Asthma terhességben. Sejtimmunológiai és farmakoepidemiológiai vizsgálatok. Doktori (Ph.D.) értekezés dr. Tamási Lilla Semmelweis Egyetem Budapest, Pulmonológiai Klinika 1125 – Budapest, Diós árok 1/C. Témavezető: Prof. Dr. Losonczy György Programvezető: Prof. Dr. Magyar Pál Tudományos doktori iskola vezetője: Prof. Dr. Tulassay Zsolt Készítés helye: Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Doktori Iskola (száma): Klinikai Orvostudományi Doktori Iskola (2) Program (száma): Légzőszervi megbetegedések (9) Készítés éve: 2006 Szigorlati bizottság: Prof. Dr. Böszörményi Nagy György kand. Dr. Szilasi Mária PhD Dr. Kiss Attila PhD Hivatalos bírálók:
Dr. Patkós Péter PhD Dr. Polgár Bea PhD
Bizottság:
Prof. Cserháti Endre MTD dokt. (elnök) Dr. Vizi Éva PhD (titkár) Dr. Műzes Györgyi kand. PhD Prof. Dr. Böszörményi Nagy György kand. PhD (póttag)
1
TARTALOMJEGYZÉK 1. RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE............................................................................................ 4 2. BEVEZETÉS..................................................................................................................... 5 3. CÉLKITŰZÉSEK............................................................................................................ 11 4. MÓDSZEREK................................................................................................................. 12 4.1 Az IFN-γ és az IL-4 tartalmú T-lymphocyták számának meghatározása asthmás és egészséges terhes nőkben (sejtimmunológiai vizsgálat) ............................. 12 4.1.1 A sejtimmunológiai vizsgálatba bevont személyek ....................................... 12 4.1.2 Az IFN-γ és IL-4 pozitív CD3 lymphocyták számának meghatározása ............................................................................................... 14 4.2 Fejlődési rendellenességek farmakoepidemiológiai vizsgálata asthmás terhességből származó magzatok között (farmakoepidemiológiai vizsgálat) ..................... 15 4.2.1 Az esetek és kontrollok kiválasztása .............................................................. 15 4.2.2 További adatok beszerzése ............................................................................. 16 4.2.3 Az asthma bronchiale meglétének bizonyítása............................................... 17 4.4 Statisztikai módszerek ................................................................................................... 18 5. EREDMÉNYEK.............................................................................................................. 19 5.1 A sejtimmunológiai vizsgálat eredményei .................................................................... 19 5.1.1 A sejtimmunológiai vizsgálat általános eredményei ...................................... 19 5.1.2 Lymphocyta szubpopulációk.......................................................................... 22 5.1.3 A lymphocytaszámok, légzésfunkciós paraméterek, és magzati születési súlyok összefüggései ...................................................................... 27 5.1.4 Az asthmás terhes asszonyok klinikai jellemzői és szülészeti komplikációi .................................................................................................. 28 5.2 A farmakoepidemiológiai vizsgálat eredményei ........................................................... 29 6. MEGBESZÉLÉS ............................................................................................................. 36 7. KÖVETKEZTETÉSEK................................................................................................... 45 8. ÖSSZEFOGLALÁS ........................................................................................................ 47 9. IRODALOMJEGYZÉK ................................................................................................. 48 10. SAJÁT KÖZLEMÉNYEK JEGYZÉKE ....................................................................... 63 10.1 Angol nyelvű közlemények ............................................................................. 63
2
10.2 Magyar nyelvű közlemények az értekezés témájában, a megjelenés sorrendjében ................................................................................. 63 10.3 Magyar nyelvű könyvfejezetek: ...................................................................... 64 10.4 Magyar nyelvű közlemények a pulmonológia tárgykörében, a PhD témakörén kívül ....................................................................................... 64 11. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS ....................................................................................... 67 12. MELLÉKLET: Magyar és angol összefoglaló.............................................................. 68
3
1. RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE
IL – interleukin IFN – interferon GINA – Global Initiative for Asthma TNF – tumor nekrózis faktor PEF – kilégzési csúcsáramlás Raw – légúti áramlási ellenállás pO2 – arterializált kapilláris vér parciális oxigén nyomása pCO2 – arterializált kapilláris vér parciális széndioxid nyomása FEV1 – erőltetett kilégzési másodperc térfogat SE – standard hiba POR – esélyhányados CI – konfidencia intervallum (megbízhatósági tartomány) PMA – forbol-mirisztát-acetát Pe – phycoerythrein
4
2. BEVEZETÉS Az asthma bronchiale reverzibilis obstruktív jellegű ventillációs zavarral, légúti gyulladással, nyálkahártya duzzanattal, és bronchiális hyperreactivitással járó krónikus tüdőbetegség. Vezető tünetei terhesség alatt is a nehézlégzés, köhögés, mellkasi nyomásérzés, a tüdők felett hallható sípolás, búgás. A diagnózis felállításában a jellemző anamnézis és hallgatózási eltérések mellett, tünetes szakban a β2-mimetikumra reverzibilis légúti obstrukció fennállásának igazolása, tünetmentes időszakban pedig a kilégzési csúcsáramlás (PEF) jelentős napszaki ingadozása segít. Az aspecifikus bronchiális provokációs teszt alkalmazása terhességben kerülendő, mivel az esetleg kialakuló jelentős hypoxia intrauterin magzati károsodásokhoz vezethet, jóllehet az alkalmazott anyagok önmagukban a magzatra csak elhanyagolható rizikót jelentenek [1, 2]. Az asthma monitorozására terhesség alatt a PEF érték mérése alkalmas [3]. Az asthma bronchiale-ra jellemző, obstruktív jellegű ventillációs zavar hátterében a légutak azonnali típusú allergiás reakció okozta gyulladása áll. E folyamat kialakulásában alapvető szerepet töltenek be a T-lymphocyták által termelt T2 típusú citokinek, például az IL-4 [4, 5]. Az asthma és atópia kialakulását, korai stádiumban, a T1 típusú citokinek – pl. IFN-γ – gátolják [6, 7]. A terhesség is befolyásolja az immunrendszer működését [8]. A magzat szemi-allograft az anyai immunrendszer számára, azonban fiziológiás körülmények között a decidua T-lymphocytái T2 irányba differenciálódnak, aminek az eredményeképpen fokozódik IL-4, IL-5 és IL-10 termelésük [9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16]. A fiziológiás materno-foetális immunválasz kialakulása a sikeres, a magzat szempontjából “immunotrophicus” terhesség nélkülözhetetlen folyamata [8, 12, 17]. Ennek hiányában, a deciduális T-lymphocyták T1 irányba differenciálódása és IFN-γ, TNF-α termelése esetén spontán abortusz kialakulását figyelték meg humán kutatások során [12, 15, 17, 18], míg egerekben a foetus felszívódását vagy növekedésének retardációját írták le [16, 19]. In vitro körülmények között, ismételt spontán abortuszon átesett nem terhes asszonyok embriotoxicitásért felelős fehérvérsejtjei – trophoblast antigén kivonattal történt inkubációt követően – T1 irányra jellemző citokin produkciót mutattak (IFN-γ, TNF-α) [20].
5
A terhességgel összefüggő immunológiai változások nem csak a méhet, hanem a várandós asszony egész szervezetét érintik [9]. Ezt támasztja alá a különböző autoimmun betegségek lefolyásának terhesség alatt megfigyelhető változása is. Például, graviditás alatt, a T2 immunválasz által közvetített szisztémás lupus erythematosus tünetei általában romlanak [21], míg a T1 immunválasz okozta rheumatoid arthritis szimptómái enyhülnek [22]. A T2 immunválasz által jellemzett terhesség feltehetően a T1/T2 válaszok jól ismert antagonizmusa miatt gátolja a rheumatoid arthritis, és serkenti a szisztémás lupus erythematosus tüneteinek fellángolását [23]. Mindezek mellett azonban az anyai immunrendszer specifikus (adaptív) immunválaszt ad apai antigénekre. Lee Nelson és mtsai közölték, hogy a rheumatoid arthritis abban a – gyakoribb – esetben javul, ha az anya és magzata MHC-II struktúrái különböznek [24]. Az anyai immunrendszer tehát felismeri a magzati major transplantációs antigéneket. Erre utal az is, hogy az anyai plazma az apai T-sejt receptorra specifikus antiidiotípus autoantitesteket tartalmaz [25]. Anyai szérummal meggátolható az anyai – korábbi terhesség alatt szenzitizált – lymphocyták és az apai lymphocyták összekeverése utáni kevert lymphocyta reakció; az anyai szérumban jelenlévő specifikus TCR ellenes autoantitestek ugyanis megakadályozzák, hogy az anyai lymphocyták felismerjék az apai lymphocytákat. Az utóbbi évek egyik állatkísérletes megfigyelése azt bizonyítja, hogy vemhességben átmenetileg immuntolerancia alakul ki a magzati idegen antigénekkel szemben. Citokinekkel aktivált macrophagokban egy konstitutívan nem expresszált, új enzim, a triptofánt metabolizáló indolamin 2,3-dioxigenáz (IDO) indukálódik. Ezen enzim működése a környezetben gyors triptofan koncentráció csökkenést eredményez, mely a T-sejtek működését megbénítja. IDO a trophoblastokban is jelen van, és human terhesekben a plazma triptofan koncentrációja alacsony. Vemhességében az IDO gátlószerével folytatott kezelés nyomán a vemhesség 100%-ban magszakadt, míg IDOgátolt, de lymphopeniás anyaállatban a vemhesség akadálytalanul zajlik [26]. A foetoplacentaris régióban tehát a trophoblastok IDO aktivitása révén a sejtes immunválaszt blokkoló környezet létesül. A
deciduában
jellemző
gyengült
immunreaktivitás
mellett
szisztémás
immunszuppresszióra utaló változások is észlelhetők a terhesség során. McCracken és mtsai jelentős felismerése szerint terhes asszonyok T-sejtjeiben csökken – a főként a
6
T1-es citokinek szintézisében jelentős szerepet játszó transzkripciós faktor –az NFκB mennyisége és aktivitása [27]. Az anyai szisztémás immunszuppresszióra utal az is, hogy ha egér trophoblastokat bőr alá transzplantálnak nem vemhes állatban, akkor rejekció jön létre az NK sejtek működése eredményeképpen. Ha az állat vemhes, ez a folyamat nem indul meg, valószínűleg az NK sejtek aktivitásának csökkenése miatt [28]. A deciduális lymphocyták kb. 25%-a γ/δ T-sejt receptort expresszál [29]. A decidualis γ/δ T-lymphocyták eredendően a csontvelőből származnak, de érésük a thymuson kívül a deciduában zajlik, mielőtt a perifériás vérben keringeni kezdenének [30, 31]. A human trophoblastok jelenlétében aktiválódó γ/δ-sejtek progeszteron jelenlétében egy un. progeszteron által indukált blokkoló faktort (PIBF) szintetizálnak, amely gátolja az NK aktivitást [32]. Egészséges terhességben jelentős perifériás neutrophilia, gyorsult vörösvérsejt süllyedés, emelkedett fibronektin, fibrinogén, és β2-macroglobulin szint mutatható ki. Ezek a változások emlékeztetnek a gyulladásra jellemző változásokra. A veleszületett immunrendszer alkotórészeiként ismert NK sejtek száma is megsokszorozódik terhességben, az NK eredetű IFN-γ pedig a deciduális vascularis remodeling fontos mediátora
[28].
Az
NK
illetve
γ/δ
T-lymphocyták
a
deciduában
számos
proinflammatorikus citokint termelnek és ennek révén a deciduában egy sajátságos, fiziológiás gyulladást hoznak létre, illetve tartanak fenn. Az uterinalis NK sejtek un. killer immunglobulinszerű receptoraik (KIR) révén ismerik fel a trophoblastok felszínén expresszált HLA-Ib antigéneket (HLA-E, HLA-G). Míg az anyai specifikus immunreaktivitás gátlás alá kerül, a veleszületett immunrendszer mechanizmusai aktív szerepet játszanak a fiziológiás foetoplacentaris fejlődésben. Az NK sejtek fiziológiai szerepére az is utal, hogy a perifériás vér NK lymphocytaszáma egészséges terhes nőkben fokozódik, ugyanakkor spontán abortusban végződő terhességekben kóros mértékű NK sejtszám emelkedést észleltek. Az anyai specifikus immunrendszer tehát tolerálja, a veleszületett immunrendszer pedig sajátságos, de nem foetotoxikus gyulladás keltése révén segíti elő az uteroplacentaris vascularis átépülés és a placentaris érés fiziológiás folyamatait. Red-Horse és mtsai részletes immunhisztokémiai tanulmányt közöltek arról, hogy a human decidualizálódott méhfalban számos kemokin
7
mRNS-e expresszálódik, és ugyanezen kemokinok receptorainak mRNS-e az ugyanitt felhalmozódó NK sejtek felszínén detektálható [33]. Jól ismert tény, hogy a terhesség az asthma bronchiale súlyosságát is befolyásolja. A változás iránya előre meg nem jósolható, azonban a betegek 73%-a esetében a szülést követő három hónap alatt az asthma bronchiale súlyossága a terhességet megelőző állapotra tér vissza [34, 35]. Ismétlődő terhességek esetében az asthma minden alkalommal hasonlóan viselkedik [35]. Az irodalom nem egységes a terhesség
asthmára
gyakorolt
hatása
megítélésében,
azonban
általánosságban
elmondható, hogy a betegek egyharmadánál az asthma súlyosbodik, egyharmadánál javul, egyharmadánál pedig nem változik a gesztáció ideje alatt [35]. A terhesség és az asthma bronchiale kölcsönhatása kétirányú, a betegség is befolyásolja a terhesség kimenetelét. Ma már több ezer asthmás terhes asszony adatai állnak rendelkezésre, amelyek alapján elmondható, hogy az enyhe és mérsékelten súlyos asthma
bronchiale
praeeclampsiának,
is a
emelheti
a
koraszülésnek,
magzati
növekedés
császármetszésnek,
retardációjának, és
más
a
terhességi
szövődményeknek a gyakoriságát [36, 37, 38, 39]. Különösen a tünetekkel [39], illetve akut exacerbációval járó [40] megbetegedés jelentenek fokozott veszélyt a szülészeti komplikációk szempontjából. A terhesség időtartama alatt történő nem megfelelő asthma kontroll és a hospitalizációhoz vezető perinatális szövődmények gyakorisága között szoros összefüggés áll fenn [41, 42]. Egy, a közelmúltban megjelent közlemény szerint, a hospitalizációt vagy sürgősségi ellátást igénylő akut asthmás rohamok gyakorisága a szakorvos által kezelt ismert asthmás terhes asszonyok körében viszonylag magas, akut epizód az összes beteg mintegy 9-11%-ában kialakul a terhesség során. A megbetegedés megfelelő kezelése nemcsak az akut rohamok számát csökkenti, hanem mérsékeli a szülészeti és neonatális szövődmények arányát is [43]. Mint ahogy a terhesség alatt történő gyógyszeres kezeléseknél mindig, az antiasthmaticumok esetleges foetopathogen mellékhatásának lehetősége az asthmás terhes
asszonyok
megfelelő
farmakológiai
kezelését
nehezíti.
A
fejlődési
rendellenességek a már születéskor jelenlévő strukturális, funkcionális, vagy molekuláris-biokémiai eredetű defektusok – attól függetlenül, hogy mikor kerülnek észlelésre [44]. Három csoportra oszthatók, amelyek a következők:
8
–
Letális rendellenességek (amelyek az élettel nem összeegyeztethetők, halvaszületést okoznak, vagy prenatális diagnózisukat követően az esetek legalább 50%-ában terhességmegszakítással járnak – pl. anencephalia).
–
Súlyos
rendellenességek
(amelyek
orvosi
beavatkozás
nélkül
fogyatékossághoz vagy halálhoz vezetnek – pl. veleszületett pylorus stenózis). –
Enyhe rendellenességek (orvosi beavatkozást igényelnek, azonban a várható élettartamot nem befolyásolják – pl. veleszületett csípőficam, here retenció).
Léteznek olyan minor elváltozások, morfológiai variánsok, amelyek komolyabb orvosi vagy kozmetikai következménnyel nem járnak (pl. hypertelorizmus, köldöksérv), ezek nem tartoznak a fejlődési rendellenességek csoportjába. A fejlődési rendellenességek okai a következők: –
Genetikai tényezők felelősek a rendellenességek kb. 25%-áért; ide tartoznak a kromoszóma abberációk (pl. Down-szindróma) és a monogénes öröklődésű betegségek (pl. achondroplasia).
–
Környezeti
ártalmak
okozzák
a
rendellenességek
15%-át;
a
legfontosabb tényezők az anyai fertőző- és krónikus megbetegedések, illetve gyógyszerek-, alkohol-, drogok fogyasztása, dohányzás, légszennyezés. –
Multifaktoriális okok állnak a fejlődési rendellenességek mintegy 60%-a hátterében; ez általában genetikai predispozíció és károsító környezeti
tényező
velőcsőzáródási cardiovascularis
együttes
előfordulását
rendellenességek, malformációk,
jelenti
(pl.
szájpad
veleszületett
pylorus
izolált
hasadékok, szűkület,
hypospadiasis stb.) [44]. Érdekes, hogy az asthma bronchiale a terhesség alatt történő gyógyszerbevételek egyik leggyakoribb oka [45, 46], hazai adat azonban nem áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy egy adott időszak fejlődési rendellenességeinek hátterében milyen gyakorisággal szerepelnek antiasthmaticumok. Részletes, széleskörű adatbázis viszont az összes fejlődési rendellenességek tekintetében a Veleszületett Rendellenességek
9
Országos Nyilvántartása [47]. Az ennek alapján készült eset-kontroll adatbázis, az un. Kóroki Monitor Eset-Kontroll Adatbázis [48, 49], hazánkban szintén rendelkezésre áll. Az egyes gyógyszerek teratogenitása szempontjából a világ legnagyobb adatbázisát az amerikai Food and Drug Administration (FDA) jelenti, amely 5 betűvel jelöli meg a különböző hatóanyagokat: A, B, C, D és X [50]. 1. táblázat: FDA terhességi kategóriák a gyógyszerek adásának rizikóját illetően Kategória
Állatkísérletek adatai
Humán vizsgálatok adatai
A
negatív
negatív
B
negatív
nem volt/ negatív
C
nem volt/pozitív
D
irreleváns
pozitív
X
irreleváns
pozitív
nem volt
Az A és B kategória gyógyszerei biztonsággal adhatók terhességben. A C kategóriás készítmények ide vonatkozó adatai bizonytalanok, ezért adagolásuk a haszon/rizikó elve alapján történik graviditásban. A D kategóriás medicínák teratogén hatása bizonyított, azonban terhességben való alkalmazásuk haszna bizonyos helyzetekben megelőzheti annak rizikóját (pl. életveszély). Az X kategória a terhességben való adagolás kontraindikációját jelenti [50]. Általánosságban elmondható, hogy a terhesség alatt történő gyógyszerbevétel körültekintést igényel. A teratogén készítményeket természetesen el kell hagyni, és ezeket – lehetőség szerint – nem teratogén készítményekkel kell helyettesíteni. Azonban súlyos anyai megbetegedés esetén (pl. epilepszia) teratogén gyógyszer graviditás alatt történő alkalmazásának szükségessége is felmerülhet. Általánosságban elmondható, hogy az első hónapban szedett gyógyszerek teratogén hatással nem rendelkezhetnek, ezek károsító hatása magzati elhalásban nyilvánulhat meg. A krónikus anyai betegségek nem teratogén gyógyszerekkel való kezelése megelőzi a megbetegedés magzatkárosító hatásának érvényesülését [51].
10
3. CÉLKITŰZÉSEK Annak ellenére, hogy az újabb adatok alapján az Egyesült Államokban a terhes asszonyok mintegy 7%-a szenved asthma bronchiale-ban [52] – az asthma bronchiale tehát a fertilis korban lévő nők egyik leggyakoribb olyan megbetegedése, amely a terhesség alatt komplikációkat okozhat – az asthma és terhesség immunológiai és klinikai kölcsönhatásainak részletes leírása ma még várat magára. Pontos hazai adatok az előfordulási gyakoriságot illetően nem állnak rendelkezésre, de az asthma átlagpopulációban tapasztalható gyakorisága alapján becsülhető, hogy az asthma bronchiale a kismamák mintegy 3-4%-át érinti. A bevezetésben leírt megállapítások alapján a vizsgálat hipotéziseként a következő megállapítások szerepeltek: 1) a terhesség okozta immunológiai változások befolyásolhatják az asthma bronchiale pathomechanizmusában kulcsfontosságú szerepet betöltő immunfolyamatokat 2) az asthma bronchiale-t fenntartó immunológiai állapot hatással van a magzati fejlődésre. Tekintve, hogy asthmás terhességben a T-sejtek szinergizmusa vagy antagonizmusa alakulhat ki, klinikai vizsgálatunk célkitűzése a keringő, IL-4- és IFN-γ pozitív T-lymphocyták számának meghatározása volt, valamint az egyes T sejt szubpopulációk száma és az anyai légzésfunkciós paraméterek, illetve magzati születési súly esetleges összefüggésének leírása. A klinikai vizsgálat további célja a Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinikáján 2000 eleje óta működő Allergológiai Terhes Ambulancia adatainak retrospektív elemzése volt, különös tekintettel a betegek kezelésére és az esetlegesen kialakuló szülészeti szövődményekre. A vizsgálatsorozat folytatásaként, a bevezetésben részletezett okok miatt, a Veleszületett Rendellenességek Országos Nyilvántartása adatai alapján felállított Kóroki Monitor Eset-Kontroll Adatbázis adatait elemeztük [49]. Az eset kontroll vizsgálat célkitűzései a következők voltak: 1) annak meghatározása, hogy a fejlődési rendellenességgel születettek édesanyái között gyakoribb-e az asthma előfordulása; 2) a szülőanyák gyógyszerfogyasztása és a fejlődési rendellenességek előfordulása közötti esetleges összefüggés feltárása; 3) az anyai asthma bronchiale szülészeti szövődmények előfordulási gyakoriságára gyakorolt hatásának elemzése.
11
4. MÓDSZEREK 4.1 Az IFN-γ és az IL-4 tartalmú T-lymphocyták számának meghatározása asthmás és egészséges terhes nőkben (sejtimmunológiai vizsgálat) 4.1.1 A sejtimmunológiai vizsgálatba bevont személyek A vizsgálatba a Semmelweis Egyetem I. számú Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikáján rutin szülészeti kontrollra jelentkező negyvennyolc (második trimeszter: n=12; harmadik trimeszter: n=36) asthmás terhes asszony került bevonásra. A betegek a Pulmonológiai Klinika Ambulanciáján asthmás tüneteik, panaszaik, illetve anamnézisük alapján jelentkeztek. A vizit során részletes anamnézis felvételre került sor, különös tekintettel az atópiát illetően, az asthmás tünetek súlyossága, gyakorisága, valamint a gyógyszeres terápia tekintetében [53]. Az asthmás tünetek terhesség alatt észlelt változásának iránya is feljegyzésre került. Ezt követően rutin vérképellenőrzés történt, illetve egy heparinos cső flow-cytometriás analízisére került sor, a korábbiakban közölt módszer igénybevételével [54]. Ezután teljes testpletizmográfia és arterializált kapilláris vérgázanalízis következett. A gravidák esetében allergiás bőrpróbára, aspecifikus bronchiális provokációra, illetve mellkas röntgen vizsgálatra természetesen nem került sor. Légúti infekció tüneteivel (láz, purulens köpetürítés, pozitív köpettenyésztés, antibiotikus kezelés szükségessége) érkező betegeket a vizsgálatba nem vontuk be. A betegség gesztáció alatti változásának és a szükség szerint alkalmazott rohamoldó gyógyszer átlagos mennyiségének feljegyzése a betegek – szülést követő viziten történő – saját bevallása alapján történt. Ugyanekkor nyilatkoztak arról is, hogy a graviditásuk alatt asthmájuk kezelése kielégítő volt-e, illetve, hogy pontosan milyen gyógyszerelést alkalmaztak asthmájuk miatt a terhesség során. Adatgyűjtés történt a különböző szülészeti szövődmények, illetve az újszülöttek adatait illetően. Az asthmás terhes betegek csoportja mellé három kontrollcsoport került: 1) egészséges terhesek csoportja, akiknek a gesztációs kora és életkora a vizit időpontjában megegyezett az asthmás terhesek értékeivel (n=18, 4 asszony a második és 14 asszony a harmadik trimeszterben); 2) egészséges nem terhesek csoportja (n=8); asthmás nem terhesek csoportja (n=13). A nem terhes asthmás, nem terhes egészséges, és egészséges
12
terhes kontrollok bevonására az asthmás betegekkel párhuzamosan, azonos ütemben, egyidőben került sor. Teljes légzésfunkciós vizsgálat csak a két asthmás betegcsoportban történt (terhes és nem terhes asthmások), a másik két csoport tagjai esetében fizikális vizsgálat és anamnézis felvétel képezte a vizitet. A 18 egészséges terhes közül 12 esetben végeztünk vérgáz elemzést. Az asthmás nem terhes betegek kezelése minden esetben a GINA ajánlás alapján történt [53]. Az asthmás terhes asszonyok kezelésére a 2. táblázatban részletezett ajánlás alapján került sor [53, 55]. Néhány beteg esetében a vizitek során szükségessé vált a rövid- vagy hosszú hatású béta-agonista, illetve inhalációs kortikoszteroid kezelés adagjának megváltoztatása. Szisztémás kortikoszteroid kezelésben a vizsgálatot megelőző 6 hét során egyik bevont alany sem részesült.
13
2. táblázat: Ajánlás az asthma bronchiale kezelésére vonatkozóan, terhesség alatt [55] Súlyossági fok
Enyhe intermittáló
Kezelés
Inhalációs béta2-agonista szükség szerint (minden súlyossági fokban szükség szerint adandó)
Enyhe perzisztáló
Folytatni az inhalációs kromon kezelést, ha a beteg jól reagált rá a terhességet megelőzően Inhalációs
kortikoszteroid
(400
μg
budesonidnak
megfelelő adagban naponta) Középsúlyos perzisztáló
Inhalációs glükokortikoid (400-800 μg budesonidnak megfelelő adagban naponta) Kiegészíteni a kezelést elhúzódó hatású inhalációs béta2agonistával és/vagy retard theophylinnel Nagy dózisú inhalációs glükokortikoid (lehetőség szerint budesonid; 800 μg napi dózis felett)
Súlyos perzisztáló
Az
előző
lépcső
kezelése
kiegészítése
orális
kortikoszteroiddal ______________________________________________________________________
4.1.2 Az IFN-γ és IL-4 pozitív CD3 lymphocyták számának meghatározása A periférián keringő CD3+ lymphocyták in vitro forbol-mirisztát-acetát (PMA) stimuláció indukálta citokin termelésének mérése a BD Biosciences FastImmune Cytokine Assay (San Jose California) módszerével történt. A Na-heparináttal alvadásban gátolt perifériás vénás vérből Ficoll-Paque (SIGMA) sűrűség-grádiens centrifugálással mononukleáris sejteket (PBMNC) szeparáltunk. A sejtszámot steril
14
foszfát pufferrel történő mosás után 106/ml-re állítottuk be 10% FCS-t tartalmazó RPMI-1640
médiummal.
A
lymphocyták
citokin
termelő
képességének
meghatározásához a sejteket in vitro körülmények között, Brefeldin-A jelenlétében, 4 órán keresztül, 37°C fokos hőmérsékleten, 5% CO2 tartalom mellett 25 ng/ml forbol-12mirisztát-13-acetáttal (SIGMA) és1 μg/ml ionomycinnel (SIGMA) stimuláltuk. A stimuláló ágensek mosással történő eltávolítása után megtörtént a sejtfelszíni CD3 molekulák jelölése, a korábbiakban közölt immunfluoreszcens módszer segítségével [54] – a sejtek jelölése anti-humán CD3 ellenanyaggal történt. Az intracelluláris IL-4 és IFN-γ kimutatására a sejteket 4%-os fixálást és 0,1%-os saponin permeabilizálást követően fluoreszcens isotiocianáttal jelzett anti-humán IFN-γ ill. phycoerythreinnel (Pe) konjugált anti-humán IL-4 monoklonális ellenanyagokkal jelöltük meg. A méréseket a jelölést követően 2 órán belül, FACS Calibur áramlási citométerrel (BD Biosciences, San Jose, CA, USA) végeztük el. Mérésenként 3000 CD3+ T sejtet gyűjtöttünk össze. Az adatok elemzéséhez a CellQuest Pro szoftver program került felhasználásra (BD Biosciences, San Jose, CA, USA). 4.2 Fejlődési rendellenességek farmakoepidemiológiai vizsgálata asthmás terhességből származó magzatok között (farmakoepidemiológiai vizsgálat) 4.2.1 Az esetek és a kontrollok kiválasztása - Az „eset” fogalma: fejlődési rendellenességgel rendelkező magzat (2./3. trimeszer) vagy csecsemő (<1év), akinek rendellenességét az észlelést követően 3 hónapon belül jelentették. Kivétel: enyhe rendellenességek (pl. inguinalis sérv) és ismert kromoszóma rendellenességek. - A „kontroll” fogalma: az „eset” csoportba kerülő beteg újszülöttek mellé rendelt, közeli lakhelyű, azonos nemű és közel egyforma gesztációs idő után születő újszülött (egy eset mellé két kontrollt illesztettünk). A Veleszületett Rendellenességek Országos Nyilvántartása a veleszületett fejlődési rendellenességekkel születettek országos jegyzéke [47]. A fejlődési rendellenességeknek a Veleszületett Rendellenességek Országos Nyilvántartásába történő bejelentése Magyarországon kötelező, és a legtöbb esetben a bejelentést a
15
szülészek vagy gyermekgyógyászok végzik. A Kóroki Monitor Eset-Kontroll Adatbázisba az un. esetek kiválasztása a Veleszületett Rendellenességek Országos Nyilvántartásából történt (az 1980 és 1996 között született eseteket választottuk ki). A vizsgált időszakban újszülöttkori halálozás vagy halvaszületés esetében a boncolás elvégzése is kötelező volt, és a boncolási jegyzőkönyv egy példánya a Veleszületett Rendellenességek Országos Nyilvántartásába került. A mesterséges terhességmegszakítások során észlelt fejlődési rendellenességek jelentése 1984 óta rendszeres gyakorlat a Veleszületett Rendellenességek Országos Nyilvántartása felé. 1980 és 1996 között az esetek (fejlődési rendellenességgel rendelkező magzatok) és a kontrollok meghatározása a következőkben leírtak alapján történt. Két alapvető feltétel teljesülése esetén kerültek a fejlődési rendellenességgel rendelkező esetek a Veleszületett Rendellenességek Országos Nyilvántartásából a Kóroki Monitor Eset-Kontroll Adatbázisba: 1.)
A
fejlődési
rendellenességgel
rendelkező
esetek
Veleszületett
Rendellenességek Országos Nyilvántartásába történő bejelentésére a szülést vagy terhesség megszakítást követő 3 hónapon belül sor került (ez az összes bejelentettek 77%-át jelenti [47]); 2.) Az enyhe- (veleszületett inguinalis sérv, veleszületett Ortolani csípődislocatio, haemangioma) vagy ismert kromoszóma eredettel rendelkező fejlődési rendellenességek ki voltak zárva. Az esetek mellé a kontroll csoport a következő módon került illesztésre: a Központi Statisztikai Hivatal születési adatai közül, minden három, 1986 és 1992 között született, egészséges újszülött közül kettő kontroll került az esetek mellé illesztésre, akiknél a gesztáció időtartama, a nem és a szülők lakhelye megegyezett az esetekével. Tehát a vizsgált két csoport az eset (fejlődési rendellenességgel) és a kontroll (egészséges) csoport volt. 4.2.2 További adatok beszerzése A. Retrospektív kérdőívek Az esetek és a kontrollok kiválasztását és illesztését követően az édesanyáknak postai úton egy kérdőívet, tájékozott beleegyező nyilatkozatot, és egy magyarázó levelet
16
küldtünk el. A kérdőív a terhességi szövődményekre, anyai megbetegedésekre, gyógyszerekre és egyéb kiegészítő készítményekre vonatkozó kérdéseket tartalmazott. A válaszadás egy egyidejűleg megküldött betegség- és gyógyszerlista (amelyek tartalmazták az asthma bronchiale-t is) alapján történt. B. Prospektív egészségügyi adatok Az esetek és a kontrollok szüleitől beszereztük a terhességi kiskönyveket, zárójelentéseket, illetve a terhesség alatt kapott orvosi véleményeket. A különböző egészségügyi dokumentumok és kérdőívek visszaküldésére 3.5 hónap alatt került sor az esetek, és 5.2 hónap alatt a kontrollok esetében. C. Kiegészítő adatgyűjtés A fenti postai adatgyűjtésre nem válaszoló édesanyákat a kerületi védőnők keresték fel. A védőnők a korábbiakban ismertetett kérdőívet töltötték ki, illetve beszerezték a terhességre vonatkozó orvosi dokumentációt [48]. A terhességi kiskönyvek beszerzésére az esetek 88.4-, illetve a kontrollok 91.8%-ában sor került. A beleegyező nyilatkozatot az édesanyák 98%-a aláírta. Végül az adatok az esetek 96.3%-ában (84.4% postai válaszadásból, 11.9% védőnői vizitből) és a kontrollok 83.1%-ában (82.6% postai válaszadásból, 0.5% védőnői vizitből) rendelkezésre álltak. A jelen értekezés az 1980 és 1996 között begyűjtött adatokat elemzi. 4.2.3 Az asthma bronchiale meglétének bizonyítása Az asthmás csoportba a terhesség alatt asthmás tünetekkel rendelkező-, vagy antiasthmaticummal kezelt kismamák kerültek, valamint azok, akik esetében antiasthmaticummal kezelt „bronchitis” diagnózisa szerepelt a dokumentációban. A legtöbb terhes asszony esetében az asthma már a terhesség első hónapjában ismert volt, tehát feltehetően a terhességet megelőzően is fennállt. A betegség súlyossága, illetve fennálltának időtartama azonban ismeretlen maradt. A korábban asthmásnak tartott, azonban a terhesség alatt gyógyszeres kezelésben nem részesülő tünetmentes kismamák nyilvántartása nem asthmásként történt. A fentiek mellett az elemzés részét képezték a következő adatok is: a kismamák gyógyszeres kezelése; a gyógyszerbevitel módja; gyógyszernek nem minősülő egyéb készítmények, vitaminok szedése; az anya életkora; terhességek száma; az anya foglalkozása és családi állapota; egyéb anyai megbetegedések.
17
A vizsgálat során mind az eset, mind pedig a kontroll csoportban különválasztottuk az asthmás édesanyával rendelkező újszülöttek alcsoportját. 4.4 Statisztikai módszerek A sejtimmunológiai vizsgálat során az eredményeket átlag±SE érték formájában adtuk meg, kivéve az asthma ellenes gyógyszerek adagjait, ahol a medián-, a legnagyobb-, valamint a legkisebb értékek láthatók. A négy vizsgált csoport adatainak elemzése ANOVA segítségével történt. Dunn-Sidak post-hoc tesztet alkalmaztunk, ha az ANOVA különbséget jelzett a négy csoport között. A különböző sejtpopulációk nagysága, valamint a magzati születési súly és anyai légzésfunkció közötti kvantitatív összefüggést lineáris regresszióval vizsgáltuk. Chi-négyzet tesztet és kétmintás t-próbát használtunk a külön megjelölt összehasonlításoknál. Az eset-kontroll elemzés során az asthma bronchiale két csoportban (eset és kontroll) tapasztalható előfordulási gyakoriságának összehasonlítása a korrigálatlan esélyhányados („crude prevalence odds ratio” - POR - 95%-os konfidencia intervallummal) kiszámításával történt. A paraméteres adatok elemzése kétmintás tpróba, a nem paraméteres adatok elemzése pedig chi-négyzet teszt segítségével történt. Az eset és kontroll csoportok asthma bronchiale-ban szenvedő édesanyával rendelkező alcsoportjai között a különböző egyéb tényezők (egyéb anyai megbetegedések, szülészeti szövődmények, gyógyszerszedés, kiegészítő készítmények alkalmazása) gyakoriságának összehasonlítására szintén az esélyhányadost alkalmaztuk (POR; 95%os konfidencia intervallum – CI). 25 fejlődési rendellenességben történt meg az asthma bronchiale gyakoriságának meghatározása, illetve ennek összehasonlítása az illesztett kontroll csoportban észlelhető gyakorisággal. Más tényezők (anya életkora: <25 év, >30, 25-29 év; szülések száma, anya foglalkozása: vezető beosztású, szakmunkás, szakképzetlen munkás, háziasszony, egyéb) „torzító” hatásának korrigálása feltételes logisztikus regressziós modell alkalmazásával történt. Az eset-kontroll elemzés során az adatok statisztikai elemzésének szoftwer hátterét a SAS 8.02 szoftwer csomag (SAS Institute Ins., Cary, North Caroline, USA) képezte.
18
5. EREDMÉNYEK 5.1 A sejtimmunológiai vizsgálat eredményei 5.1.1 A sejtimmunológiai vizsgálat általános eredményei A négy vizsgált csoport tagjainak átlagéletkora egyaránt 27 év volt (ld. 3. táblázat). A vizit elvégzésének átlagos gesztációs időpontja az egészséges és asthmás terhes betegek esetében is a 30. terhességi hét körül volt.
Az átlagos gesztációs
időtartam a két terhes csoportban megegyezett (ld. 3. táblázat). A primiparák és multiparák aránya is hasonló volt az asthmás (21/27) és egészséges (7/11) terhes asszonyok esetében. Az asthmás terhesek újszülöttjeinek születési súlya viszont szignifikánsan alacsonyabb volt, mint az egészséges terhesek újszülöttjeinek átlagos születési súlya (P<0.05). Az asthmás betegek légzésfunkciós paramétereit is a 3. táblázat tünteti fel. A mért kilégzési csúcsáramlás értékek mindkét asthmás csoport esetében (terhes és nem terhes) szignifikánsan elmaradtak a korra, nemre, testmagasságra standardizált várható értékektől (P<0.05). A légzésfunkciós vizsgálattal igazolt, obstruktív jellegű ventillációs zavar a nem terhes és terhes asthmás betegekben egymáshoz hasonló mértékű volt (ld. 4. táblázat). Az asthmás terhes és asthmás nem terhes betegek vérgáz paraméterei egymásnak megfeleltek, tekintve az egészséges terhesek 100.6±0.9 Hgmm-es pO2-, illetve 36.7±0.7 Hgmm-es pCO2 értékeit (n=12; mindkét érték az egészésges terhességre jellemző referenciahatárokon belül van; terhességben magasabb pO2 és alacsonyabb pCO2 érték jelenti a referenciaértéket [56]).
19
3. táblázat: A sejtimmunológiai vizsgálatba bevont személyek adatai (átlag±SE). egészséges
egészséges
asthmás
asthmás
nem terhes
terhes
nem terhes
terhes
N
8
18
13
48
Kor (év)
27.0 ± 1.4
27.9 ± 0.7
27.0 ± 1.0
26.4 ± 0.5
Vizsgálatkor
-
30.3 ± 3.1
-
30.1 ± 1.2ns
Szüléskor
-
39.8 ± 0.2
-
38.8 ± 0.3 ns
3326 ± 102
-
3132 ± 97*
Terhességi hetek száma
Újszülött születési súlya (g)
ns
: nem szignifikáns.*P<0.05 vs egészséges terhes csoport. A csoportok átlagéletkora
között nem volt szignifikáns eltérés. Az anamnézise alapján valamennyi asthmás beteg (a terhes és nem terhes betegek egyaránt) atópiás volt. Az aktuálisan dohányos betegek száma a terhes asthmások között négy (8.3%), a nem terhes asthmások között pedig három volt (23.1%). A betegek asthma ellenes kezelésének gyógyszercsoportjait és dózisait a 4. táblázat részletezi. Az asthmás terhes asszonyok betegsége a terhesség kapcsán a következőképpen változott (a betegek saját megítélése és bevallása alapján): a betegek 25%-ában az asthma romlott (12 beteg), 35.4%-ában javult (17 beteg), és 39.6%-ában változatlan maradt (19 beteg). Az egészséges, illetve asthmás terhesek vörösvérsejtszáma és hemoglobin koncentrációja valamivel alacsonyabb volt, mint a nem terhesek megfelelő értékei. A két paraméter mért értéke megfelelt a terhességi normálértékeknek, a különbség hátterében feltehetően a terhességre jellemző hemodilúció áll. Mindkét terhes csoportban emelkedett neutrophil számot mértünk. Az eosinophilek mért mennyisége
20
minden csoport esetében a normál határon belül mozgott, és e tekintetben nem volt különbség az egyes csoportok között.
4. táblázat: A terhes és a nem terhes asthmás betegek asthmájának súlyossági jellemzése. asthmás
asthmás
nem terhes csoport
terhes csoport
(13)
(48)
GINA (II/III)
9/4
37/11ns
PEF (a kell-érték %-ában)
78 ± 6*
71 ± 2*
FEV1 (a kell-érték %-ában)
85 ± 3
93 ± 2
Raw (kPa×s/l)
0.30 ± 0.02$
0.31 ± 0.02$
pO2 (Hgmm)
88 ± 2*
96 ± 1§
pCO2 (Hgmm)
34 ± 1*
30 ± 0.4§
pH
7.45 ± 0.01
7.46 ± 0.00
Dohányos
3
4ns
Az inhalált rövid hatású β2- 2 (0, 8) % agonista napi mennyisége (puff)
2 (0, 8) %
Az inhalált elnyújtott hatású 0 (0, 4) % β2-agonista napi mennyisége (puff)
0 (0, 4) %
Az inhalált kortikoszteroidnapi 400 mennyisége (μg) % (0, 1600) %
400 (0, 1600) %
ns
nem szignifikáns vs. nem terhes csoport (chi-négyzet teszt); *kisebb, mint a kornak
és testmagasságnak megfelelő átlagos érték±2×SD; $nagyobb, mint a kornak és testmagasságnak megfelelő átlagos érték±2×SD;
§
nagyobb, mint a terhesekre
vonatkozó átlagérték-2×SD; %medián, legalacsonyabb, legmagasabb. 21
5.1.2 Lymphocyta szubpopulációk Az egészséges terhesek össz- és T-lymphocytaszáma valamivel alacsonyabb volt, mint az egészséges nem terhes kontrolloké (ld. 1A. és 1B. ábrák), az IFN-γ és – valamivel kisebb mértékben – az IL-4 termelő szubpopulációk azonban egészséges terhességben nagyobbak voltak az egészséges nem terhesekben mért értékeknél (ld. 2A. és 2B. ábrák). Egészséges terhességben az IL-4 pozitív szubpopuláció 5-ször-, az IFN-γ pozitív szubpopuláció 15-ször (P<0.05) nagyobb volt, mint az egészséges nem terhesek kontroll értékei. A nem terhes egészséges és asthmás csoportok ezen T-lymphocyta szubpopulációinak száma igen alacsony volt, és ezek között nem volt különbség. Az asthmás terhesek esetében azonban T-lymphocytosist mutattunk ki (ld. 1A. és 1B. ábrák). A lymphocytosisért – mintegy 50%-ban – az IFN-γ pozitív szubpopuláció növekedése volt a felelős (ld. 2A. ábra): az IFN-γ pozitív T sejtszám 182±27/ μl vér volt asthmás terhességben, ami négyszer akkora, mint az egészséges terhességben mérhető érték (45±8/μl), illetve 18-szor akkora, mint a nem terhes asthmások IFN-γ pozitív sejtszáma (10±4, mindkét P<0.05). Kisebb mértékben ugyan, de hasonló különbség volt tapasztalható az IL-4 termelő T-lymphocyták esetében is (ld. 2B. ábra): az asthmás terhesek 39±6/μl értéke szignifikánsan meghaladta az egészséges terhesek 10±2/μl, illetve a nem terhes asthmások 2±0.4/μl értékeit (mindkét P<0.05). Az asthmás terhesek keringő IFN-γ pozitív és IL- pozitív T sejt szubpopulációinak nagysága szignifikáns pozitív korrelációt mutatott (ld. 3. ábra). Egészséges terhességben (r=0.111, n=18, P>0.05), illetve a nem terhes kontroll csoportok esetében a fentihez hasonló korreláció nem volt kimutatható.
22
1/B ábra
2.4
CD3+ lymphocyta szám (G/l)
Össz lymphocyta szám (G/l)
1/A ábra ns1
2.2
ns2
2.0
ns1
1.8 1.6 1.4 1.2 1.0
Egészséges
1.75 $, # 1.50
ns1 ns1
1.25
1.00
0.75
Asthmás
nonpregnant pregnant nonNem terhes Terhes Terhes Nem terhes pregnant pregnant
Egészséges
Asthmás
nonpregnant pregnant nonNem terhes Terhes Terhes Nem terhes pregnant pregnant
1. ábra: A vizsgálatba bevont csoportok össz (1/A) és CD3 pozitív (1/B) lymphocytáinak száma (átlag±SE). Egészséges nem terhes csoport (n=8); egészséges terhes csoport (n=18); asthmás terhes csoport (n=48); asthmás nem terhes csoport (n=13); $
P<0.05 vs egészséges terhes csoport; # P<0.05 vs asthmás nem terhes csoport; ns1 nem
szignifikáns vs egészséges nem terhes csoport; ns2 nem szignifikáns vs egészséges terhes csoport. IL-4+ CD3+ lymphocyta szám (G/l)
IFN-γ+ CD3+ lymphocyta szám (G/l)
2/A ábra 0.25 $, # 0.20 0.15 0.10 0.05 0.00
* ns1 Egészséges
2/B ábra 0.05 0.04 0.03 0.02
ns1
0.01 0.00
Asthmás
$, #
ns1 Egészséges
Asthmás
nonpregnant pregnant nonNem terhes Terhes Terhes Nem terhes pregnant pregnant
nonpregnant pregnant nonnem terhes terhes Terhes Nem terhes pregnant pregnant
2. ábra: A négy vizsgált csoport IFN-γ pozitív CD3 pozitív (2/A) és IL-4 pozitív CD3 pozitív (2/B) perifériás lymphocytaszámai (átlag±SE). Egészséges nem terhes csoport
23
(n=8); egészséges terhes csoport (n=18); asthmás terhes csoport (n=48); asthmás nem terhes csoport (n=13); * P<0.05 vs egészséges nem terhes csoport; P<0.05 vs asthmás nem terhes csoport;
ns1
$
P<0.05 vs egészséges terhes csoport;
#
nem szignifikáns vs egészséges nem terhes
csoport. 3. ábra: Az asthmás terhes betegek IL-4 és IFN-γ termelő T-sejt számai között tapasztalt pozitív korreláció (n=47). IFN-γ+CD3+ lymphocyta szám(G/l)
3. ábra 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0.00
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
IL-4+ CD3+ lymphocyta szám (G/l)
5.1.3 A lymphocytaszámok, légzésfunkciós paraméterek, és magzati születési súlyok összefüggései Az asthma súlyosságának terhességgel kapcsolatos változása a betegek saját elmondása alapján került rögzítésre, és – akár romlott (15 beteg), javult (17 beteg), vagy változatlan maradt (16 beteg) – nem járt a különböző keringő T-sejt szubpopulációk számának eltérő változásával. A légzésfunkciós paraméterek - a PEF kivételével -, illetve a vérgázértékek nem mutattak mennyiségi összefüggést a különböző sejtpopulációkkal. Az IFN-γ pozitív T sejtek száma (ld. 4A. ábra) és az IL-4 pozitív T sejtek száma (ld. 4B. ábra) azonban szignifikáns negatív korrelációt mutatott a PEF értékekkel. Amennyiben az asthmás terhes betegek csoportosítása a budesonid kezelés szükséges napi adagja alapján történt, a magasabb dózisú inhalációs kortikoszteroid fenntartó terápiát igénylő betegek (800-1600μg/nap inhalációs budesonid terápia; n=18) szignifikánsan magasabb IFN-γ (0.325±0.056 G/L) és IL-4 (0.060±0.013 G/L) pozitív T
24
sejtszámmal rendelkeztek, mint a napi 400 μg budesonidot alkalmazó többi beteg (n=30; IFN-γ: 0.107±0.019; IL-4: 0.030±0.005 G/L, mindkét P<0.05). Mindezek mellett, asthmás terhességben, szignifikáns negatív korreláció volt kimutatható az anyai IFN-γ pozitív T-sejtszámok nagysága és a magzati születési súly között (ld. 5. ábra). Az anyai PEF, FEV1, Raw, illetve pO2 és a születési súly között ehhez hasonló összefüggés nem állt fenn, az anyai pH azonban közvetlen összefüggést mutatott a magzati születési súllyal. Egészséges terhességben az IFN-γ (r=0.33, n=18) vagy IL-4 (r=0.08, n=18) pozitív T sejtek nem mutattak kapcsolatot a magzati születési súllyal (mindkét P>0.05).
4/B ábra
120%
120%
100%
100%
80%
80% PEF (%)
PEF (%)
4/A ábra
60% 40%
60% 40%
r = 0.5836 n = 48 p < 0.0001
20%
r = 0.4789 n = 47 p = 0.0007
20%
0%
0% 0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
INF-γ+ CD3+ lymphocyta szám (G/l)
0.00
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
IL-4+ CD3+ lymphocyta szám (G/l)
4. ábra: Az asthmás terhes asszonyok IFN-γ (A, n=48) és IL-4 (B, n=47) termelő T sejt számai és a betegek PEF értékei között észlelt negatív korreláció.
25
5. ábra
5
Születési súly (kg)
4
3
2 r = 0.3324 n = 44 p = 0.0275
r = 0.0346 n = 45 p = 0.7917
1 70
100 pO 2
130 7.4
7.5 pH
r = 0.3077 n = 44 p = 0.042
7.6 0.0
0.2
r = 0.4838 n = 46 p = 0.0007
0.4 0.0
0.5
1.0
IL-4+ CD3+ lymphocyta INF-γ+ CD3+ lymphocyta szám (G/l) szám (G/l)
5. ábra: Az újszülött születési súlya, illetve az arterializált kapilláris vér pO2 értékek (n=45), pH értékek (n= 44), valamint a keringő IL-4 (n=44) és IFN-γ (n=46) termelő Tsejtszámok közötti összefüggések asthmás terhes asszonyokban. Három asthmás kismama esetében praeeclampsia alakult ki. A 3 praeeclampsiás asszonynak szignifikánsan magasabb keringő IFN-γ és IL-4 pozitív T-sejtszáma, és kisebb PEF értéke volt, mint a többi asthmás terhesnek, valamint újszülöttjeik születési súlya is alacsonyabb volt (ld. 5. táblázat).
26
5. táblázat: A praeeclampsiás és nem praeeclampsiás asthmás terhes asszonyok vérnyomás értékei, thrombocyta száma, PEF érétkei és CD3+ lymphocytáinak száma (átlag±SE, ahol indokolt). Asthmás terhes csoport praeeclampsia nélkül
Asthmás terhes csoport praeeclampsiával
N
45
3
Vérnyomás: - szisztolés - diasztolés
116 ± 1.4 79 ± 1.1
133 ± 3.3* 87 ± 3.3 ns
Proteinuria
negatív
+ és ++++ között
Thrombocytaszám (×109/l)
234.5 ± 12.4
292.0 ± 42.0ns
PEF (a kell-érték %-ában)
72 ± 2.4
58 ± 4.9ns
INF-γ+ CD3+ lymphocytaszám (G/l)
0.16 ± 0.02
0.51 ± 0.20*
IL-4+ CD3+ lymphocytaszám (G/l)
0.04 ± 0.01
0.09 ± 0.06*
Születési súly (g)
3235 ± 84
1900 ± 50*
ns
nem szignifikáns vs asthmás terhesek praeeclampsia nélkül; * P<0.05 vs asthmás
terhesek praeeclampsiával (kétmintás t-próba).
27
5.1.4 Az asthmás terhes asszonyok klinikai jellemzői és szülészeti komplikációi A 37 enyhe perzisztáló asthmás beteg napi 2x200 μg, illetve 2x400 μg budesonid kezelésben részesült, szükség esetén alkalmazandó terbutalinnal kiegészítve. A középsúlyos asthmás gravidák mindegyike kapott inhalációs budesonid kezelést 2x400 μg-os dózisban, ennek kiegészítése salmeterollal vagy formoterollal történt, illetve néhány esetben az inhalációs kortikoszteroid adagjának további emelésére került sor. Súlyos asthmában szenvedő, szisztémás kortikoszteroid kúrát igénylő terhes asszonyok adatainak elemzésére a jelen munka során nem került sor. Minden beteg rendelkezett szükség szerint adható terbutalinnal. Saját elmondásuk alapján minden beteg kielégítőnek tartotta a beállított kezelést. Az asthmás terhes asszonyok szülészeti szövődményeinek gyakoriságát a 6. táblázat foglalja össze – az adott szövődmény átlagpopulációra jellemző előfordulási gyakoriságát is megadva. Az asthmás terhes asszonyok közül 10 esetben történt császármetszés, praeeclampsia 3, diabetes mellitus 1 betegben alakult ki. Az újszülött elhúzódó icterusa miatt hosszabb kórházi tartózkodásra 3 esetben volt szükség. Congenitalis malformatio, jelentett fejlődési rendellenesség vagy spontán abortus nem alakult ki. 6. táblázat: Az asthmás terhes asszonyok szülészeti szövődményeinek gyakorisága, és az adott szövődmények átlagpopulációra jellemző előfordulási gyakoriságai (57, 58, 59, 60, 61, 47). Szövődmény
Előfordulási gyakorisága a
Gyakoriság az
vizsgált beteganyagban
átlagpopulációban
Császármetszés
10/48 (20,8%)
18-20%
Praeeclampsia
3/48 (6,25%)
5-7%
1/48 (2%)
7%
3/48 (6,25%)
5‰
0
1%
Diabetes mellitus Elhúzódó neonatalis icterus Congenitalis malformáció
Az asthmás terhes asszonyok újszülöttjeinek átlagos születési súlya 3132±97 g volt (egészséges terheseknél 3326 ± 102 g; P<0,05), a terhesség átlagos időtartama
28
asthmás kismamáknál 38.8 ± 0.3 hét volt (egészségeseknél pedig 39.8 ± 0.2 hét; P>0.05). 5.2 A farmakoepidemiológiai vizsgálat eredményei A vizsgált időszakban 2 146 574 szülés történt Magyarországon, 22 843 fejlődési rendellenességet (esetet) regisztráltak (1%), és az ezekhez illesztett 38 151 kontroll az összes születések 1,8 %-át jelentette. Az esetek 2.2%-ában (511 eset) és a kontrollok 2.0%-ában (757 újszülött) tartottak nyilván anyai asthmát (POR 1.2; CI 1.01.3). Az anyai asthma fennálltát orvosi dokumentáció az esetek 82%-ában, illetve a kontrollok 88%-ában igazolta. A 7. táblázat az eset és kontroll csoportokban szereplő összes édesanya, illetve az asthma bronchiale-ban szenvedő alcsoportok édesanyáinak jellemző adatait, valamint az esetleges „torzító” tényezőket foglalja össze. Az édesanyák életkora, szociális állapotukat jellemző foglalkozása, és a szülések száma szempontjából nem volt különbség az eset és kontroll csoportok asthmás édesanyával rendelkező alcsoportjai között. A nem házasságban élő nők aránya magasabb volt az asthmás eset csoportban, mint az asthmás kontroll csoportban.
29
7. táblázat: Az eset és kontroll csoportok, illetve asthmás édesanyával rendelkező alcsoportok jellemzői (a lehetéges zavaró tényezőkkel együtt). JELLEMZŐK
Anya életkora (év) - 24 25 – 29 30 Átlag ± SD Szülések száma 1 2 vagy több Átlag ± SD Hajadon anya Foglalkozás Vezető Felsőfokú Szakképzett Részben képzett Szakképzetlen Háztartásbeli Egyéb
ESET
KONTROLL Össz (N=38 151) N %
Az anyai asthmával rendelkező eset és kontroll alcsportok összehasonlítása
Össz (N=22 843) N %
Asthma (N=511) N %
Asthma (N=757) N %
10 945 47.9 7 154 31.3 4 744 20.8 25.5±5.3
234 45.8 17 994 47.2 338 44.7 166 32.5 12 885 33.8 269 35.5 111 21.7 7 272 19.1 150 19.8 25.6±5.1 25.5±4.9 25.8±4.9
13 914 60.9 315 61.6 22 750 59.6 467 61.7 8 929 39.1 196 38.4 15 401 40.4 290 38.3 1.6±1.0 1.5±0.9 1.6±0.9 1.5±0.7 1 040
4.6
28
5.5
1 217
3.2
22
2.9
1 091 8.3 70 13.7 4 353 11.4 96 4 968 21.7 123 24.1 10 134 26.6 215 6 329 27.7 152 29.8 11 690 30.6 239 3 869 16.9 80 15.7 5 783 15.2 113 1 503 6.6 24 4.7 1 859 4.9 29 2 128 9.3 34 6.7 2 038 5.3 28 2 145 9.4 28 5.5 2 294 6.0 37
12.7 28.4 31.6 14.9 3.8 3.7 4.9
χ2 = 1.5 p = 0.48 t=0.46
p=0.64
χ2 = 0.0 p= 0.99 t=0.95 p=0.34 OR 95% CI 1.9 1.1 - 3.4
χ2 = 9.0 p = 0.17
A 8. táblázat a szülészeti szövődmények gyakoriságát foglalja össze. Az asthmás terhes asszonyok körében összességében gyakoribb volt a koraszülés és a fenyegető vetélés. Az eset és kontroll csoport asthmás édesanyával rendelkező alcsoportjai összehasonlítása során a következő eredmények születtek: poly/oligohidramnion gyakrabban-, fenyegető koraszülés és excesszív mértékű hányinger-hányás pedig ritkábban fordultak elő az asthmás eset csoportban, mint az asthmás kontroll csoportban.
30
8. táblázat: A szülészeti szövődmények gyakorisága az eset és kontroll csoportokban, illetve az anyai asthmával rendelkező eset és kontroll alcsoportokban. Eset Összes Asthma (N=22843) (N=511)
Szülészeti szövődmény
N
%
N
%
Kontroll Összes Asthma (N=38151) (N=757) N
%
N
%
Anyai asthmával rendelkező eset és kontroll csoportok összehasonlítása POR 95% pCI érték
Fenyegető vetélés
3,501 15.3 160 31.3 6,512 17.1 239 31.6
1.0
Excesszív mértékű hányinger/hányás
1,746
7.6
32
6.3 3,869 10.1
76 10.0
0.6
Praeeclampsiaeclampsia
672
2.9
18
3.5 1,161
3.0
33
4.4
0.8
0.4 1.4
0.46
Hypertonia
577
2.5
20
3.9 1,086
2.9
19
2.5
1.5
0.21
Oedema
429
1.9
11
2.2
912
2.4
14
1.9
1.2
Proteinuria
261
1.1
4
0.8
349
0.9
11
1.5
0.5
Placenta rendellenességek*
294
1.3
20
3.9
592
1.6
19
2.5
1.6
0.8 2.8 0.5 2.6 0.2 1.7 0.8 3.0
Fenyegető koraszülés**
2,603 11.4 200 39.1 5,446 14.3 348 46.0
0.8
0.6 0.9
0.02
Anaemia
3,240 14.2
81 15.9 6,356 16.7 145 19.2
0.8
0.6 - 0.13 1.1 1.9 0.002 17.3 0.4 - 0.58 6.0 0.0 - >0.05 1.0
Poly/oligohydramnion
244
1.1
15
2.9
205
0.5
4
0.5
5.7
Gesztációs diabetes
141
0.6
4
0.8
270
0.7
4
0.5
1.5
Elhúzódó terhesség
158
0.7
1
0.2
508
1.3
11
1.5
0.1
0.8 1.3 0.4 0.9
0.92 0.02
0.70 0.29 0.16
* beleértve a cervix elégtelenséget; **placenta praevia, korai placenta leválás, vérzések.
A 9. táblázatban az anyai megbetegedések összegzése látható. Nem meglepő, hogy az asthmás terhes asszonyok között gyakoribbak a felső és alsó légúti fertőzések. Az asthmás édesanyával rendelkező eset alcsoportban gyakoribb volt az influenza és megfázás, azonban ritkább az allergiás rhinitis, mint az asthmás édesanyával rendelkező
31
kontroll alcsoportban. Érdekes, hogy az asthmás kismamák által jelentett betegségek között az epilepszia és a cukorbetegség egy esetben sem szerepelt.
9. táblázat: Az anyai megbetegedések gyakorisága az eset és kontroll csoportokban, illetve az anyai asthma bronchiale-val rendelkező eset és kontroll alcsoportokban. Megbetegedések
Eset
Kontroll
Anyai asthmával rendelkező eset és kontroll csoportok összehasonlítása
Összes Asthma Összes Asthma (N=22843) (N=511) (N=38151) (N=757) N % N % N % N % POR 95% pCI érték Akut fertőzések Influenza - meghülés
4,967 21.7 116 22.7 7,062 18.5 129 17.0
1.4
Légzőszervrendszer
2,118
9.3
65 12.7 3,455
9.1
92 12.0
1.1
742
3.3
24
4.7
933
2.5
23
3.0
1.6
Húgyutak
1,582
6.9
40
7.8 2,294
6.0
43
5.7
1.4
Nemi szervek
1,672
7.3
34
6.7 2,885
7.6
63
8.3
0.8
386
1.7
16
3.1
512
1.3
13
1.7
1.9
56 70 148
0.3 0.3 0.7
0 0 6
0.0 0.0 1.1
52 69 334
0.1 0.2 0.9
0 0 22
0.0 0.0 2.9
0.4
78
0.3
7
1.4
144
0.4
5
0.7
2.1
95 18.6 6,203 16.3 138 18.2
1.0
Emésztőszervrendszer
Egyéb Krónikus anyai megbetegedések* Diabetes mellitus Epilepszia Rhinitis allergica Székrekedés Egyéb
3,409 14.9
1.1 1.9 0.8 1.5 0.9 2.8 0.9 2.2 0.5 1.2 0.9 3.9
0.01
0.2 0.9 0.7 6.6 0.8 1.4
0.04
0.71 0.13 0.13 0.27 0.10
0.21 0.87
* Az anyai asthma bronchiale-tól eltekintve
A korai terhesség során szedett gyógyszerek fejlődési rendellenességek kialakulásához vezethetnek. A 10. táblázat a terhes asszonyok által felsorolt, leggyakrabban alkalmazott gyógyszereket, antiasthmaticumokat és terhességi kiegészítő készítményeket foglalja össze. Az allylestrenol és diazepam szedésére (ezeket, többek
32
között, fenyegető vetélés és koraszülés esetén alkalmazzák) asthmás kismamákban gyakrabban került sor, különösen az asthmás anyával rendelkező eset alcsoportban. Az antiasthmaticumok alkalmazása hasonló mértékű volt mindkét asthmás alcsoportban, habár megemlítendő, hogy az asthmás eset alcsoportban az ephedrin ritkábban, míg a fenoterol gyakrabban került alkalmazásra, mint az asthmás kontroll alcsoportban. Aminophyllin és terbutalin felírására, az asthma mellett, fenyegető vetélés miatt is sor kerülhetett. A terhességi kiegészítő készítmények, vitaminok szedése mindkét csoportban és alcsoportban hasonló mértékű volt.
33
10. táblázat: Az anyai gyógyszerfogyasztás az eset és kontroll csoportokban, illetve az anyai asthma bronchiale-val rendelkező eset és kontroll alcsoportokban. Gyógyszerek
ESET Összes Asthma (N=22843) (N=511)
KONTROLL Összes Asthma (N=38151) (N=757)
Az anyai asthmával biró eset és kontroll csoportok összehasonlítása
Leggyakoribbak N % N % N % N % POR 95% CI p-érték Allylestrenol 3,481 15.2 182 35.6 5,357 14.0 219 28.9 1.4 1.1 - 1.7 0.01 Ampicillin 1,644 7.2 53 10.4 2,624 6.9 64 8.5 1.3 0.9 - 1.8 0.25 Bromhexin 481 2.1 24 4.7 800 2.1 24 3.2 1.5 0.8 - 2.7 0.17 Klotrimazol 1,641 7.2 51 10.0 3,077 8.1 72 9.5 1.0 0.7 - 1.5 0.78 Diazepam 2,746 12.0 177 34.6 4,130 10.8 236 31.2 1.2 0.9 - 1.5 0.20 Drotaverin 2,053 9.0 69 13.5 3,481 9.1 95 12.6 1.1 0.8 - 1.5 0.62 Magnézium 1,187 5.2 27 5.3 1,950 5.1 55 7.3 0.7 0.4 - 1.1 0.16 Noraminophenazon 1,524 6.7 31 6.1 2,121 5.6 45 5.9 1.0 0.6 - 1.6 0.93 Penamecillin 1,596 7.0 36 7.1 2,246 5.9 46 6.1 1.2 0.7 - 1.8 0.49 Senna 506 2.2 30 5.9 937 2.5 39 5.2 1.1 0.7 - 1.9 0.58 Antiasthmaticumok Aminophyllin 1,374 6.0 91 17.8 2,284 6.0 143 18.9 0.9 0.7 - 1.2 0.63 Beclometason 5 0.0 5 1.0 13 0.0 13 1.7 0.6 0.2 - 1.6 0.28 Budenosid 6 0.0 6 1.2 11 0.0 11 1.5 0.8 0.3 - 2.2 0.67 Clenbuterol 28 0.1 28 5.5 56 0.2 56 7.4 0.7 0.5 - 1.2 0.18 Dexamethason 207 0.9 49 9.6 331 0.9 82 10.8 0.9 0.6 - 1.3 0.48 Ephedrin 63 0.3 63 12.3 131 0.3 131 17.3 0.7 0.5 - 0.9 0.02 Fenoterol 328 1.4 328 64.2 403 1.1 403 53.2 1.6 1.3 - 2.0 0.0001 Intal 9 0.0 9 1.8 14 0.0 14 1.9 1.0 0.4 - 2.2 0.91 Ipratropium 1 0.0 1 0.2 2 0.0 2 0.3 0.7 0.1 - 8.2 0.81 Orciprenalin 3 0.0 3 0.6 6 0.0 6 0.8 0.7 0.2 - 3.0 0.67 Salbutamol 45 0.2 45 8.8 77 0.2 77 10.2 0.9 0.6 - 1.3 0.42 Terbutalin 2,350 10.3 179 35.0 3,994 10.5 241 31.8 1.2 0.9 - 1.5 0.24 Theophyllin 4 0.0 4 0.8 9 0.0 9 1.2 0.7 0.2 - 2.1 0.48 Kiegészítők Vas 14,744 64.5 328 64.2 26,774 70.2 520 68.7 0.8 0.6 - 1.0 0.09 Kálcium 1,839 8.1 40 7.8 3,626 9.5 54 7.1 1.1 0.7 - 1.7 0.64 Fólsav 11,279 49.4 270 52.8 20,775 54.5 425 56.1 0.9 0.7 - 1.1 0.25 B6-vitamin 2,013 8.8 48 9.4 4,086 10.7 95 12.6 0.7 0.5 - 1.0 0.08 D-vitamin D 5,857 25.6 110 21.5 9,963 26.1 162 21.4 1.0 0.8 - 1.3 0.96 C-vitamin 585 2.6 12 2.4 1,099 2.9 23 3.0 0.8 0.4 - 1.6 0.46 Tocoferol 1,418 6.2 52 10.2 2,287 6.0 87 11.5 0.9 0.6 - 1.3 0.46 Multivitaminok 1,338 5.9 27 5.3 2,526 6.6 35 4.6 1.2 0.7 - 1.9 0.59
34
A 11. táblázat 24 különböző fejlődési rendellenesség esetében mutatja be az anyai asthma bronchiale előfordulási gyakoriságát, illetve a korrigálatlan és korrigált POR
értékeket
(95%
CI).
Az
eredmények
alapján
a
következő
fejlődési
rendellenességek előfordulása esetében volt valamivel magasabb az anyai asthma bronchiale gyakorisága: cardiovascularis fejlődési rendellenességek, multiplex fejlődési rendellenességek és dongaláb. Amennyiben csak az orvosi dokumentáció által igazolt asthmát vettük számításba, egyedül a dongaláb mutatott kisfokú összefüggést az anyai asthma bronchiale-val (POR 1.3, 1.0-2.5).
35
11. táblázat: Az anyai asthma bronchiale előfordulási gyakorisága a 24 különböző fejlődési rendellenesség esetében.
Fejlődési rendellenességek Izolált rendellenességek Velőcső defektusok Ajak- és szájpad hasadék Posterior szájpad hasadék Oesophagus atresia/stenosis Pylorus stenosis Bél atresia/stenosis Rectum/anus atresia/stenosis Vese a/dysgenesis A húgyutak obstrukciói Hypospadiasis Hereretenció Gastroschisis Microcephalia Hydrocephalus (congenitalis) Fülfejlődési rendellenességek Cardiovascularis rendellenességek A nemi szervek rendellenességei Dongaláb Végtagrendellenességek Poly/syndactylia Vázizomzati rendellenességek Diaphragma rendellenességek Egyéb izolált rendellenességek Multiplex rendellenességek ÖSSZES RENDELLENESSÉG ÖSSZES KONTROLL
N
Korrigálatlan Korrigált % POR 95% CI p-érték POR* 95% CI
20 22 14 6 6 3 4 3 5 51 49 3 3 10 6 110 2 60 10 40 7 10 26 41 511 757
1.7 1.6 2.4 2.8 2.5 2.0 1.8 2.9 1.9 1.7 2.4 1.3 2.8 3.2 1.7 2.5 1.6 2.5 1.8 2.3 3.3 4.1 2.1 3.0 2.2 2.0
0.7 0.6 0.9 3.2 1.0 1.0 0.8 4.4 1.7 0.9 1.3 0.4 2.5 1.2 0.8 1.3 4.6 1.5 0.8 1.1 1.1 2.2 1.0 1.7 1.2
0.4 - 1.3 0.4 - 1.0 0.5 - 1.8 0.8 - 12.9 0.3 - 2.9 0.2 - 4.3 0.2 - 3.0 0.4 - 43.0 0.5 - 5.7 0.7 - 1.3 0.9 - 1.9 0.1 - 2.1 0.4 - 15.6 0.5 - 2.9 0.3 - 2.1 1.0 - 1.8 0.4 - 51.3 1.0 - 2.1 0.4 - 1.9 0.7 - 1.7 0.4 - 3.0 0.9 - 5.7 0.6 - 1.7 1.1 - 2.7 1.0 - 1.3 referens
0.25 0.06 0.76 0.11 1.00 1.00 0.79 0.21 0.39 0.76 0.19 0.29 0.32 0.66 0.62 0.03 0.21 0.04 0.67 0.58 0.89 0.10 1.00 0.02 0.02
p-érték
0.7 0.4 - 1.3 0.25 0.7 0.4 - 1.1 0.10 0.9 0.5 - 1.8 0.85 2.8 0.7 - 12.1 0.16 1.0 0.3 - 2.9 0.99 1.0 0.2 - 4.6 0.98 1.0 0.3 - 3.4 0.97 4.3 0.4 - 44.7 0.22 1.8 0.5 - 6.0 0.37 1.0 0.7 - 1.4 0.87 1.3 0.9 - 1.9 0.21 0.4 0.1 - 2.2 0.32 4.8 0.7 - 34.9 0.12 1.5 0.6 - 3.7 0.36 0.9 0.3 - 2.6 0.89 1.4 1.0 - 1.8 0.02 4.4 0.4 - 51.4 0.24 1.5 1.1 - 2.2 0.02 0.9 0.4 - 1.9 0.71 1.2 0.8 - 1.8 0.45 1.2 0.4 - 3.4 0.74 2.3 0.9 - 6.2 0.09 1.0 0.6 - 1.7 0.99 1.6 1.0 - 2.6 0.03 1.2 1.0 - 1.3 0.006 referens
* korrigált POR az anyai életkorra, foglalkozásra és szülésszámra vonatkozóan
36
ESETSZÁM 1,202 1,374 582 217 241 153 220 104 271 3,038 2,051 238 109 314 354 4,479 123 2,424 548 1,744 211 243 1,254 1,349 22,843 38,151
6. MEGBESZÉLÉS Schatz és mtsai 366 asthmás terhes asszony követése során az esetek mintegy 35%-ában tapasztalták az asthma terhességgel kapcsolatos romlását, azonban a legtöbb esetben ez a változás a szülést követő 3 hónapon belül megszűnt [35]. A fenti epidemiológiai megfigyelések a terhesség asthma lefolyását befolyásoló voltát támasztják alá. Az érem másik oldala azonban az a tény, hogy az asthma a terhesség során a magzat növekedési retardációját okozhatja, és koraszüléssel járhat [38, 62]. Kramer és munkatársai [63] 241 koraszülő átesett- és 311 nem koraszülő postpartum asszony kórházi dokumentumait elemezték. A koraszülő csoportban az asthmás panaszokkal és tünetekkel, illetve asthma diagnózisával rendelkezők aránya mintegy háromszor magasabb volt, mint a nem koraszülők között. Az asthma bronchiale terhességre kifejtett károsító hatása hátterében elméletileg több mechanizmus is szerepet játszhat a következők közül: generalizált simaizom irritabilitás (bronchiális, uterinális, illetve a méh vasculáris simaizomzata); elégtelen magzati oxigén ellátás [34, 35, 62]; de nem lehet figyelmen kívül hagyni a T-sejtek és különböző citokinek (pl. IFN-γ) által kifejtett immundystrophicus hatást sem (8, 16). A patológiás szintre emelkedő IFN-γ termelés toxikus a trophoblastok számára [64], és spontán abortuszt, illetve a magzati súlygyarapodás elmaradását okozhatja. Wegman és mtsai
[8,
11]
valamint
Raghupathy
és
mtsai
[16,
23]
a
terhességet
immunodystrophicusnak nevezik, amennyiben a fent említett szövődmények a T1 típusú materno-foetalis immunválasz felerősödésének eredményeképpen, vagy azzal együtt alakulnak ki. Egy frissen közölt vizsgálat során, asthmás asszonyok placentái esetében – egészséges anyák méhlepényeihez viszonyítva – szignifikánsan emelkedett mennyiségű antioxidáns enzimet (szuperoxid-dizmutáz, tioredoxin-reduktáz) és oxidált lipid-, illetve fehérje molekulát találtak, ami az anyai asthma által okozott, placentában is megnyilvánuló, szisztémás gyulladásos reakció voltát igazolja [65]. Egészséges terhesség során a teljes szervezetet érintő immunológiai változások alakulnak ki. A bevezetésben került részletezésre e változások néhány alkotóeleme. Összefoglalva ezeket elmondható, hogy terhességben az anyai immunrendszer észleli a magzati és placentáris antigéneket. A terhesség előrehaladtával a magzati HLA-A és HLA–B specifikus anyai T-lymphocyták átmeneti klonális deléciója és anergiája
37
következik be (ennek mechanizmusában valószínűleg az alacsony placentáris triptofánszint is szerephez jut). A veleszületett immunrendszer részét képező uterinális NK sejtek KIR receptoraik révén ismerik fel a trophoblastok felszínén expresszált HLAG antigéneket. Míg az anyai specifikus immunreaktivitás gátlás alá kerül, a veleszületett immunrendszer mechanizmusai aktív szerepet játszanak a fiziológiás foeto-placentáris fejlődésben. NK-lymphocyta hiányos egértörzsben például elégtelen placentáció és magzati növekedési zavar alakul ki. A perifériás vér NK lymphocytaszáma egészséges terhes nőkben fokozódik, ugyanakkor spontán abortusban végződő terhességekben kóros mértékű NK sejtszám emelkedés észlelhető. Egészséges, „immunotrophicus” terhességben a T2 citokinek nagy mennyisége van jelen a deciduában és a placentában, illetve a T2 immunállapot megnyilvánul a keringő lymphocyta szubpopulációk nagyságában is [10, 11, 13, 14], habár az IFN-γ szintén szerepet játszik a fiziológiás decidualizációban [66, 67, 68]. Az értekezés alapjául szolgáló sejtimmunológiai vizsgálat hipotézise az volt, hogy az egészséges terhességgel járó T2 immunállapot, és az extrinsic asthma bronchiale T2 dominanciájú jellege között kimutatható, mérhető immunszinergizmus alakul ki asthmás terhes asszonyokban. A várt eredmény a következő volt: magas IL-4, és alacsony IFN-γ pozitív sejtszám. A terhesség alatti asthma T-sejt szinergizmus felől történő megközelítése alapvetően jónak bizonyult, azonban a mérések váratlan eredményekkel zárultak. Az egészséges terhesek perifériás vérében emelkedett számban voltak IL-4 és IFN-γ pozitív CD3 sejtek, ami azt igazolja, hogy fiziológiás, immunotrophicus terhesség során egyes T- sejt szubpopulációk aktivációja vagy proliferációja zajlik. Az asthmás terhes betegekben azonban még jelentősebben fokozott T-sejtszámot tapasztaltunk. Ez alátámasztja az eredeti feltételezést, miszerint szinergisztikus, kulmináló jellegű T-sejt aktiváció állhat fenn asthmás terhességben. A várakozásokkal ellentétben azonban a szignifikánsan emelkedett IL-4 szubpopuláció mellett, annál sokkal nagyobb mértékben emelkedett IFN-γ termelő T-sejtszámot mutattunk ki asthmás terhesekben. Az IFN-γ termelő T-lymphocyták száma asthmás terhesekben 20-szor magasabb volt, mint az azonos betegség azonos súlyossági fokában szenvedő, nem terhes betegekben. Az IL-4 pozitív sejtszám is nőtt, azonban kisebb mértékben. Az asthmás betegek terhessége tehát kulmináló T sejt- és citokin választ
38
eredményez, amely kevert fenotípussal bír, az abszolút sejtszámokat figyelembe véve azonban az IFN-γ termelő sejtek dominanciája jellemzi. Az atópiás asthma, kialakulása kezdetén, IL-4 és egyéb T2 citokinek által jellemzett állapot [4], a jelen vizsgálat egyidejű IFN-γ termelő sejtszám emelkedést mutató eredményei azonban ennek ellenére nem meglepőek felnőtt extrinsic asthmás betegek esetében. Felnőttekben az asthmás tünetek hátterében kevert fenotípusú citokin dominancia a jellemző (IL-4, IL-5, IFN-γ, TNF-α) [69], sőt, az IFN-γ szérumszintje és a betegek FEV1 értékek között szignifikáns negatív korrelációt figyeltek meg – az IL-4 vagy IL-5 szérumszintek és FEV1 értékek között azonban összefüggés nem volt [70]. Más szerzők felnőtt extrinsic asthmás betegek allergén-specifikus T sejt klónjainak Th0 fenotípusát igazolták [71, 72]. Az újabb kutatások eredményei felnőtt asthmások [73, 74, 75] és 7-8 éves gyermekek [76] esetében – IL-4 és IL-5 helyett – IFN-γ dominanciát igazolnak a bronchoalveolaris lavage folyadék [76, 69], vér [73, 74] és tüdőszövet tekintetében is [75]. A celluláris immunválasz gyengülésével járó terhesség során [77] az asthmás tünetek kiváltásáért gyakran virális vagy bakteriális infekciók felelősek, amelyek T1 lymphocyta aktivációval járnak [78]. Milyen mechanizmusok felelősek az asthmás betegek terhesség okozta immunválasz kulminációjáért, amely a perifériás T-lymphocyta szubpopulációk számának ilyen arányú és mértékű emelkedésével jár? Mérsékleten súlyos, nem terhes asthmás betegek esetében e szubpopulációk lokális, légúti hámban való megjelenése ismert, a perifériás vérben azonban nem terhes betegekben nem voltak kimutathatók [79]. Terhességben az anyai lymphocyták egyes szubpopulációi felismerik a trophoblast sejteket [10, 13, 14]. Felmerül, hogy ez a lymphocyta aktiváció, vagy esetleg a terhesség adjuváns hatása [80] felerősíti az allergén vagy fertőzések okozta-, és asthmás tünetek hátterében álló T sejt reakciót. A jelen tanulmányban arra nem derült fény, hogy a kimutatott T sejtek vajon a CD8 [81, 82], a γ/δ T [83], CD8 Treg (CD25+CD4+), vagy natural killer T [82] csoportba tartoznak-e? Feltehetően a fenti sejtpopulációk valamelyikével kell számolnunk, hiszen ezek képesek IFN-γ és IL-4 szimultán termelésére, és számuk emelkedik asthmában és terhességben is. A γ/δ T-sejtek progreszteronfüggő terhességfenntartó funkcióját a közelmúltban humán vizsgálatok igazolták [84].
39
Tekintve az asthmás terhes betegek igen magas citokin termelő sejtszámát, meglepő, hogy tüneteik nem voltak súlyosabbak az asthmás nem terhes csoportra jellemző tüneteknél. Felmerül, hogy a fokozódó anyai kortizol, progeszteron és prosztaglandin-E2 termelés [23] ellensúlyozhatja az asthmás terhesek magas IFN-γ és IL-4 szintjének várható hatásait. Ez alól kivételt képeznek a praeeclampsiával végződő terhességek. A T1 citokinek és T-lymphocyták feltehetően szerepet játszanak a praeeclampsia pathomechanizmusában is [82], és kutatásunk adatai alapján a különösen magas IFN-γ pozitív T sejtszámmal rendelkező asthmás terhesekben alakult ki praeeclampsia, amely ismerten prosztaglandin-E2 hiányos állapot [85]. Intrauterin növekedési retardáció esetén a placenta IFN-γ termelésének emelkedését [86], illetve az IFN-γ humán trophoblastokra gyakorolt apoptózist elősegítő hatásának fokozódását írták le [87]. Ismert az IFN-γ trophoblast DNS termelést gátló hatása is [88]. A jelen klinikai vizsgálat során az asthmás terhesek IFN-γ termelő sejtszáma és a magzati születési
súly
között
tapasztalt
negatív korreláció magyarázataként a fenti
mechanizmusok szolgálhatnak. Egy nemrégiben megjelent összefoglalótól eltekintve [89], amely magasabb IFN-γ termelő sejtszámról tesz említést a szülés előtt, mint azt követően, az irodalomban nem találtunk olyan asthmás terhességre vonatkozó közleményt, amely ezekkel a T-sejt szubpopulációkkal foglalkozna. Egy nemrégiben közölt vizsgálat során Murphy és mtsai [90] asthmás terhes asszonyok leánymagzatai esetében összefüggést találtak a születési súly és a fokozott anyai gyulladásos reakció között. A kezelést illetően az asthma bronchiale terápiájában alkalmazott gyógyszerek közül a rövid hatású β2-mimetikumok használata mellett nem észlelték a congenitalis malformatiok vagy egyéb terhességi szövődmények incidenciájának emelkedését, az irodalom elsősorban a terbutalin alkalmazását javasolja terhesség alatt [2, 91]. Az elnyújtott hatású inhalációs β2-mimetikumok indikációját a középsúlyos ill. súlyos perzisztáló asthma jelenti, amennyiben a terhes beteg állapota közepes dózisú inhalációs szteroid és rövid hatású β2-mimetikum adása mellett nem kielégítő. Jelenleg még nem áll elég adat rendelkezésre e szerek teratogenitásáról, azonban adásukat az irodalom biztonságosnak tartja [55, 92]. A glükokortikoidok szisztémás adása állatkísérletekben a magzat elvesztéséhez, csökkent születési súly kialakulásához, a csontokat és vázizomzatot
érintő
fejlődési
rendellenességek
40
kialakulásához
(elsősorban
szájpadhasadék) vezetett [93, 94]. Újabb humán adatok azt igazolták, hogy a terhesség alatti asthma miatt alkalmazott szisztémás kortikoszteroid kezelés szignifikánsan alacsonyabb születési súly kialakulásához vezet, mint az inhalációs kezelésben részesülő asthmás-, illetve egészséges terhesekben tapasztalható átlagos születési súly [95]. Az inhalációs kortikoszteroidokkal foglalkozó legnagyobb esetszámú humán felmérésben - a Svéd Születési Jegyzék (Swedish Medical Birth Registry) segítségével 2014 olyan újszülött és anya adatait tekintették át, ahol az édesanya a korai terhesség alatt (10-12 héttel az utolsó menstruációt követően) budesonid kezelésben részesült. A vizsgálat során nem volt szignifikáns különbség a budesoniddal kezeltek és a kontrollcsoport között a congenitalis malformációk gyakoriságát illetően [96]. A nemrégiben közölt humán adatok tükrében az Amerikai Egyesült Államokban a Food and Drug Administration az inhalációs glükokortikoidok közül elsőként a budesonidot B kategóriássá, azaz terhességben biztonsággal adhatóvá nyilvánította [97, 98]. A szisztémás szteroidok adásának indikációit terhesség alatt az akut asthmás roham, illetve a súlyos perzisztáló asthma bronchiale képezik. Az első trimeszterben a szisztémás
szteroidok
alkalmazása
növeli
a
szájpadhasadék
kialakulásának
gyakoriságát, a további időszakban pedig bizonyítottan a praeeclampsia incidenciája nő szisztémás szteroid kezelés mellett. Hangsúlyozandó azonban, hogy a fentiekben leírt két indikációban terápiás hasznuk bőven meghaladja mellékhatásaik súlyosságát [99, 100]. A terhesség alatt szisztémás szteroiddal kezelt gravidák esetében a vajúdás kezdetén 100 mg hydrocortisonnak megfelelő adagban parenterális kortikoszteroid kezelést adandó, amely 8 óránként ismételhető a következő 24 órában, az ún. vajúdási stressz elkerülése érdekében. A jelen értekezés alapjául szolgáló klinikai vizsgálat során a 48 beteg kezelése – kielégítő átlagos pO2 értékük és a saját elmondásuk szerint elfogadhatónak tartott állapotuk alapján – megfelelőnek mondható. A betegség terhesség alatti változására jellemző „1/3-os szabály” a mi betegeinken is érvényesült [35]. A fent részletezett kezelés mellett congenitális malformáció kialakulását nem észleltük, betegeink esetében spontán abortus sem fordult elő. Schatz 486 asthmás és ugyanennyi egészséges terhes asszony követése során szignifikánsan gyakoribbnak találta az intrauterin növekedési retardáció előfordulását asthma esetén, mint a kontroll csoportban [37]. Perlow 183 asthmás kismamát vizsgálva
41
gyakoribb koraszülést, korai burokrepedést, illetve császármetszést észlelt, mint az egészséges kontrollcsoportban [36]. Hasonlóan magasabb arányban végződött császármetszéssel a terhesség Wendel vizsgálatai alapján is asthmás terhesség esetén [101]. A magzati hyperbilirubinaemia megnövekedett incidenciájáról számolt be egy amerikai kutatócsoport asthmás kismamák esetében [102]. A kis születési súly kialakulását az asthmás betegek placentaris ereinek a nem-asthmás terhesekétől eltérő funkcionális tulajdonságaival magyarázták, de tisztázatlan maradt, hogy ez magával a betegséggel, vagy annak nem megfelelő kezelésével függ össze [103]. Az általunk nyomonkövetett vizsgálat során a 48 asthmás terhes asszony közül 10 esetben történt császármetszés, ami az irodalmi adatok által említett 18-20%-os gyakoriságnak megfelel [57]. Praeeclampsia 3 betegben alakult ki. A praeclampsia előfordulásának gyakorisága az átlag populációban a különböző irodalmi adatok alapján 5-7% [58, 59], így az ashmás betegek között a vizsgálat során észlelt 6,25% átlagosnak mondható. Gesztációs diabetes mellitusról csak 1 beteg számolt be, ami jóval alacsonyabb az átlagosnak mondott 7%-os előfordulási aránynál [60]. Ennek hátterében felmerül annak a lehetősége, hogy néhány beteg nem számolt be erről a betegségéről. Az újszülött elhúzódó icterusa miatt hosszabb hospitalizációra 3 esetben volt szükség (ami magasabb érték az irodalomban szereplő 5‰-nél) [61], a csecsemők sárgaságának esetleges kezeléséről azonban nincs adatunk, illetve azt sem tudjuk, hogy az újszülöttek szérum bilirubin szintje milyen mértékben tért el a normál értéksávtól. A jelen értekezésben részletezett farmakoepidemiológiai elemzés célja az anyai asthma bronchiale-nak a magzati fejlődési rendellenességek előfordulási gyakoriságát befolyásoló hatásának bizonyítása vagy elvetése volt. A fejlődési rendellenességek közül a dongalábbal született újszülöttek édesanyái között volt magasabb az orvosi dokumentáció által igazolt anyai asthma bronchiale előfordulása. Emellett asthmás terhességekben nagyobb arányban jelentkezett koraszülés és fenyegető vetélés, és az asthmás kismamák nagyobb mennyiségben kaptak gyógyszereket. A jelen eset-kontroll pár elemzés erősségei közé a következők sorolhatók: 1) Gyakorlatilag a teljes népesség szempontjából reprezentatív mintavétel;
42
2) A Kóroki Monitor Eset-Kontroll Adatbázisba az un. esetek kiválasztása a Veleszületett Rendellenességek Országos Nyilvántartásából történt, amely gyakorlatilag minden fejlődési rendellenességgel született újszülött adatait tartalmazza; 3) Etnikailag homogén (kaukázusi) népcsoport; 4) Az esetek mellé kontrollok illesztése; 5) A statisztikai összehasonlítást „torzító” körülmények korrekcióba vétele; 6) A legtöbb esetben orvosi dokumentáció az asthma bronchiale-t illetően; 7) A fejlődési rendellenességek pontos diagnózisa. A jelen eset-kontroll pár elemzésnek azonban számos hátránya is megemlíthető: 1) A legutóbbi adatok alapján a terhes asszonyok mintegy 7%-a szenved asthmában [52], a jelen vizsgálat azonban ennél jóval alacsonyabb előfordulási gyakoriságot talált. Ennek oka részben lehet az, hogy a terhesség során tünetmentes és kezelésben nem részesülő asthmás betegek asthmáját nem regisztrálták, azonban nem zárható ki az sem, hogy hazánkban az asthmás betegek egy nem jelentéktelen része nem kerül diagnosztizálásra. 2) Az asthma diagnózisának fennálltával kapcsolatosan feltételezhető bizonyos mértékű, a valóságnak nem megfelelő emlékezés is a betegek részéről. Egy fejlődési rendellenességgel születő újszülött meglehetősen nagy lelki traumát jelent a szülők számára, akik ekkor a háttérben gyakran betegséget vagy gyógyszerszedést keresnek. Ez az emlékezet probléma a fejlődési rendellenességek előfordulási rizikóját látszólag jelentősen megemelheti [104], ezért hasznos kizárólag az orvosi dokumentáció által igazolt asthma bronchiale fennálltát figyelembe venni. 3) Az esetek és a kontrollok édesanyái ugyan hasonló arányban válaszoltak a postai úton elküldött kérdőívekre, a védőnők házi látogatásai azonban asszimmetrikus módon történtek (a nem válaszoló kontrollok közül csak mintegy 200 családnál történt meg a látogatás). Egy korábbi közlemény azonban nem igazolt különbséget az anyai krónikus betegségek előfordulása tekintetében a válaszolók és nem válaszolók között [48]. 4) Az asthma bronchiale súlyosságát tekintve, illetve az esetleges exacerbációkra vonatkozóan semmilyen adat nem áll rendelkezésre.
43
5) Lehettek egyéb, az eredmények értékelését zavaró tényezők (pl. egyéb anyai betegségek, gyógyszerek). A korrigált POR kiszámítása azonban ezek figyelembe vételével történt. A kizárólag orvosi dokumentáció által igazolt asthma figyelembe vételének köszönhetően csak a dongaláb előfordulása mutatott összefüggést az anyai asthma jelenlétével. Korábbi közlemények alapján a dongaláb gyakrabban fordul elő koraszülöttekben [105, 106], azonban annak további alátámasztása, hogy az anyai asthma emelheti a dongaláb kialakulásának rizikóját, még várat magára. Az asthma bronchiale terhesség alatt javasolt kezelésére vonatkozó ajánlás a 1. táblázatban látható [55], amely alapján a terápia gerincét az inhalációs kortikoszteroid készítmények és rövid hatású inhalációs béta-agonisták kell, hogy jelentsék, súlyosabb esetben elnyújtott hatású inhalációs béta-agonistával kiegészítve. Az itt ismertetett esetkontroll pár elemzésben az asthmás betegek nem a mai, korszerű antiasthmaticumokat alkalmazták, hiszen akkoriban a budesonid és fluticason még nem voltak széleskörben hozzáférhetők Magyarországon. Ez állhat a kiterjedt aminophyllin használat hátterében [107]. Egy újabban közölt vizsgálat nem talált összefüggést az inhalációs kortikoszteroid, inhalációs béta-agonista és theophyllin használat, valamint a major fejlődési rendellenességek, koraszülés, terhességi hypertonia, alacsony születési súly között [108]. A szisztémás kortikoszteroid terápiát viszont ez utóbbi vizsgálat kapcsolatba hozta a 2500g alatti születési súly, és a 37. hét előtt történő születés előfordulásával.
44
7. KÖVETKEZTETÉSEK
Sejtimmunológiai vizsgálataink eredményei alapján összességében elmondható, hogy asthmás asszonyok terhessége jelentősen fokozza a keringő IFN-γ pozitív Tlymphocytaszámot, és kisebb mértékben ugyan, de növeli az IL-4/CD3 pozitív sejtszámot is. Negatív korreláció mutatható ki továbbá a fenti T-sejt szubpopulációk és az anyai PEF érték, valamint az újszülött születési súlya között. Feltehetően a terhesség során termelődő anyai hormonok és simaizom relaxáns anyagok ellensúlyozzák a fokozott T-sejt proliferáció várható magzatkárosító hatásait asthmás terhességben. Az asthma bronchiale terhesség alatt történő kezelése – növekvő prevalenciája miatt – egyre gyakoribb mindennapi problémát jelent a pulmonológiai és allergológiai rendeléseken. A terhesség során alapvető fontosságú az anya megfelelő légzési állapotának és ezzel együtt a magzat kielégítő oxigenizációjának biztosítása, hiszen a megfelelően kezelt asthmás terheseknél a terhesség alatti és a szüléskor jelentkező esetleges komplikációk gyakorisága csökkenthető. A jelen értekezésben részletezett retrospektív elemzés eredményei alapján elmondható, hogy kezelt asthmás terhesek esetében az újszülötteik súlya valamivel alacsonyabb volt az átlagpopulációban tapasztalható születési súlynál, a különböző szövődmények gyakorisága azonban nem haladta meg az átlagpopulációra jellemző értéket. Az alkalmazott gyógyszerek eddigi eredményeink alapján fejlődési rendellenességet nem okoztak. A rövid hatású inhalációs béta-agonisták, illetve az inhalációs budesonid terhes asthmás betegekben való alkalmazását az amerikai Food and Drug Administration is biztonságosnak tartja (FDA B kategóriás készítmények). A jelen farmakoepidemiológiai elemzés eredményei alapján elmondható, hogy Magyarországon a kezelt anyai asthma bronchiale valószínűleg nem emeli a jelentős fejlődési rendellenességek rizikóját (kizárólag az orvosi dokumentációval alátámasztott asthmát figyelembe véve, egyedül dongaláb esetében volt magasabb az anyai asthma előfordulási gyakorisága az eset csoportban).
45
Gyakorlati szempontból elmondható, hogy az asthma bronchiale - mint krónikus anyai betegség - megfelelő fenntartó gyógyszeres kezelése megelőzi a megbetegedés magzatkárosító hatásának érvényesülését.
46
8. ÖSSZEFOGLALÁS A terhesség (amely ismerten T2-es immunállapottal jár) ronthatja az asthmás asszonyok légzési állapotát, és fordítva, a T2-es válasz által dominált asthma is befolyásolhatja a terhesség kimenetelét. Az IL-4 és IFN-γ termelő lymphocyták fontos szerepet töltenek be a légúti allergiás betegségek kialakulásában és a terhességi immunállapot fenntartásában. Az asthmás nők terhességeiben az irodalmi adatok alapján gyakrabban fordul elő spontán abortus, diabetes mellitus, császármetszés, praeeclampsia, alacsony születési súly, elhúzódó újszülöttkori sárgaság. Kutatómunkánk célja annak igazolása vagy elvetése volt, hogy terhesség alatt asthmás asszonyokban kulminálódó T2-es immun reaktivitás áll fenn, amely a klinikai tünetek alakulásával összefügghet. További célkitűzésünk asthmás terhes betegek adatainak retrospektív elemzése
volt
a
betegek
kezelése
és szülészeti
szövődményei
szempontjából. A vizsgálatsorozat folytatásaként, a Veleszületett Rendellenességek Országos Nyilvántartása adatai alapján felállított Kóroki Monitor Eset-Kontroll Adatbázis adatait felhasználva, az asthmás asszonyok terhességeiből származó újszülöttek fejlődési rendellenességek gyakorisága tekintetében fennálló rizikóját vizsgáltuk meg. Az interleukin-4 és interferon-γ termelő T sejtek számát flow cytometria segítségével határoztuk meg egészséges (n=8) és asthmás (n=13) nem terhes, illetve egészséges (n=18) és asthmás (n=48) terhes asszonyokban. Az asthmás terhes betegek kezelése során a páciensek inhalációs kortikoszteroidként budesonidot, elnyújtott hatású hörgtágítóként salmeterolt vagy formoterolt, rövid hatású hörgtágítóként pedig terbutalint kaptak. A nem terhes asthmás és egészséges asszonyok vérének interleukin-4 és interferon-γ pozitív T sejt száma nagyon alacsony volt (<10/μl). Ezzel ellentétben, asthmás terhesekben 182±27 IFN-γ és 39±6 interleukin-4 termelő T sejt volt kimutatható 1 μl vérben (mindkét P<0.05 vs asthmás nem terhes és egészséges nem terhes betegek értékei). Az egészséges terhesek vérében az interferon-γ (45±8/μl) és interleukin-4 (10±2/μl) pozitív T-sejtek száma szintén mérsékelten emelkedett volt. Az asthmás terhes csoporton belül negatív korreláció volt kimutatható az interferon-γ pozitív T-
47
sejtek, illetve az anyai kilégzési csúcsáramlás értékek és az újszülöttek születési súlya között (mindkét P<0.05). A 48 asthmás terhes asszony közül 10 esetben történt császármetszés, praeeclampsia 3, diabetes mellitus 1 betegben alakult ki. Az újszülöttek átlagos születési súlya 3132±97g volt, a terhesség átlagos időtartama 38.8±0.3 hét (átlag±SE). Az újszülött elhúzódó icterusa miatt hosszabb hospitalizációra 3 esetben volt szükség. Congenitális malformatio, jelentett fejlődési rendellenesség, spontán abortus nem alakult ki. Eset-kontroll pár elemzésünk eredményei alapján elmondható volt, hogy az anyai asthma bronchiale nem emeli a jelentős fejlődési rendellenességek rizikóját. Következtetésként elmondható, hogy az asthma bronchiale jelentősen megemeli a keringő interferon-γ termelő sejtek számát terhességben. Az interferon-γ negatívan befolyásolhatja a légúti tüneteket és az újszülöttek születési súlyát egyaránt. A kezelt asthmás terhesek esetében a különböző szülészeti szövődmények gyakorisága nem haladta meg az átlagpopulációra jellemző értéket.
48
9. IRODALOMJEGYZÉK
1. Magyar P, Hutás I, Vastag E. Pulmonológia. Medicina Kiadó, Budapest, 1998, 220257. 2. Schatz M, Zeiger RS, Harden K, Hoffman CC, Chilingar L, Petitti D. The safety of asthma and allergy medications during pregnancy. J. Allergy Clin Immunol, 1997; 100(3): 301-306. 3. Brancazio LR, Laifer SA, Schwarz T. Peak exspiratory flow rate in normal pregnancy. Obstet Gynecol, 1997, 89(3), 383-3866. 4. Robinson DS, Hamid Q, Ying S, Tsicopoulos A, Barkans J, Bentley AM, Corrigan C, Durham SR, Kay AB. Predominant Th2-like bronchoalveolar T-lymphocyte population in atopic asthma. N Engl J Med 1992; 326: 298-304. 5. Herjavecz I: Légúti Allergológia. Melánia Kiadói Kft, Budapest, 2004, 66-71. 6. Maggi E, Parronchi P, Manetti R, Simonelli C, Piccini MP, Rugiu FS, de Carli M, Romanagni S. Reciprocal regulatory effects of IFN-γ and IL-4 on the in vitro development of human Th1 and Th2 clones. J Immunol 1992; 148: 2142-2147. 7. Iwamoto I,Nakajima H, Endo H, Yoshida S. Interferon gamma regulates antigen induced eosinophil recruitment into the mouse airways by inhibiting the infiltration of CD4 T cells. J Exp Med 1993; 177: 573-576. 8. Wegman TG, Lin H, Guilbert L, Mosmann TR. Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship: is successful pregnancy a Th2 phenomenon? Immunol Today 1993; 14: 353-356.
49
9. Kühnert, M, Strohmeier R, Stegmüller M, Halberstand E. Changes in lymphocyte subsets during normal pregnancy. Eur J Obstet Gynecol 1998; 76: 147-151. 10. Makhseed M, Raghupathy R, Azizieh F, Omu A, Al-Shamali E, Ashkanani L. Th1 and Th2 cytokine profiles in recurrent aborters with successful pregnancy and with subsequent abortions. Hum Reprod 2001; 16: 2219-2226. 11. Lin H, Mosmann TR, Guilbert L, Tuntipopipat S, Wegmann TG. Synthesis of T helper-2 type cytokines at the maternal-fetal interface. J Immunol 1993; 151: 45624573. 12. Raghupathy R, Makhseed M, Azizieh F, Omu A, Gupta M, Farhat R. Cytokine production by maternal lymphocytes during normal human pregnancy and in unexplained recurrent spontaneous abortion. Human Reprod 2000; 15: 713-718. 13. Nagaeva O, Jonsson L, Mincheva-Nilsson L. Dominant IL-10 and TGF-beta mRNA expression in gamma-delta T cells of human early pregnancy decidua suggests immunoregulatory potential. Am J Reprod Immunol 2002; 48: 9-17. 14. Reinhard G, Noll A, Schlebusch H. Shifts in TH1/TH2 Balance during Human Pregnancy Correlate with Apoptotic Changes. Biochemical and Biophysical Research Communications 1998; 245: 933-938. 15. Piccinni MP, Beloni L, Livi C, Maggi E, Scarselli G, Romagnani S. Defective production of both leukaemia inhibitory factor and type 2 T-helper cytokines by decidual T cells in unexplained recurrent abortion. Nature Med 1998; 4: 1020-1024. 16. Raghupathy R, Tangri S. Immunodystrophism, T cells, cytokines, and pregnancy failure. Am J Reprod Immunol 1996; 35: 291-296.
50
17. Raghupathy R, Makhseed M, Azizieh F, Omu A, Gupta M, Farhat R. Cytokine production by maternal lymphocytes during normal human pregnancy and in unexplained recurrant spontaneous abortion. Hum Reprod 2000; 15: 713-718. 18. Hill JA, Polgar K, Anderson DJ. T-helper 1-type immunity to trophoblast in women with recurrant spontaneous abortion. JAMA 1995; 273: 1933-1936. 19. Tangri S, Wegmann TG, Lin H, Raghupathy R. Maternal antiplacental reactivity in natural immunologically mediated fetal resorptions. J Immunol 1994; 152: 4903-4911. 20. Polgar K, Hill JA. Identification of the white blood cell populations responsible for Th1 immunity to trophoblast and the timing of the response in women with recurrent pregnancy loss. Gynecol Obstet Invest. 2002;53(1):59-64. 21. Davidson A, Keiser HD. Diagnosing and treating the predominantly female problems of systemic autoimmune diseases. Medscape Womens Health 1997;2:6. 22. Berner IC, Theumann N, Dudler J. Rheumatoid arthritis and pregnancy. Rev Med Suisse 2005; 1: 694-698. 23. Palmer GW, Claman HN. Pregnancy and immunology: selected aspects. Ann Allerg Asthma Immunol 2002; 89: 350-359. 24. Nelson JL, Hughes KA, Smith AG, Nisperos BB, Branchaud AM, Hansen JA. Maternal-fetal disparity in HLA class II alloantigens and the pregnancy-induced amelioration of rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 1993 Aug 12;329(7):466-71. 25. Suciu-Foca N, Reed E, Rohowsky C, Kung P, King DW. Anti-idiotypic antibodies to anti-HLA receptors induced by pregnancy. Proc Natl Acad Sci USA. 1983 Feb; 80(3): 830-4.
51
26. Munn DH, Zhou M, Attwood JT, Bondarev I, Conway SJ, Marshall B, Brown C, Mellor AL. Prevention of allogeneic fetal rejection by tryptophan catabolism. Science. 1998 Aug 21; 281(5380):1191-3. 27. McCracken SA, Gallery E, Morris JM. Pregnancy-specific down-regulation of NFkappa B expression in T cells in humans is essential for the maintenance of the cytokine profile required for pregnancy success. J Immunol. 2004 Apr 1;1 72(7):4583-91. 28. Guimond MJ, Luross JA, Wang B, Terhorst C, Danial S, Croy BA. Absence of natural killer cells during murine pregnancy is associated with reproductive compromise in TgE26 mice. Biol Reprod. 1997 Jan; 56(1):169-79. 29. Barakonyi A, Polgar B, Szekeres-Bartho J. The role of gamma/delta T-cell receptorpositive cells in pregnancy: part II. Am J Reprod Immunol. 1999 Aug;42(2):83-7. 30. Szekeres-Bartho J, Barakonyi A, Miko E, Polgar B, Palkovics T. The role of gamma/delta T cells in the feto-maternal relationship. Semin Immunol. 2001 Aug; 13(4): 229-33. 31. Arck P, Dietl J, Clark D. From the decidual cell internet: trophoblast-recognizing T cells. Biol Reprod. 1999 Feb; 60(2):227-33. 32. Szekeres-Bartho J, Polgar B, Kozma N, Miko E, Par G, Szereday L, Barakonyi A, Palkovics T, Papp O, Varga P. Progesterone-dependent immunomodulation. Chem Immunol Allergy. 2005;89:118-25. 33. Red-Horse K, Drake PM, Gunn MD, Fisher SJ. Chemokine ligand and receptor expression in the pregnant uterus: reciprocal patterns in complementary cell subsets suggest functional roles. Am J Pathol. 2001 Dec;159(6):2199-213.
52
34. Schatz M. Interrelationships between asthma and pregnancy: a literature review. J Allerg Clin Immunol 1999; 103: S330-336. 35. Schatz M, Harden K, Forsythe A, Chilingar L, Hoffman C, Sperling W, Zeiger RS. The course of asthma during pregnancy, post partum, and with successive pregnancies: a prospective analysis. J Allerg Clin Immunol 1988; 81: 509-517. 36. Perlow JH, Montgomery D, Morgan MA, Towers CV, Porto M. Severity of asthma and perinatal outcome. Am J Obstet Gynecol, 1992; 167: 963-967. 37. Schatz M, Zeiger RS, Hoffman CP, Harden K, Forsythe A, Chilingar L, Saunders B, Porreco R, Sperling W, Kagnoff M. Perinatal outcomes in the pregnancies of asthmatic women: a prospective controlled analysis. Am J Respir Crit Care Med, 1995; 151(4): 1170-1174. 38. Liu S, Wen SW, Demissie K, Marcoux S, Kramer MS. Maternal asthma and pregnancy outcomes. A retrospective cohort study. Am J Obstet Gynecol 2001; 184: 9096. 39. Triche EW, Saftlas AF, Belanger K, Leaderer BP, Bracken MB. Association of asthma diagnosis, severity, symptoms, and treatment with risk of praeeclampsia. Obstet Gynecol 2004; 104: 585-593. 40. Stenius-AArniala BS, Hedman J, Teramo KA. Acute asthma during pregnancy. Thorax 1996; 51: 411-414. 41. Jana N, Vasishta K, Saha SC, Khunnu B. Effect of bronchial asthma on the course of pregnancy, labour and perinatal outcome. J Obstet Gynecol 1995; 21: 227-232. 42. Sobande AA, Archibong EI, Akinola SE. Pregnancy outcome in asthmatic patients from high altitudes. Int J Gynecol Obstet 2002; 77: 117-121. 53
43. Hanania NA, Belfort MA. Acute asthma in pregnancy. Crit Care Med 2005; 33: S319-S324. 44. Czeizel AE. Birth Defects Are Preventable. Int J Med Sci, 2005; 2(3):91-92. 45. Schatz M. The efficacy and safety of asthma medications during pregnancy. Semin Perinatol 2001; 25: 145-152. 46. Czeizel AE, Dobó M, Dudás I, Gasztonyi Z, Lantos I. The Hungarian Periconceptional Service: as a model for community genetics. Community Genetics 1998; 1: 252-259. 47. Czeizel AE. First 25 years of the Hungarian congenital abnormality registry. Teratology 1997; 55: 299-305. 48. Czeizel AE, Petik D, Vargha P. Validation studies of drug exposures in pregnant women. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2003; 12(5):409-416. 49. Czeizel AE, Rockenbauer M, Siffel Cs, Varga E. Description and mission evaluation of the Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities, 1980-1996. Teratology 2001; 63: 176-185. 50. www.fda.com (2005.10.28.-án) 51. Bánhidy F, Lowry RB, Czeizel AE. Risk and Benefit of Drug Use During pregnancy. Int J Med Sci, 2005; 2(3): 100-106. 52. Namazy JA, Schatz M. Update in the treatment of asthma during pregnancy. Clin Rev Allergy Immunol 2004; 26(3): 139-148.
54
53. Pocket Guide for Asthma Management and Prevention. Global Initiative for Asthma,
updated
November
2003.
(Accessed
14
September
2004
at
http://www.ginasthma.com) 54. Nagy G, Pallinger E, Antal-Szalmas P, Aleksza M, Marschalko M, Brozik M, Falus A, Gergely P. Measurement of intracellular interferon-gamma and interleukin-4 in whole blood T-lymphocytes from patients with systemic lupus erythematosus. Immunol-Lett 2000; 74: 207-210. 55. The use of newer asthma and allergy medications during pregnancy. The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) and The American College of Allergy, A. a. I. A., Ann. Allergy Asthma Immunol., 2000, 84, 475-480. 56. De Swiet M. Diseases of the Respiratory System in Medical Disorders in Obstetric Practice. 3rd Edition. M. de Swiet (ed). Blackwell, Oxford, 1995;p:1-32. 57. Mamelle N, Vendittelli F, Riviere O, Crenn-Hebert C, Lemery D, Mares P, Rozan MA, Maria B. Prenatal health in 2002-2003. Survey of medical practice. Results from the Audipog sentinel network. Gynecol Obstet Fertil, 2004; 32 Spec No 1:4-22. 58. Wagner LK: Diagnosis and management of praeeclampsia. Am. Fam. Physician, 2004; 70(12): 2317-2324. 59. Zareian Z: Hypertensive disorders of pregnancy. Int J Gynaecol Obstet, 2004; 87(2): 194-198. 60. Chanprapaph P, Sutjarit C. Prevalence of gestational diabetes mellitus (GDM) in women screened by glucose challenge test (GCT) at Maharaj Nakorni Chiang Mai Hospital. J Med Assoc Thai, 2004; 87: 1141-1146.
55
61. Walston F, Manning D, Neithercut WD. Increasing incidence of moderate neonatal hyperbilirubinaemia in Wirral. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2004 Jul;89(4):F374. 62. Schatz M, Zeiger RS, Hoffman CP. Intrauterine growth is related to gestational pulmonary function in pregnant asthmatic women. Kaiser-Permanente Asthma and Pregnancy Study Group. Chest. 1990 Aug;98(2):389-92. 63. Kramer MS, Coates AL, Michoud MC, Dedanais S, Moshonas D, Davis GM, Hamilton EF, Nuwayhid B, Joshi AK, Papageorgiou A, Usher RH. Maternal asthma and idiopathic preterm labor. Am J Epidemiol 1995; 142: 1078-1088. 64. Berkowitz RS, Hill JA, Kurtz CB, Anderson DJ. Effects of products of activated leukocytes (lymphokines and monokines) on the growth of malignant trophoblast cells in vitro. Am J Obstet Gynecol 1988; 158: 199-203. 65. Clifton VL, Vanderlelie J, Perkins AV. Increased anti-oxidant enzyme activity and biological oxidation in placentae of pregnancies complicated by maternal asthma. Placenta 2005; 26(10): 773-779. 66. Ashkar AA, Di Santo JP, Croy BA. Interferon-γ contributes to initiation of uterine vascular modification, decidual integrity, and uterine natural killer cell maturation during normal murine pregnancy. J Exp Med 2000; 192: 259-269. 67. Macaubas C, de Klerk NH, Holt BJ, Kendall G, Firth M, Sly PD, Holt PG. Association between antenatal cytokine production and the development of atopy and asthma at age 6 years. Lancet 2003; 362: 1192-1197. 68. Brown M, Gustafson M, Saldana S, Baradaran A, Miller H, Halonen M. Correlation of human decidual and cord blood mononuclear cell cytokine production. Human Immunology 2004; 65: 1336-1343.
56
69. Krug N, Madden J, Redington AE, Lackie P, Djukanovic R, Schauer U, Holgate ST, Frew AJ, Howarth PH. T-cell cytokine profile evaluated at the single cell level in BAL and blood in allergic asthma. Am J Respir Cell Mol Biol 1996; 14: 319-326. 70. Ten Hacken NHT, Oosterhoff Y, Kauffman Hf, Guevarra L, Satoh T, Tollerud DJ, Postma DS. Elevated serum interferon-γ in atopic asthma correlates with increased airways responsiveness and circadian peak expiratory flow variation. Eur Respir J 1998; 11: 312-316. 71. Krouwels FH, Hol BEA, Bruinier B, Lutter R, Jansen Hm, Out TA. Properties of pulmonary T-cell clones from patients with allergic asthma. Am Rev Respir Dis 1993; 147: A782. 72. Maestrelli P, Del Prete GF, De Carli M, Saetta M, Di Stefano A, Ricci M, Romagnani S, Fabbri LM. Activated CD8 lymphocytes producing IFN-gamma and IL-5 in bronchial mucosa of subjects sensitized to toluene diisocyanate. J Allerg Clin Immunol 1993; 91: 220. 73. Cho SH, Stanciu LA, Begishivili T, Bates PJ, Holgate ST, Johnston SL. Peripheral blood CD4+ and CD8+ T cell type 1 and type 2 cytokine production in atopic asthmatic and normal subjects. Clin Exp All 2002; 32: 427-433. 74. Magnan AO, Mély LG, Camilla CA, Badier MM, Montero-julian FA, Guillot CM, Casano BB, Prato SJ, Fert V, Bongard P, Vervloet D. Assessment of the Th1/Th2 paradigm in whole blood in atopy and asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1790-1796.
57
75. O’Sullivan S, Cormican L, Faul JL, Ichinohe S, Johnston SL, Burke CM, Poulter LW. Activated, cytotoxic CD8+ T-lymphocytes contribute to the pathology of asthma death. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 560-564. 76. Brown V, Warke TJ, Shields MD, Ennis M. T cell cytokine profiles in childhood asthma. Thorax 2003; 58: 311-316. 77. Luft BJ, Remington JS. Effect of pregnancy on augmentation of natural killer cell activity by Corynebacterium parvum and Toxocara gondii. J Immunol 1984; 132: 23752380. 78. Lieberman D, Lieberman D, Printz S, Ben-Yaakov M, Lazarovich Z, Ohana B, Friedman MG, Dvoskin B, Leinonen M, Boldur I. Atypical pathogen infection in adults with acute exacerbation of bronchial asthma. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167(3): 406-410. 79. Walker C, Bode E, Boer L, Hansel TT, Blaser K, Virchow JC. Allergic and nonallergic asthmatics have distinct patterns of T-cell activation and cytokine production in peripheral blood and bronchoalveolar lavage. Am Rev Respir Dis 1992; 146: 109-115. 80. Sacks G, Sargent I, Redman C. An innate view of human pregnancy. Immunol Today 1999; 20: 114-118. 81. Stallmach T, Hebisch G, Orban P, Lü X. Aberrant position of trophoblast and lymphocytes in the feto*-maternal interface with praeeclampsia. Virchows Arck 1999, 434: 207-211. 82. Wilczynski Jr, Tchorzewski H, Banasik M, Gloewacka E, Wieczorek A, Lewkowicz P, Malinowski A, Szpakowski M, Wilczynski J. Lymphocyte subset distribution and
58
cytokine secretion in third trimester deciduas in normal pregnancy and praeeclampsia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2002; 109: 8-15. 83. Szekeres-Bartho J, Barakonyi A, Polgar B, Par G, Faust Zs, Palkovics T, Szereday L. The Role of γ/δ T Cells in Progesteron-Mediated Immunomodulation During Pregnancy: A Review. Am J Reprod Immunol 1999; 42: 44-48. 84. Polgar B, Barakonyi A, Xynos I, Szekeres-Bartho J. The role of gamma/delta T cell receptor positive cells in pregnancy. Am J Reprod Immunol. 1999 Apr;41(4):239-44. 85. Pedersen EB, Christensen NJ, Christensen P, Johannesen P, Kristensen HJ, Lauritsen S, Layssac JG, Rasmussen PP, Weklert A. Praeeclampsia a state of prostaglandin deficiency? Hypertension 1983; 5: 105-111. 86. Banerjee S, Smallwood A, Moorhead J, Chambers AE, Papageorghiou A, Campbell S, Nikolaides K. Placental expression of interferon-gamma (IFN-gamma) and its receptor OFN-gamma R2 fail to switch from early hypoxic to late normotensive development in praeeclampsia. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 944-952. 87. Crocker IP, Cooper S, Ong SC, Baker PN. Differences in apoptotic susceptibility of cytotrophoblasts and syncytiotrophoblasts in normal pregnancy to those complicated with praeeclampsia and intrauterine growth retardation. Am J Pathol 2003; 162: 637643. 88. Starkey PM. The deciduas and factors controlling placentation. In: Redman CWC, Sargent LL, Starkey PM, editors. The human placenta. Oxford (United Kingdom): Blackwell Scientific Publication, 1998. pp. 362-413. 89. Rastogi D, Lendor C, Horton MK, Blythe D, Miller RL. Systemic Th2 polarization among pregnant asthmatics. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169: A501.
59
90. Murphy VE, Gibson PG, Giles WB, Zakar T, Smith R, Bisits AM, Kessel CG, Clifton VL. Maternal asthma is associated with reduced fetal growth. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 1317-1323. 91. Tamási L, Magyar P: Az asthma bronchiale ellátása terhességben. Medicina Thoracalis, 1999, 5, 200-207. 92. Mann RD, Kubota K, Pearce G, Wilton L. Salmeterol: a study by prescription-event monitoring in a UK cohort of 15,407 patients. J Clin Epidemiol, 1996; 49(2): 247-250. 93. Baxter H, Fraser FC. Production of congenital defects in offspring of female mice treated with cortisone. McGill. Med. J, 1950, 19, 245-249. 94. Walker BE. Cleft palate produced in mice by human-equivalent dosage with triamcinolone. Science, 1965, 149, 862-863. 95. Bakhireva LN, Jones KL, Schatz M, Johnson D, Chambers CD. The Organization Of Teratology Information Services Research Group.: Asthma medication use in pregnancy and fetal growth. J Allergy Clin Immunol. 2005 Sep; 116(3): 503-509. 96. Kallen B, Rydhstroem H, Aberg A. Congenital malformations after the use of inhaled budesonide in early pregnancy. Obstet Gynecol, 1999; 93: 392-395. 97. Kallen B, Rydhstroem H, Aberg A. Asthma during pregnancy - a population based study. Eur J Epidemiol, 2000; 16: 167-171. 98. Somoskövi Á, Tamási L, Bártfai Z, Tolnay E. Az asthma bronchiale kezelése terhességben. Orv Hetil, 2003; 144(18): 855-859. 99. Czeizel AE, Rockenbauer M. Population-based case-control study of teratogenic potential of corticosteroids. Teratology, 1997; 56: 335-340.
60
100. Rodriguez-Pinilla E, Martinez-Frias ML. Corticosteroids during pregnancy and oral clefts: a case control study. Teratology, 1998; 58: 2-5. 101. Wendel PJ, Ramin SM, Barnett-Hamm C, Rowe TF, Cunningham FG. Asthma treatment in pregnancy: a randomized controlled study. Am J Obstet Gynecol, 1996 Jul; 175(1): 150-154. 102. Alexander S, Dodds L, Armson A. Perinatal outcomes in women with asthma during pregnancy. Obstet Gynecol, 1998; 92: 435-440. 103. Clifton VL, Giles WB, Smith R, Bisits AT, Hempenstall PA, Kessell CG, Gibson PG. Alterations of placental vascular function in asthmatic pregnancies. Am J Respir Crit Care Med, 2001; 164(4): 546-553. 104. Rockenbauer M, Olsen J, Czeizel AE, Pedersen L, Sorensen HT. Recall bias in a case-control surveillance system on the use of medicine during pregnancy. Epidemiology 2001;12:461-466. 105. Czeizel AE, Bellyei A, Kranicz J, Mocsai L, Tusnady G. Confirmation of the multifactorial threshold model for congenital structural talipes equinovarus. J Med Genet 1981; 18: 99-100. 106. Bellyei A, Czeizel AE. A higher incidence of congenital structural talipes equinovarus in gypsies. Hum Hered 1983; 33: 58-59. 107. Czeizel AE, Puhó E, Bártfai Z, Somoskövi A. A possible association between oral aminophylline treatment during pregnancy and skeletal abnormalities. Clin Drug Invest 2003 B; 23: 803-816. 108. Schatz M, Dombrowski MP, Wise R, Momirova V, Landon M, Mabie W, Newman RB, Hauth JC, Lindheimer M, Caritis SN, Leveno KJ, Meis P, Miodovnik M, 61
Wapner RJ, Paul RH, Varner MW, O'Sullivan MJ, Thurnau GR, Conway DL; MaternalFetal Medicine Units Network, The National Institute of Child Health and Development; The National Heart, Lung and Blood Institute. The relationship of asthma medication use to perinatal outcomes. J Allergy Clin Immunol. 2004 Jun;113(6):1040-5.
62
10. SAJÁT KÖZLEMÉNYEK JEGYZÉKE 10.1 Angol nyelvű közlemények 1. Tamasi L, Bohacs A, Pallinger E, Falus A, Rigo J Jr, Muller V, Komlosi Z, Magyar P, Losonczy G. Increased interferon-gamma- and interleukin-4-synthesizing subsets of circulating T lymphocytes in pregnant asthmatics. Clin Exp Allergy. 2005 Sep;35(9):1197-1203. IF 3,069 2. Tamasi L, Somoskovi A, Müller V, Bartfai Z, Acs N, Czeizel AE, Puho E: A population-based case-control study ont he effect of bronchial asthma during pregnancy for congenital abnormalities of the offspring. J Asthma, 2005, közlésre elfogadva. IF 0,975 3. Somoskovi A, Kodmon Cs, Lantos A, Bartfai Z, Tamasi L, Fuzy J and Magyar P: Comparation of Recoveries of Mycobacterium Tuberculosis Using the Automated BACTEC MGIT 960 System, the Bactec 460 TB System and Löwenstein-Jensen Medium. Journal of Clinical Microbiology, 2000; 38: 2395-2397. – IF 3,5 10.2 Magyar nyelvű közlemények az értekezés témájában, a megjelenés sorrendjében 1. Tamási L, Magyar P: Az asthma bronchiale ellátása terhességben. Medicina Thoracalis, 1999;52:200-208. 2. Losonczy Gy, Tamási L, Magyar P: Az asthma bronchiale ellenőrzése és kezelése terhességben. Háziorvos Továbbképző Szemle. 2002;7:383-387. 3. Somoskövi Á, Bártfai Z, Tolnay E, Muraközy G, Tamási L, Magyar P: Inhalációs kortikoszteroidok alkalmazhatósága terhességben. Medicina Thoracalis 2002;55:199-201. 4. Somoskövi Á, Tamási L, Bártfai Z, Tolnay E: Az asthma bronchiale kezelése terhességben. Orvosi Hetilap, 2003. 144 évf. 18 sz.: 855-860.
63
5. Tamási L, Bohács A, Somoskövi Á, Bártfai Z, Losonczy Gy: Az allergiás légúti betegségek kezelése terhességben. Allergológia és Klinikai Immunológia 2005;8:16-22. 6. Tamási L, Bohács A, Pállinger É, Rigó J, Müller V, Komlósi Zs, Magyar P, Losonczy Gy: Az asthma bronchiale kezelése terhességben – Hazai tapasztalatok. Orvosi Hetilap, 2005; 45: 2305-2309. 10.3 Magyar nyelvű könyvfejezetek 1. Tamási L: Az interstitialis tüdőbetegségek In Magyar Pál, Vastag Endre: Pulmonológiai betegségek. Semmelweis Kiadó, Budapest, 2005: 159-183. 2. Tamási L In Magyar Pál, Lantos Ákos: Pulmonológiai Tesztkérdések, magyarázatok. Medicina Könyvkiadó Rt., Budapest, 2005 (Toxikus gázok inhalációja, A mellkasfal, a rekesz és a légzőizomzat betegségei, Légzési elégtelenség, A mediastinum rendellenességei). 10.4 Magyar nyelvű közlemények a pulmonológia tárgykörében, a PhD témakörén kívül 1. Tamási L: A szekretoros lipoproteáz inhibitor: új antimikrobális terápiás lehetőség? (referatum). Medicina Thoracalis, 1998;51:171. 2. Tamási L: Az inhalált beclomethason és budesonid hatásának összehasonlítása ÚjZélandon: az alapellátás beteganyaga számítógépes adatainak retrospektív vizsgálata (referatum). Orvosi Hetilap, 1999; 3:150. 3. Tamási L, Simoncsics E: A stresszt okozó élmények leírásának tüneteket mérséklő hatása asthmás és rheumatoid arthritises betegekben. Orvosi Hetilap, 1999;40:2253. 4. Tamási L., Bohács A., Wollák A., Bártfai Z., Somoskövi Á., Magyar P.: Felnőttkorban diagnosztizált congenitalis elváltozás – Esetismertetés. Medicina Thoracalis, 2000;4:148-151.
64
5. Losonczy Gy, Tamási L, Bohács A, Magyar P: Az atópiás eredetű légúti hyperreaktivitás immunológiai alapjai. Génmanipulációs eredmények. Medicina Thoracalis, 2001;3:70-83. 6. A Tamási L, Nékám K, Muraközy G, Magyar P: Montelukast kezelés szerepe krónikus asthma bronchiale-ban – a HUNAIR II program eredményei. Allergológia és Klinikai Immunológia 2003;6:100-107. és Tamási L., Nékám K., Muraközy G., Magyar P.: Montelukast kezelés szerepe krónikus asthma bronchiale-ban – a HUNAIR II program eredményei. Allergológia és Klinikai Immunológia 2003;6:159-166. 7. Tamási L, Appel J: Dohányzással összefüggő légzőszervi betegségek, a prevenció lehetőségei. Háziorvos Továbbképző Szemle 2003;8:455-459. 8. Tamási L, Bártfai Z, Mészáros Zs, Bohács A, Zsiray M: Pulmonalis actinomycosis – Esetismertetés. Medicina Thoracalis, 2003;56:70-73. 9. Bártfai Z, Somoskövi Á, Tamási L, Bohács A, Boyle B, Lantos Á: A tartós hatású formoterol gyors hatáskezdetének vizsgálata asthma bronchialéban és COPD-ben szenvedő betegeken. Medicina Thoracalis, 2003;56:60-63. 10. Tamási L, Bohács A, Wollák A, Mészáros Zs, Magyar P, Bártfai Z: Távoli áttétet adó nem kissejtes tüdőrák komplex kezelése. Magyar Onkológia (247, 322 old.). 47/3, 2003. 11. Bohács A, Tamási L, Wollák A, Bártfai Z: A mediastinalis leiomyosarcoma diagnosztikai módszerei. Magyar Onkológia (23, 243 old.). 47/3, 2003. 12. Bohács A, Wollák A, Muraközy G, Nagy A, Tamási L, Mészáros Zs, Juhász M, Ivaskevics K, Somoskövi Á, Bártfai Z: A képalkotó eljárások csapdái: a bronchioloalveolaris carcinoma típusai. Medicina Thoracalis. 2003;57/1:10-11. 13. Bohács A, Kocsis J, Somoskövi Á, Mészáros Zs, Sápi Z, Tamási L, Bártfai Z: Krónikus nekrotizáló pulmonalis aspergillosis csökkent immunitású betegben. Orvosi Hetilap, 2004;35:1811-1815.
65
14. Tamási L: Az immunstimuláns kezelés szerepe az akut és krónikus légúti fertőzések megelőzésében. AMEGA, 2004;3:28-30. 15. Tamási L: Krónikus obstruktív tüdőbetegség és táplálkozásterápia. Medicina Thoracalis, 2003;57(4):135-140. 16. Bohács A, Tamási L, Somoskövi Á, Mészáros Zs, Sápi Z, Bártfai Z. A pleura benignus, szoliter, fibrosus tumora. LAM 2004;14(11):780-785. 17. Tamási L: Alultápláltság és táplálkozásterápia krónikus obstruktív tüdőbetegségben. Clin Nutr (magyar kiadás), 2005;1:12-17. 18. Tamási L, Somoskövi Á, Bohács A, Bártfai Z: Allergiás légúti betegségek kezelésének gyakorlati vonatkozásai. Családorvosi Fórum, 2005/5: 13-16. 19. Tamási L, Pálfy L, Fántzi I, Kardos K, Wollák A, Vastag E: Tápszerek alkalmazása alultáplált krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő hospitalizált betegek szupportív kezelésében – Hazai tapasztalatok. AMEGA, 2005;2:37-40. 20. Tamási Lilla, Bohács Anikó, Bártfai Zoltán: Desloratadin (Aerius®) – Új, szelektív, nem szedatív antihisztamin az allegiás légúti megbetegedések kezelésében. Allergológia és klinikai Immunológia, 2005;8:100-104. 21. Tamási Lilla: Akut és krónikus légúti fertőzések megelőzése: Az immunstimuláns kezelés szerepe. Praxis 2005;14(8): 71-75.
66
11. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Prof. Dr. Losonczy György Prof. Dr. Magyar Pál Dr. Somoskövi Ákos med. habil. Dr. Bártfai Zoltán Dr. Pállinger Éva Dr. Bohács Anikó Dr. Rigó János Prof. Dr. Czeizel Endre Prof. Dr. Falus András Dr. Puhó Erzsébet Dr. Müller Veronika Prof. Dr. Michael Schatz (Kaiser-Permanente Medical Center, San Diego) Dr. Komlósi Zsolt Dr. Wollák András Pálfy Lajosné Veres Éva Hagymási Károlyné Laczó Erika Engi Csaba Anyagi támogatás: OTKA T042609 (L.GY.), ETT 169/2000 (M.P.) Semmelweis Egyetem, Pulmonológiai Klinika
67
12. MELLÉKLET ÖSSZEFOGLALÓ Kutatómunkánk célja annak igazolása vagy elvetése volt, hogy terhesség alatt asthmás asszonyokban kulminálódó T2-es immunreaktivitás áll fenn, amely a klinikai tünetek alakulásával összefügghet. További célkitűzésünk asthmás terhes betegek adatainak retrospektív elemzése
volt
a
betegek
kezelése
és szülészeti
szövődményei
szempontjából. A vizsgálatsorozat folytatásaként, a Veleszületett Rendellenességek Országos Nyilvántartása adatai alapján felállított Kóroki Monitor Eset-Kontroll Adatbázis adatait felhasználva, az asthmás asszonyok terhességeiből származó újszülöttek fejlődési rendellenességek gyakorisága tekintetében fennálló rizikóját vizsgáltuk meg. Az interleukin-4 és interferon-γ termelő T sejtek számát flow cytometria segítségével határoztuk meg egészséges (n=8) és asthmás (n=13) nem terhes, illetve egészséges (n=18) és asthmás (n=48) terhes asszonyokban. Az asthmás terhes betegek inhalációs kortikoszteroidként budesonidot, elnyújtott hatású hörgtágítóként salmeterolt vagy formoterolt, rövid hatású hörgtágítóként pedig terbutalint kaptak. A nem terhes asthmás és egészséges asszonyok vérének interleukin-4 és interferon-γ pozitív T-sejtszáma nagyon alacsony volt (<10/μl). Ezzel ellentétben, asthmás terhesekben 182±27 IFN-γ és 39±6 interleukin-4 termelő T sejt volt kimutatható 1 μl vérben (mindkét P<0.05 vs asthmás nem terhes és egészséges nem terhes betegek értékei). Az egészséges terhesek vérében az interferon-γ (45±8/μl) és interleukin-4 (10±2/μl) pozitív T-sejtek száma szintén mérsékelten emelkedett volt. Az asthmás terhes csoporton belül negatív korreláció volt kimutatható az interferon-γ pozitív Tsejtek, illetve az anyai kilégzési csúcsáramlás értékek és az újszülöttek születési súlya között (mindkét P<0.05). A 48 asthmás terhes asszony közül 10 esetben történt császármetszés, praeeclampsia 3, diabetes mellitus 1 betegben alakult ki. Az újszülöttek átlagos születési súlya 38.8±0.3 g volt, a terhesség átlagos időtartama 38.8±0.3 hét (átlag±SE). Congenitális malformatio, jelentett fejlődési rendellenesség, spontán abortus nem alakult ki. Eset-kontroll pár elemzésünk eredményei alapján elmondható, hogy az anyai asthma bronchiale nem emelte a jelentős fejlődési rendellenességek rizikóját.
68
1. Tamasi L, Bohacs A, Pallinger E, Falus A, Rigo J Jr, Muller V, Komlosi Z, Magyar P, Losonczy G. Increased interferon-gamma- and interleukin-4-synthesizing subsets of circulating T lymphocytes in pregnant asthmatics. Clin Exp Allergy. 2005 Sep;35(9):1197-203. IF 3,069
2. Tamasi L, Somoskovi A, Müller V, Bartfai Z, Acs N, Czeizel AE, Puho E: A population-based case-control study ont he effect of bronchial asthma during pregnancy for congenital abnormalities of the offspring. J Asthma, 2005, közlésre elfogadva. IF 0,975
3. Somoskovi A, Kodmon Cs, Lantos A, Bartfai Z, Tamasi L, Fuzy J and Magyar P: Comparation of Recoveries of Mycobacterium Tuberculosis Using the Automated BACTEC MGIT 960 System, the Bactec 460 TB System and Löwenstein-Jensen Medium. Journal of Clinical Microbiology, 2000; 38: 2395-2397. – IF 3,5
4. Tamási Lilla dr., Bohács Anikó dr., Pállinger Éva dr., Rigó János dr., Müller Veronika dr., Komlósi Zsolt dr., Magyar Pál dr., Losonczy György dr.: Az asthma bronchiale kezelése terhességben – Hazai tapasztalatok. Orvosi Hetilap, 2005; 45: 2305-2309.
69
SUMMARY The aim of our study was to evaluate the hypothesis that pregnancy (a T helper-2 polarized state) of asthmatics will enhance the number of circulating T2 lymphocytes, but decrease the subset producing interferon-γ (T1 lymphocytes) and thereby cause a culminating T2 dominance with possible clinical consequences. The aim of our study was also a retrospective analysis of the data of asthmatic pregnant patients nursed at the ambulance of our department. In the following we assessed the risks of congenital abnormalities among informative offsprings of mothers affected by BA during pregnancy using the data set of the Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities. Interleukin-4 or interferon-γ producing T-lymphocytes were determined by flow cytometry in healthy (n=8) and asthmatic (n=13) non-pregnant women and healthy (n=18) and asthmatic (n=48) pregnant women of similar chronological and gestational (2nd-3rd trimester) age and asthma severity (GINA II-III). For the treatment of asthmatic pregnant women the inhalative corticosteroid budesonide, the long-acting beta-agonist formoterol or salmeterol, and the short acting terbutaline were used. In blood of non-pregnant women – healthy or asthmatic –, the numbers of interleukin-4 and interferon-γ positive T-cells were very low (<10/μl blood). In contrast, in asthmatic pregnant women the cell counts were 182±27 and 39±6 for IFN-γ and interleukin-4 positive T-cells/μl blood, respectively (both P<0.05 vs respective control values of nonpregnant asthmatics). Within the asthmatic pregnant group significant negative correlations were revealed between the numbers of interferon-γ or interleukin-4 positive T-cells and maternal peak expiratory flow as well as birth weight of newborns (both P<0.05). 10 of the 48 asthmatic patients had cesarean delivery, 3 developed preeclampsia, 1 diabetes mellitus. The mean gestational age was 38.8±0.3 weeks and the weight of newborns 38.8±0.3 g. No congenital malformations or spontaneous abortions were detected. The results of the case-control study suggest that maternal bronchial asthma during pregnancy did not increase the risk for major congenital abnormalities.
70
1. Tamasi L, Bohacs A, Pallinger E, Falus A, Rigo J Jr, Muller V, Komlosi Z, Magyar P, Losonczy G. Increased interferon-gamma- and interleukin-4-synthesizing subsets of circulating T lymphocytes in pregnant asthmatics. Clin Exp Allergy. 2005 Sep;35(9):1197-203. IF 3,069
2. Tamasi L, Somoskovi A, Müller V, Bartfai Z, Acs N, Czeizel AE, Puho E: A population-based case-control study ont he effect of bronchial asthma during pregnancy for congenital abnormalities of the offspring. J Asthma, 2005, közlésre elfogadva. IF 0,975
3. Somoskovi A, Kodmon Cs, Lantos A, Bartfai Z, Tamasi L, Fuzy J and Magyar P: Comparation of Recoveries of Mycobacterium Tuberculosis Using the Automated BACTEC MGIT 960 System, the Bactec 460 TB System and Löwenstein-Jensen Medium. Journal of Clinical Microbiology, 2000; 38: 2395-2397. – IF 3,5
4. Tamási Lilla dr., Bohács Anikó dr., Pállinger Éva dr., Rigó János dr., Müller Veronika dr., Komlósi Zsolt dr., Magyar Pál dr., Losonczy György dr.: Az asthma bronchiale kezelése terhességben – Hazai tapasztalatok. Orvosi Hetilap, 2005; 45: 2305-2309.
71
