ARTIKEL PENELITIAN. Lili Fitriani, Ulfi Rahmi, Elfi Sahlan Ben

Jurnal Sains Farmasi & Klinis, 1(1), 101-110

ARTIKEL PENELITIAN

Formulasi Mikrokapsul Ranitidin HCl Menggunakan Rancangan Faktorial dengan Penyalut Etil Selulosa Formulation of Ranitidine HCl Microcapsules with Ethyl Cellulose Using a Factorial Design Lili Fitriani, Ulfi Rahmi, Elfi Sahlan Ben Keywords:

ABSTRACT: Ranitidine HCl is a histamine H2-antagonist which is used in

microcapsules,

the treatment of benign gastric and duodenal ulceration. In order to improve

ranitidine HCl,

its bioavailability and half life time, microcapsule is prepared to extend the

entrapment

dose regiment. The aim of this study was to formulate and optimize ranitidine

efficiency,

HCl containing microcapsule to prepare a suitable sustained release delivery

microcapsule

system using factorial design. Microspheres were prepared using ethylcellulose

release.

by solvent evaporation method. The effect of different formulation variables, including stabilizer concentration (1-2 %) and drug/polymer ratio (2:2-1:2) on appearance, and entrapment efficiency was investigated. Data analysis showed that microspheres with optimum entrapment efficiency could be prepared using 2 % span 80, and 1:2 drug/polymer ratio. The results showed spherical shaped microcapsules, and porous, with realeasing time up to 10,55 hours.

Kata kunci:

ABSTRAK: Ranitidin HCl adalah H2-antagonis histamin yang digunakan

mikrokapsul,

dalam pengobatan ulkus lambung dan duodenum. Formulasi mikrokapsul

ranitidin HCl,

ranitiditin HCl ditujukan untuk memperpanjang regimen dosis untuk

efisiensi

meningkatkan bioavailabilitas dan waktu paruh. Tujuan dari penelitian

penjerapan,

untuk merumuskan dan mengoptimalkan mikrokapsul ranitidin HCl

pelepasan

untuk menyiapkan sistem pelepasan yang sesuai dengan desain

mikrokapsul.

faktorial. Mikrokapsul disusun menggunakan etilselulosa dengan teknik penguapan pelarut. Variasi konsentrasi penstabil Span 80 (1-2%) dan rasio obat/polimer (2: 2-1: 2) dilakukan untuk mengamati efek efisiensi penjerapan. Analisis data menunjukkan bahwa mikrokapsul dengan efisiensi penjerapan optimal didapatkan pada formula yang mengandung 2% span 80, dan 1:2 rasio obat/polimer. Hasil penelitian menunjukkan mikrokapsul berbentuk sferis, dan berpori, dengan waktu pelepasan hingga 10,55 jam.

Fakultas Farmasi Universitas Andalas, Padang Korespondensi: Lili Fitriani ([email protected]) Jurnal Sains Farmasi & Klinis (ISSN: 2407-7062) | Vol. 01 No. 01 | November 2014

101

Formulasi Mikrokapsul Ranitidin HCl Menggunakan Rancangan Aktorial dengan...

PENDAHULUAN

| Fitriani, dkk.

kombinasi dari beberapa faktor. Rancangan faktorial dimanfaatkan dalam merumuskan

Sistem penghantaran obat mengalami perkembangan yang sangat pesat, dimana

model

matematika

untuk

menentukan

formulasi yang optimal (1).

teknologi berkembang ke arah pengkoplingan

Penelitian ini ditujukan untuk merancang

senyawa obat dengan partikel pembawa

formula sediaan lepas lambat mikrokapsul

seperti mikrokapsul, nanopartikel, liposom

ranitidin HCl sebagai sistem yang memiliki

dan lain sebagainya (1). Mikroenkapsulasi

kelarutan yang tinggi dalam air, dengan etil

merupakan proses penggunaan penyalut

selulosa sebagai penyalut, dengan metode

yang relatif tipis pada partikel-partikel kecil

penguapan pelarut. Untuk mengevaluasi efek

zat padat atau tetesan cairan dan dispersi zat

dari masing-masing variabel dan interaksi

cair, dimana ukuran partikel berkisar antara

antar variabel digunakan 22 rancangan

1-5000 µm. Teknik mikroenkapsulasi biasa

faktorial.

digunakan untuk meningkatkan stabilitas, mengurangi efek samping dan efek toksik

METODE PENELITIAN

obat, dan memperpanjang pelepasan obat Alat dan Bahan

(2). Ranitidin reseptor

HCl

histamin

merupakan

antagonis

H2

digunakan

yang

Alat-alat

yang

digunakan

yaitu

homogenizer (IKA® RW Digital), Scanning

sebagai penghambat sekresi asam lambung

Electrone

saat gastritis dan ulcer duodenum. Ranitidin

LA),

diabsorbsi pada saluran cerna dan kadar

PharmaSpec), timbangan analitik (Shimadzu

puncak darah dicapai dalam waktu dua jam

AUX

(3). Bioavailabilitas ranitidin HCl dengan

Research), fotomikroskop, mikroskop okuler,

pemberian oral adalah 55 ± 25%, dengan

lumpang dan stamfer, spatel, kertas saring,

waktu paruh eliminasinya (t1/2) 2 ± 0,4 jam

oven, alat-alat gelas yang biasa digunakan

(4). Penggunaan ranitidin HCl dalam terapi

di laboratorium.

gastritis ringan diberikan dalam dosis 75

mg 2 kali sehari, sementara untuk gejala

ranitidin HCl (Kimia Farma), etil selulosa

yang berulang digunakan dosis 150 mg,

(Hercules), parafin cair (Brataco), Span 80

2 kali sehari (5). Oleh karena itu penelitian

(Merck), n-heksan, diklorometan, metanol,

mikroenkapsulasi ranitidin HCl dilakukan,

air suling.

Microscope

spektrofotometer 220),

alat

uji

(Jeol

JSM

UV-Vis disolusi

6360

(UV-1700 (Hanson

Bahan-bahan yang digunakan yaitu

sehingga regimen dosis dapat diperpanjang. Optimasi formula mikrokapsul ranitidin HCl

dibuat

dalam

bentuk

Cara kerja

rancangan

faktorial yang digunakan untuk menyelidiki

Pembuatan mikrokapsul ranitidin HCl

secara bersamaan efek beberapa faktor

Etilselulosa dan ranitidin HCl dilarutkan

berlainan. Beberapa faktor dikombinasikan

dengan campuran diklorometan dan metanol

atau disilangkan dengan

level tiap faktor

di dalam gelas piala (M1). Di dalam gelas

lainnya yang ada dalam eksperimen. Akan

piala lain dimasukkan parafin cair dan Span

didapatkan efek dari tiap faktor dan efek

80 (M2). Larutan M1 ditambahkan tetes per

102

Jurnal Sains Farmasi & Klinis (ISSN: 2407-7062) | Vol. 01 No. 01 | November 2014


| Fitriani, dkk.

Tabel 1. Formulasi mikrokapsul Ranitidin HCl

Formula

Bahan

F1

F2

F3

F4

Ranitidin HCl (g)

2

2

1

1

Etil Selulosa (g)

2

2

2

2

Diklorometan (ml) 15

15

15

15

Metanol (ml)

10

10

10

10

Parafin (ml)

80

80

80

80

Span 80 ( %)

1

2

1

2

tetes ke dalam M2 sambil diaduk dengan

Efisiensi penjerapan mikrokapsul ranitidin

homogenizer dengan kecepatan 700 rpm

HCl

selama 4 jam sampai pelarut menguap

Mikrokapsul sebanyak 80 mg ditimbang

dan mikrokapsul terbentuk. Mikrokapsul

dan digerus, kemudian dimasukkan ke

dikumpulkan

tuang

labu ukur 100 ml dan dilarutkan dengan air

kemudian dicuci dengan n-heksan dan

suling, kemudian larutan dikocok hingga

dikeringkan dalam oven pada suhu 40 oC

mikrokapsul

selama 1 jam (6). Formulasi mikrokapsul

disaring dengan kertas saring Whatman.

ranitidin HCL dapat dilihat di Tabel 1.

50 ml larutan yang telah jernih diencerkan

dengan

cara

enap

melarut

sempurna,

dan

dengan air suling hingga 100 ml, dipipet sebanyak 5 mL dan ditambahkan air suling

Evaluasi Morfologi Mikrokapsul Morfologi diperiksa

mikrokapsul

dengan

HCl

hingga 50 mL. Serapan diukur pada panjang

Electrone

gelombang maksimum ranitidin HCl dengan

ranitidin

Scanning

Microscope (SEM)

spektrofotometer UV. Perhitungan efisiensi penjerapan dihitung berdasarkan persamaan

Distribusi Ukuran Partikel

berikut:

Mirokapsul ditentukan distribusi ukuran partikelnya menggunakan mikroskop yang

Efisiensi penyalutan =

dilengkapi dengan mikrometer yang telah

jumlah obat dalam mikrokapsul x 100 jumlah obat seharusnya

dikalibrasi (7). Mikrokapsul disuspensikan dalam parafin cair, kemudian diteteskan pada kaca objek dan diamati di bawah mikroskop sebanyak 300 partikel. Partikel ini dikelompokkan pada ukuran tertentu lalu ditentukan distribusi ukuran partikelnya.

Profil disolusi mikrokapsul Ranitidin HCl Mikrokapsul

ranitidin

HCl

didisolusi

dengan metode keranjang pada kecepatan


103


50 rpm menggunakan air suling sebagai

atau

medium disolusi sesuai dengan United

pengaruh yang signifikan terhadap efisiensi

States Pharmacopoeia Convention, 2007 (8).

penjerapan.

Labu diisi dengan medium disolusi sebanyak

pelepasan bahan aktif dari mikrokapsul

900 mL. Mikrokapsul yang setara dengan

dapat ditentukan dari hasil disolusi yang diuji

100 mg ranitidin HCl dimasukkan kedalam

berdasarkan persamaan orde nol, orde satu,

medium disolusi. Uji disolusi dilakukan pada

Higuchi, Korsmeyer-peppas dan persamaan

menit ke 10, 20, 30, 45, 60, 120, 240, 360.

Langenbucher.

Absorban

diukur

dengan

kombinasi

| Fitriani, dkk.

variabel

Penentuan

memberikan

model

kinetika

menggunakan

spektrofotometer pada panjang gelombang

HASIL DAN DISKUSI

maksimum ranitidin HCl. Morfologi Mikrokapsul Ranitidin HCl Spektrum Fourier Transform Infrared (FTIR) Spektrum

inframerah

mikrokapsul

Morfologi mikrokapsul ranitidin HCl dapat

ranitidin HCl dalam bentuk pellet KBr

dilihat pada Gambar 1-4 Hasil yang diperoleh

ditentukan

memperlihatkan

dengan

spektrofotometer

menggunakan

Fourier

Transform

Inframerah (FTIR).

tersalut sempurna oleh polimer, dan pada

Analisa Data dianalisis

berbentuk

sferis, dan terdapat mikrokapsul yang tidak pembesaran

Data

mikrokapsul

pori-pori dengan

analisis

1000

pada

kali

terlihat

permukaan

adanya

mikrokapsul.

Hal ini kemungkinan terjadi akibat adanya

variansi (ANOVA) dua arah menggunakan

kandungan

air

dalam

pelarut

yang

SPSS 17 dengan post hoc Turkey untuk

digunakanyang menyebabkan terbentuknya

menguji apakah masing-masing variabel

pori (11).

Gambar 1. Foto Scanning Electron


Microscop (SEM) mikrokapsul formula 4

Microscope (SEM) Mikrokapsul formula 4

pada pembesaran 30 kali


104



| Fitriani, dkk.



Microscope (SEM) mikrokapsul formula 4

Microscope (SEM) mikrokapsul formula 4



Distribusi ukuran mikrokapsul

kecepatan pengadukan juga dipengaruhi oleh konsentrasi polimer, karena polimer

Distribusi ukuran partikel mikrokapsul

dengan konsentrasi tinggi mengakibatkan

ranitidin HCl dapat dilihat pada Gambar 5.

viskositas

Hasil pemeriksaan distribusi ukuran partikel

mengurangi

secara

bahwa

pada saat penguapan (12). Sementara itu

ukuran partikel mikrokapsul terletak antara

konsentrasi polimer pada seluruh formula

66,7–600 µm. Distribusi ukuran partikel

adalah sama sehingga kemungkinan tidak

pada keempat formula hampir sama. Ukuran

terjadi perbedaan distribusi ukuran partikel.

umum

memperlihatkan

yang

tinggi

pula

penyusutan

dan

akan

mikrokapsul

partikel mikrokapsul selain dipengaruhi oleh

Gambar 5. Distribusi ukuran mikrokapsul Ranitidin HCl


105


Efesiensi penjerapan

| Fitriani, dkk.

probabilitas 0,05. Perbandingan obat/polimer

Efisiensi penjerapan tertinggi terdapat

dan konsentrasi Span 80 menghasilkan

pada formula 4, dimana formula 4 tersusun

signifikansi masing-masing 0,025 dan 0,015

atas dua variabel pada level tertinggi

(sig < 0,05) yang menunjukkan bahwa

yaitu perbandingan obat/polimer 1:2 dan

perbandingan obat/polimer dan konsentrasi

konsentrasi Span 80 sebanyak 2%. Respon

Span

terendah dihasilkan oleh formula 1 dengan

signifikan pada probabilitas 5 % terhadap

kedua variabel terdapat pada tingkat rendah

efisiensi penjerapan. Dari data tersebut dapat

yaitu perbandingan obat/polimer 2:2 dan

dilihat bahwa peningkatan konsentrasi Span

konsentrasi Span 80 sebanyak 1%. Jumlah

80 memberikan pengaruh yang lebih besar

polimer yang semakin besar kemungkinan

daripada faktor perbandingan obat/polimer

mampu menyalut obat dengan lebih banyak,

terhadap efisiensi penjerapan. Sementara

sementara

emulgator

itu interaksi antara faktor perbandingan obat

membuat sistem terdispersi dengan baik

dan polimer dengan konsentrasi Span 80

dimana terbentuk mikrodoplet-mikrodoplet

memberikan signifikansi 0,248 (sig > 0,05).

yang lebih kecil (13), sehingga memperbesar

Hal ini berarti tidak terjadi interaksi yang

kemungkinan obat tersalut lebih banyak. Efek

signifikan antara kedua variabel.

itu

penambahan

80

memberikan

pengaruh

yang

interaksi dapat diperlihatkan dalam rentang level rendah dan tinggi diplot pada satu level variabe dapat dilihat pada Gambar 6. Uji statistik dilakukan menggunakan

Profil disolusi mikrokapsul Ranitidin HCl Uji

disolusi

memperlihatkan

efek

seluruh

formula

pelepasan

segera

ANOVA terhadap pengaruh kedua variabel

ranitidin HCl pada jam pertama yang dapat

dan

dilihat dari kemiringan grafik lebih besar pada

interaksi

antar

variabel

dengan

Gambar 6. Kurva Interaksi faktor A dan B

106



| Fitriani, dkk.

Gambar 7. Profil disolusi mikrokapsul ranitidin HCl dalam awal disolusi hingga menit ke 60. Setelah 1

aktif tertempel dipermukaan polimer (12).

jam kecepatan zat terdisolusi menjadi lebih

Metode statistik digunakan untuk menguji

lambat sampai menit ke 360 seperti yang

perbedaan rata-rata pelepasan obat dalam

terlihat pada Gambar 7.

beberapa titik waktu pada uji disolusi dengan

Formula

HCl

menggunakan ANOVA dua arah (Costa, et al,

untuk

2000) (14). Berdasarkan uji statistik ANOVA

memperlambat pelepasan ranitidin HCl.

dua arah, perbedaan pelepasan hanya

Pertama,

penyalut

terjadi pada formula 2, dimana pelepasan

yang hidrofobik akan menghalangi proses

ranitidin HCl lebih diperlama dibandingkan

difusi air ke dalam mikrokapsul. Selain itu

formula

sistem yang dipilih adalah minyak dalam

pelepasan pada formula 1, 3, dan 4 tidak

minyak, parafin cair digunakan sebagai fase

memperlihatkan perbedaan yang nyata. Hal

pembawa. Sistem ini sangat cocok untuk zat

ini dapat dilihat dari distribusi ukuran partikel

larut air, karena minyak sebagai fase luar

yang relatif hampir sama kecuali pada

tidak memiliki kemampuan untuk menarik

formula 2. Karena hanya formula 2 yang

ranitidin HCl ke permukaan polimer sehingga

mempelihatkan kecepatan pelepasan yang

dapat tertahan dalam penyalutan. Namun,

berbeda sehingga dapat disimpulkan bahwa

hasil SEM mikrokapsul menunjukkan adanya

perbedaan formula yang telah dirancang

pori-pori

mikrokapsul

tidak mempengaruhi kecepatan disolusi

yang

mikrokapsul ranitidin HCl.

telah

dan

mikrokapsul

disusun

sedemikian

etilselulosa

pada

terdapat

ranitidin rupa

sebagai

permukaan mikrokapsul

tidak

tersalut sempurna sehingga menyebabkan

lainnya.

Sementara

kecepatan

Penetapan model kinetika pelepasan

pelepasan segera (burst effect) pada jam

ranitidin

pertama uji disolusi. Selain itu selama

dilakukan berdasarkan persamaan orde nol,

proses penguapan pelarut, zat aktif dapat

orde satu, Higuchi, Korsemeyer-Peppas dan

mengalami

Langenbucher. Pelepasan obat mengikuti

presipitasi

pada

permukaan

mikrodoplet. Karena itu memungkinkan zat

HCl

persamaan

dalam

mikrokapsul

Langenbucher


dimana

telah

nilai

107


| Fitriani, dkk.

koefisien determinasinya (R2) berturut –

lebih rendah daripada kelarutannya dan

turut adalah 0,977; 0,975; 0,965 dan 0,992

pelepasan terjadi melalui pori pada matriks,

untuk formula 1, 2, 3 dan 4. Persamaan

peristiwa ini diwakili oleh persamaan Higuchi

ini menggambarkan adanya fraksi yang

(14), karena itu harga R2 untuk persamaan

terakumulasi (14). Pada polimer etil selulosa

Higuchi relatif tinggi. Sementara itu harga

air akan berdifusi ke dalam mikrokapsul dan

R2 untuk orde 0 dan orde 1 relatif rendah

mengakibatkan

polimer

artinya kecepatan disolusi tidak tetap dan

(11). Untuk mempelajari proses disolusi dari

tidak hanya dipengaruhi oleh kelarutan obat

suatu sistem matriks planar yang heterogen,

di dalam medium disolusi.

pengembangan

dimana konsentrasi obat didalam matriks

Gambar 8. Spektrum Fourier Transform Infrared (FTIR) etil selulosa

Gambar 9. Spektrum Fourier Transform Infrared (FTIR) ranitidin HCl

108



| Fitriani, dkk.

Gambar 10. Spektrum Fourier Transform Infrared (FTIR) mikrokapsul Spektrum

Fourier

Transform

Infrared

KESIMPULAN

(FTIR) Dari hasil analisis spektroskopi inframerah mikrokapsul

ranitidin

HCl

1. Terdapat pengaruh yang cukup signifikan

menunjukan

dari variabel perbandingan obat/polimer,

bahwa tidak terjadi interaksi secara kimia

dan konsentrasi Span 80 terhadap

antara ranitidin HCl dengan etil selulosa. Hal

efisiensi penjerapan mikrokapsul ranitidin

ini dilihat dari tidak adanya perubahan yang

HCl,

bermakna dari daerah puncak dan bilangan

tertinggi terdapat pada formula 4.

gelombang mikrokapsul dengan spektrum IR ranitidin HCl.

dimana

efisiensi

penjerapan

2. Mikrokapsul yang dihasilkan berbentuk sferis, berpori, dan terdapat mikrokapsul yang tidak tersalut dengan sempurna. 3. Pembuatan mikrokapsul ranitidin HCl dapat memperlambat proses pelepasan ranitidin HCl selama lebih kurang 10,55 jam

dengan

mengikuti

persaamaan

Langenbucher, dan pelepasan terbaik terdapat pada formula 2. DAFTAR PUSTAKA 1. Dehghan, S., Aboofazeli, R., Avadi,

Methods

and

Industrial Application

M., Khaksar, R. 2010. Formulation

second edition. New York: Marcel

Optimization of Nifedipin Containing

Dekker Inc

Microspheres Using Factorial Design. African

Journal

of

Pharmacy

and

Pharmacology, 4(6), 346-354 2. Benita, S. 2006. Microencapsulation

3. Sweetman.S.C. 2009. Martindale The Complete Drug Reference (Edisi 36). London: Pharmaceutical Press 4. Anderson,


P.O.,

Knoben,

J.E.,

109


Troutman, W.G. 2002. Handbook of

5.

9. Depkes RI. 1995. Farmakope Indonesia.

Clinical Drug Data (10thed). New York:

(Edisi

McGraw-Hill

Kesehatan Republik Indonesia.

Wells.B.G.,DiPiro.J.T.,

10.

4).

British

Jakarta:

Departemen

Pharmacopoeia

Commision.

Schwinghammer. T.L., Hamilton.C.W.

British Pharmacopoeia. 2008. London:

2006. Pharmacotherapy Handbook

Pharmaceutical Press.

(6thed). Singapore: McGraw-Hill

11.

Carstensen,

J.T.

6. Punitha, K., Khadhir, S., Ravichandiran,

Pharmaceutical

V., Umadevi, S.K., Vaijayanthi, V.,

Marcel Dekker.

Padmapriya, S., Suresh, K.S. 2010. Intragastric

Floating

Drug

12.

Rosca,

D.I.,

2001.

Solids. Watari,

Advanced New

F.,

York:

Uo,

M.,

Delivery

Akasaka, T., Tamura, K. Mechanism of

System of Ranitidine Hydrochloride:

Biodegradable Polymer Microparticle

Formulation

Formation by Emulsification Solvent

and

Evaluation.

International Journal of Pharmacy and

Evaporation

Pharmaceutical Sciences, 2(4), 105-

University, 87-92.

108.

Method.

Hokkaido

13. Roy, S., Panpalia, S.G., Nandy, B.C.,

7. Voigth, R. (1994). Buku Pelajaran Teknologi

(Edisi

Farmasi.

Penerjemah:

Soendani

5).

Noerono.

Rai, V.K., Tyagi, L.K., Dey,S., Meena, K.C.

2009.

Effect

of

Method

of

Preparation on Chitosan Microspheres

Yogyakarta: Gajah Mada University

of

Press.

Journal of Pharmaceutical Sciences

8. United

States

Convention.

118

| Fitriani, dkk.

2007.

Pharmacopoeial

Mefenamic

Acid.

International

and Drug Research, 1(1), 36-42.

states

14. Costa, P., Lobo, J.M.S. 2001. Modeling

of pharmacopoeia (30th ed.). New

and Comparison of Dissolution Profiles.

York: United States Pharmacopoeial

European Journal of Pharmaceutical

Convention Inc.

Sciences, 13, 123-133

United


ARTIKEL PENELITIAN. Lili Fitriani, Ulfi Rahmi, Elfi Sahlan Ben

Recommend Documents