologische patiënten met de diagnose ‘asymptomatische longembolie’ wordt gestart met antistolling. Daarentegen is het opvallend dat bij patiënten met asymptomatische trombose buiten het arteriële pulmonale systeem en diepe veneuze systeem van de onderste extremiteit in alle gevallen van behandeling werd afgezien. Oncologische patiënten met VTE als toevalsbevinding hebben mogelijk baat bij antistollingsbehandeling. Nader (gerandomiseerd) onderzoek naar de rol van antistolling bij asymptomatische VTE is echter wenselijk, alvorens hierover harde conclusies kunnen worden getrokken. (Ned Tijdschr Hematol 2011;8:202-6)
The risk of venous thromboembolism (VTE), defined as pulmonary embolism and deep venous thrombosis, is increased in oncological patients, and its presence is associated with a deteriorated prognosis. By performing frequent computertomography investigation in oncological patients, the possibility of diagnosing asymptomatic and coincidental VTE is increased. The question is whether and how asymptomatic VTE should be treated. In oncological patients the prevalence of asymptomatic pulmonary embolism varied between 2.6-4.0% and the prevalence of asymptomatic deep vein thrombosis varied between 2.5-6.3%. In 81-100% of the oncological patients diagnosed with asymptomatic pulmonary embolism, anticoagulant treatment was started. Compared to these high treatment rates for asymptomatic pulmonary embolism in oncological patients, it is remarkable that treatment was withheld from all patients with thrombosis outside the arterial pulmonary system and deep venous system of the lower extremity. Oncological patients with coincidental VTE may benefit from anticoagulant treatment. However, further (randomised) investigation is required, before hard conclusions can be drawn.
Inleiding De jaarlijkse incidentie van een eerste episode van veneuze trombo-embolie (VTE) wordt geschat op 1,61 per 1.000 gevallen in de algemene populatie, ver-
deeld in 1,17 per 1.000 gevallen van diepe veneuze trombose (DVT) alleen en 0,45 per 1.000 gevallen van longembolie met of zonder DVT.1 De aanwezigheid van een maligniteit op zich verhoogt het risico op
Auteurs: mw. C.L.M.M. de Hoog, co-assistent, dhr. dr. K. Hamulyák, hematoloog-internist, dhr. dr. R.I. Lalisang, oncoloog-internist, afdeling Interne Geneeskunde, onderafdeling Medische Oncologie, Maastricht Universitair Medisch Centrum. Correspondentie graag richten aan dhr. dr. R.I. Lalisang, oncoloog-internist, afdeling Interne Geneeskunde, onderafdeling Medische Oncologie, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Postbus 5800, 6202 AZ Maastricht, tel.: 043 387 70 25, e-mailadres:
[email protected] Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: antistolling, asymptomatisch, oncologie, veneuze trombo-embolie Key words: anticoagulation, asymptomatic, oncology, venous thromboembolism
Jaargang 8, nummer 5 - 2011
202
OVERZICHTSARTIKELEN
Tabel 1. Patiënten met asymptomatische trombose.
Douma et al. (n=838)13
Cronin et al. (n=397)14
aantal patiënten met asymptomatische trombose
n=21 (2,5%)
n=25 (6,3%)
twee locaties
n=7 (33,3%)
n=12 (48,0%)
drie locaties
-
n=2 (8,0%)
n=28
n=41
totaal aantal locaties
het ontwikkelen van een VTE 4 keer. In combinatie met chemotherapie wordt dit risico zelfs 6 keer groter.2 De jaarlijkse incidentie van VTE bij oncologische patiënten wordt grofweg geschat op 1 per 200.2 Niet alleen de incidentie van VTE is hoger bij oncologische patiënten, maar ook de kans op recidieven en ernstige bloedingen (27,1 recidieven versus 9,0 per 100 patiëntjaren en 13,3 grote bloedingen versus 0,7-5,0 per 100 patiëntjaren bij respectievelijk oncologische en niet-oncologische patiënten).3 De aanwezigheid van trombo-embolische ziekte bij oncologische patiënten is geassocieerd met een slechtere prognose, zelfs na correctie voor andere factoren, zoals leeftijd, geslacht, de soort maligniteit en het jaar van de diagnose. De gemiddelde éénjaarsoverleving van oncologische patiënten met VTE blijkt 12% te zijn, vergeleken met 36% bij oncologische patiënten zonder VTE.4 Zonder behandeling is longembolie geassocieerd met een mortaliteit van 20-30% in algemene populaties, vooral door recidieven of progressie.5,6 De standaardbehandeling van VTE bestaat bij oncologische patiënten uit ‘low-molecular-weight heparin’ (LMWH) gedurende 6 maanden, afhankelijk van de status van de maligniteit. Indien na initiële behandeling nog sprake is van een actieve maligniteit, dient de antistollingsbehandeling te worden voortgezet. De mortaliteit ten gevolge van longembolie kan zo tot 2-8% worden gereduceerd.7 Bij oncologische patiënten worden frequent computertomografie(CT-)scans gemaakt voor stadiëring of evaluatie van de therapie. Regelmatig wordt een asymptomatische longembolie of trombus als toevalsbevinding gediagnosticeerd. Hierbij rijzen de vragen hoe vaak dit voorkomt en op welke wijze deze asymptomatische VTE zou moeten worden behandeld.
Jaargang 8, nummer 5 - 2011
203
Prevalentie van asymptomatische longembolie De prevalentie van asymptomatische longembolie ligt tussen 2,6-4,0% bij oncologische patiënten en is hoger vergeleken met niet-oncologische patiëntpopulaties (1,0-1,5%).8-11 Onafhankelijke risicofactoren voor een longembolie als toevalsbevinding betreffen chemotherapie, endocriene therapie, progressieve ziekte en centraalveneuze katheters.3,12
Vertraging tussen diagnose en behandeling Asymptomatische VTE kan op 2 momenten worden beschreven, namelijk in het initiële radiologische rapport van de CT-scan, gemaakt voor andere indicaties dan de vraagstelling VTE (prospectief), ofwel bij revisie van eerdere beeldvorming (retrospectief). Hui et al. reviseerden thoracale CT-scans van 1.168 oncologische en niet-oncologische patiënten, gemaakt voor andere indicaties dan de vraagstelling longembolie.12 Zij stelden retrospectief in 21 gevallen een asymptomatische longembolie vast. Hierbij werden slechts 7 van deze 21 toevalsbevindingen in het initiële radiologische rapport beschreven, wat inhoudt dat 14 gevallen van asymptomatische longembolie in eerste instantie werden gemist. Op vergelijkbare wijze beschrijven Gladish et al. de revisie van thoracale CT-scans van 403 oncologische patiënten, waarbij 16 gevallen van longembolie als toevalsbevinding werden vastgesteld.11 Slechts 4 gevallen van deze asymptomatische longembolie werden in het initiële radiologische rapport (prospectief) beschreven. Concluderend kan worden gesteld dat veelal 67-75% van de asymptomatische longembolieën bij de initiële evaluatie wordt gemist.11,12 Indien behandeling voor longembolie werd gestart, gebeurde dit op het mo-
NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE
Tabel 2. Verdeling locaties van asymptomatische trombose. Locatie van trombus
Douma et al. (n=838)13
Cronin et al. (n=397)14
vena cava inferior
n=4 (0,48%)
n=1 (0,25%)
vena renalis
n=2 (0,25%)
-
vena porta
n=5 (0,60%)
-
vena mesenterica superior
n=3 (0,36%)
-
vena splenica
n=1 (0,12%)
-
vena jugularis interna
n=1 (0,12%)
-
vena iliaca
n=4 (0,48%)
n=4 (1,01%)
-
n=23 (5,79%)
vena femoralis
n=5 (0,60%)
-
longembolie
n=3 (0,36%)
n=13 (3,27%)
vena iliofemoralis
totaal
ment van de (gereviseerde) diagnose. Door het grote aantal retrospectief vastgestelde gevallen van asymptomatische longembolie leidde dit tot een vertraging tussen diagnose en behandeling van 9 dagen tot 11 maanden.12
Prevalentie van asymptomatische diepe veneuze trombose Behalve longembolie, kunnen ook andere vormen van trombo-embolische ziekte per toeval worden ontdekt. Douma et al. reviseerden thoracale en/of abdominale CT-scans van 838 oncologische patiënten, gemaakt ter stadiëring.13 Er werd bij 21 (2,5%) patiënten asymptomatische VTE gediagnosticeerd, waarvan 18 gevallen anders dan longembolie. Bij 7 (33,3%) van de 21 patiënten werd een trombus op 2 locaties vastgesteld. Dit resulteert in een totaal van 28 locaties in deze studie. Cronin et al. evalueerden thoracale, abdominale en/of CT-scans van het kleine bekken van 397 oncologische patiënten, gemaakt voor stadiëringsdoeleinden.14 Na revisie werd bij 25 (6,3%) patiënten een asymptomatische VTE vastgesteld. Bij 48,0% (n=12) werd trombose op 2 locaties vastgesteld en bij 8,0% (n=2) trombose op 3 locaties, hetgeen resulteert in een totaal aantal van 41 locaties in deze studie. Een overzicht hiervan staat weergegeven in Tabel 1. De verdeling van locaties van asymptomatische trombose is weergegeven in Tabel 2.
n=28 n=41
Beloop In de studie van Cronin et al. presenteerden 4 van de 25 (16%) oncologische patiënten met retrospectief vastgestelde, onbehandelde asymptomatische VTE zich binnen 1-2 maanden met het klinisch beeld van een longembolie.14 Drie van deze 4 patiënten hadden initieel zowel een asymptomatische longembolie als een DVT, de laatste alleen een asymptomatische DVT. Hierbij is vooral het symptomatische karakter klinisch relevant, aangezien dit de progressie van VTE illustreert. In de studie van Douma et al. leidde een retrospectief vastgestelde, onbehandelde asymptomatische abdominale trombose bij 1 van de 9 oncologische patiënten tot een symptomatische longembolie binnen 1 maand. Bij de overige patiënten bestond na 3 maanden nog steeds geen klinische verdenking op VTE.13 In 2 studies werd bij 81-100% van de oncologische patiënten met een asymptomatische longembolie behandeling met antistolling gestart.11,13 In de studie van Gladish et al. presenteerden 2 van de 16 (12,5%) patiënten met asymptomatische longembolie zich met progressie en/of het klinisch beeld van longembolie.11 Eén patiënt bleef hiervoor onbehandeld en de andere overleed ondanks antistolling aan de gevolgen van nierfalen. Bij 67% werd geen bewijs gevonden voor progressieve embolische ziekte gedurende follow-up (duur 2 dagen-24 maanden, gemiddeld
Jaargang 8, nummer 5 - 2011
204
5
OVERZICHTSARTIKELEN
13 maanden). Bij 60% van deze patiënten werd echter een asymptomatische DVT gevonden bij beeldvorming van de onderste extremiteiten (na 3 dagen-3 maanden). Dit kan het risico op progressie van trombo-embolische ziekte illustreren en de mogelijkheid van het ontwikkelen van een klinisch relevante VTE. In de studie van Douma et al. overleed gedurende 3 maanden follow-up 1 van de 3 patiënten met longembolie als toevalsbevinding na 1 maand door onbekende oorzaak, ondanks behandeling met LMWH en een vitamine-K-antagonist (VKA).13 Vergeleken met de hoge behandelpercentages voor asymptomatische longembolie bij oncologische patiënten, is het opvallend dat bij geen enkele patiënt met asymptomatische trombose buiten het arteriële pulmonale systeem en diepe veneuze systeem van de onderste extremiteit behandeling met antistolling werd gestart.13 Dit is mogelijk toe te schrijven aan het feit dat er geen uitgebreide richtlijnen bestaan betreffende behandeling van trombose op deze locaties. Voor vena porta-trombose kunnen anticoagulantia worden overwogen, al bestaat hierover in de hepatologische literatuur geen concensus.15 Er is nog weinig bekend over het beloop van deze onbehandelde trombose. In de studie van Douma et al. blijkt weliswaar 1 van de 9 oncologische patiënten met onbehandelde, asymptomatische abdominale trombose een symptomatische longembolie te ontwikkelen. Dit illustreert helaas echter alleen het resultaat in een kleine populatie.
Discussie en voorstel Voor sommige oncologische patiënten kunnen CTscans onverwachte, maar aanvullende en belangrijke informatie opleveren betreffende de aanwezigheid van VTE. Dan rijst de vraag wat het beste beleid is voor deze patiëntengroep. Het blijft belangrijk te realiseren dat slechts eenderde tot een kwart van alle gevallen in het initiële radiologische rapport wordt beschreven. In de huidige literatuur wordt door experts geadviseerd om asymptomatische longembolie te behandelen met antistolling.16,17 Dit zou namelijk een voorbode kunnen zijn van belangrijke tromboembolische ziekte en/of complicaties, wat mogelijk kan worden voorkomen met effectieve therapie. Bewijs hiervoor kan enkel worden gebaseerd op extrapolatie van behandelresultaten van symptomatische
Jaargang 8, nummer 5 - 2011
205
longembolie.10,17 Totdat nadere gegevens door (gerandomiseerd) onderzoek bekend worden, is het naar onze mening aan te bevelen om op basis van kleinschalig retrospectief onderzoek en expertopinie bij oncologische patiënten met asymptomatische longembolie en/of DVT van de onderste extremiteit behandeling met antistolling te starten. Of het een mogelijkheid zou zijn deze therapie uit te stellen totdat er symptomen optreden, kan een interessante vraag zijn voor toekomstig onderzoek. Evenmin zijn er gegevens over het beloop van en behandelindicaties voor asymptomatische VTE anders dan longembolie of DVT van de onderste extremiteit bij oncologische patiënten. Ongeacht de symptomatologie is trombose een expressie van hypercoagulabiliteit. Deze situatie blijft gehandhaafd gedurende de aanwezigheid van de maligniteit met geassocieerde risicofactoren als chemotherapie, endocriene therapie, centraalveneuze katheters, operatie en immobiliteit. Dus ook bij asymptomatische trombose anders dan longembolie en DVT van de onderste extremiteit is het naar onze mening aan te bevelen behandeling met antistolling te starten, totdat nader onderzoek tot nieuwe inzichten leidt. Behandeling met LMWH gedurende ten minste 6 maanden heeft de voorkeur bij oncologische patiënten, terwijl VKA (met ‘international normalized ratio’streefwaarden tussen 2,0-3,0) acceptabel kunnen zijn indien langdurige therapie met LMWH niet beschikbaar is. In het geval van een actieve maligniteit dient behandeling voor onbepaalde tijd te worden voortgezet. Relatieve contra-indicaties voor antistolling, zoals gastro-intestinale bloeding, recente cerebrovasculaire bloedingen en cerebrale aneurysma, moeten worden betrokken in de beslissing tot behandeling met antistolling.
Conclusie Voor oncologische patiënten ligt de prevalentie van asymptomatische longembolie tussen 2,6-4,0% en de prevalentie van asymptomatische DVT tussen 2,56,3%. Bij asymptomatische longembolie en/of DVT van de onderste extremiteit bij oncologische patiënten is het raadzaam behandeling met antistolling te starten op basis van extrapolatie van een verminderde mortaliteit en verbetering van uitkomst bij behandeling van symptomatische longembolie. De voorkeur gaat hierbij uit naar behandeling met LMWH ge-
NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE
Aanwijzingen voor de praktijk 1.
Alertheid is geboden bij radiologische evaluatie van computertomografiescans van oncologische patiënten, aangezien 67-75% van alle asymptomatische longembolieën wordt gemist.
2.
Het is naar onze mening aan te bevelen bij oncologische patiënten met asymptomatische longembolie en/of diepe veneuze trombose (DVT) van de onderste extremiteit om gedurende ten minste 6 maanden behandeling met bij voorkeur ‘low-molecular-weight heparin’ (LMWH) te starten, of een vitamine-K-antagonist, indien LMWH niet langdurig mogelijk is.
3.
Ook bij trombose anders dan longembolie en/of DVT van de onderste extremiteit is het naar onze mening aan te bevelen om antistollingsbehandeling te starten.
durende ten minste 6 maanden of onbepaalde tijd in het geval van een actieve maligniteit. Eenzelfde beleid kan worden gehanteerd bij asymptomatische trombose anders dan DVT en/of longembolie. Hierbij is het ook raadzaam behandeling met antistolling in te zetten, totdat meer onderzoek nieuwe inzichten verschaft.
The clinical course of pulmonary embolism. N Engl J Med 1992;326:1240-5. 8. Gosselin MV, Rubin GD, Leung AN, Huang J, Rizk NW. Unsuspected pulmonary embolism: prospective detection on routine helical CT scans. Radiology 1998;208:209-15. 9. Winston CB, Wechsler RJ, Salazar AM, Kurtz AB, Spirn PW. Incidental pulmonary emboli detected at helical CT: effect on patient care. Radiology 1996;201:23-7. 10. Sebastian AJ, Paddon AJ. Clinically unsuspected pulmonary embolism: an important secondary finding in oncology CT. ClinRadiol 2006;61:81-5.
Referenties
11. Gladish GW, Choe DH, Marom EM, Sabloff BS, Broemeling LD, Munden RF.
1. Cushman M, Tsai AW, White RH, Heckbert SR, Rosamond WD, Enright P,
Incidental pulmonary emboli in oncology patients: prevalence, CT evaluation
et al. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in two cohorts: the
and natural history. Radiology 2006;240:246-55.
longitudinal investigation of thromboembolism etiology. Am J Med 2004;
12. Hui GC, Legasto A, Wittram C. The prevalence of symptomatic and coin-
117:19-25.
cidental pulmonary embolism on computed tomography. J Comput Assist
2. Lee AY. Epidemiology and management of venous thromboembolism in
Tomogr 2008;32:783-7.
patients with cancer. Thromb Res 2003;110:167-72.
13. Douma RA, Kok MG, Verberne LM, Kamphuisen PW, Büller HR. Incidental
3. Hutten BA, Prins MH, Gent M, Ginsberg J, Tijssen JG, Büller HR. Incidence
venous thromboembolism in cancer patients: prevalence and consequence.
of recurrent thromboembolic and bleeding complications among patients
Thromb Res 2010;125:e306-9.
with venous thromboembolism in relation to both malignancy and achieved
14. Cronin CG, Lohan DG, Keane M, Roche C, Murphy JM. Prevalence and
international normalized ratio: a retrospective analysis. J Clin Oncol 2000;18:
significance of asymptomatic venous thromboembolic disease found on
3078-83.
oncologic staging CT. Am J Roentgenol 2007;189:162-70.
4. Sørensen HT, Mellemkjaer L, Olsen JH, Baron JA. Prognosis of cancers
15. De Franchis R. Evolving concensus in portal hypertension. Report of the
associated with venous thromboembolism. N Engl J Med 2000;343:
Baveno IV consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in
1846-50.
portal hypertension. J Hepatol 2005;43:167-76.
5. Heit JA. The epidemiology of venous thromboembolism in the community:
16. Gladish GW. Treatment of incidental tromboses in cancer patients. Clin
Implications for prevention and management. J Thromb Thrombolysis
Adv Hematol Oncol 2007;5:177-8.
2006;21:23-9.
17. Paddon AJ. Incidental pulmonary embolism detected by routine CT in
6. Horlander KT, Mannino DM, Leeper KV. Pulmonary embolism mortality in
patients with cancer. Cancer Imaging 2005;5:25-6.
the United States, 1979-1998: an analysis using multiple-cause mortality data. Arch Intern Med 2003;163:1711-7.
Ontvangen 12 december 2010, geaccepteerd 22 juni 2011.
7. Carson JL, Kelley MA, Duff A, Weg JG, Fulkerson WJ, Palevsky HI, et al.
Jaargang 8, nummer 5 - 2011
206
5
