Antivirale chemotherapie: een selectief overzicht B.H. Postma, arts-microbioloog*
One of the great paradoxes of medicine is that the simplest of organisms are the most dificult to control1 Inleiding De geschiedenis van de antivirale middelen begint eerste helft jaren ‘60 met de introductie van amantadine als profylacticum bij infecties met influenza-A virus2. Dit middel wordt nog altijd toegepast. Het eerste antivirale middel waarvan de activiteit -tegen herpes simplex virus- in gecontroleerde trials werd aangetoond was Adenine arabinoside (Ara-A)3. Het is een purineanaloog, ook bekend als vidarabine. Naarmate meer duidelijk werd over de relatie tussen virus en gastheercel en over de vorming van nieuwe virusdeeltjes zijn ook middelen ontwikkeld die aangrijpen op andere punten dan de inbouw van nucleotiden in de groeiende nucleïnezuurketen. Voorbeelden zijn zanamivir, een neuraminidaseremmer werkzaam tegen influenza A en B en pleconaril, dat een specifieke epitoop op het capside van enterovirussen en daarmee de binding aan de gastheercel blokkeert. Trage ontwikkeling Tot vrij recent is de ontwikkeling van antivirale middelen vergeleken bij die van antibacteriële middelen traag geweest. De zeer nauwe relatie tussen virus en gastheercel, de latentiefase die bij veel klinisch belangrijke virusinfecties voorkomt, de onzekerheid of een teruggang van de ziekteverschijnselen aan behandeling of aan natuurlijk verloop moet worden toegeschreven en de zeker tot voor kort bestaande grote onduidelijkheid over welke pathogene mechanismen virussen kunnen beschikken hebben hierbij een rol gespeeld. Moleculair-biologische methoden hebben inmiddels inzicht verschaft in de diverse stadia van de virusreplicatie en verbeterde afbeeldingtechnieken hebben veel verduidelijkt over de oppervlaktestructuren van virus en gastheercel, die bij hun onderlinge contact een rol spelen. Antivirale middelen op maat komen zo binnen bereik. Tegelijk dient zich het probleem van de resistentie-ontwikkeling aan. Een belangrijke uitdaging voor de toekomst, net als het gegeven dat tegen veel virussen nog geen effectieve middelen bestaan. In dit artikel zal worden ingegaan op antivirale middelen bij virussen van de herpesgroep: herpes simplex virus type 1 en 2 (HSV-1 en 2), varicella-zoster virus (VZV) en cytomegalovirus (CMV); middelen bij influenza, tegen respiratoir syncytiaal virus (RSV), enterovirussen en tegen hepatitis B en C virus. (HBV en HCV). Middelen tegen HIV blijven hier buiten beschouwing.
* laboratorium voor medische microbiologie, Stichting PAMM Medisch Journaal, jaargang 31, no. 1
HSV-1 en 2, VZV: aciclovir, valaciclovir, famciclovir en penciclovir. De komst van aciclovir (Zovirax®) in 1981 betekende een spectaculaire vooruitgang in de medicamenteuze behandeling van herpesvirusinfecties. Hiermee kwam namelijk het eerste middel op de markt dat evenals vidarabine de synthese van viraal DNA remde, maar -belangrijk verschil- de gastheercel vrijwel ongemoeid liet. Het werkingsspectrum omvat in volgorde van afnemende activiteit herpes simplex virus type 1 en 2 (HSV-1 en -2), varicella-zoster virus (VZV) en Epstein-Barr virus (EBV). Van aciclovir is valaciclovir afgeleid. Penciclovir, dat zelf geen antivirale activiteit heeft, is evenals aciclovir een acyclisch nucleoside-analoog van guanine. Famciclovir is afgeleid van penciclovir. Aciclovir: werkingsmechanisme, resistentie-ontwikkeling en farmacokinetiek Omdat het werkingsmechanisme van aciclovir min of meer als voorbeeld kan dienen voor dat van veel andere antivirale middelen wordt hier iets langer bij stilgestaan. Aciclovir wordt in drie stappen omgezet in aciclovir trifosfaat. De eerste stap wordt uitsluitend gekatalyseerd door een viraal gecodeerd thymidinekinase (TK)4, de twee volgende stappen door cellulaire kinasen. Deze omzetting verloopt zeer efficiënt. In geïnfecteerde cellen wordt 40-50x meer aciclovir trifosfaat gevormd dan in niet-geïnfecteerde5 en cellulaire DNA-polymerasen zijn 10-30x minder gevoelig voor aciclovir trifosfaat dan het overeenkomstige virale enzym6. Aciclovir diffundeert gemakkelijk door de celmembraan, maar er is geen weg terug voor aciclovir trifosfaat7. Aciclovir trifosfaat is een competitieve remmer van het DNA-polymerase van HSV1 en -2 en VZV. Door ontbreken van de 3’-OH groep (nodig voor de 3’-5’ fosfodiëster-binding) leidt inbouw van aciclovir trifosfaat tot beëindiging van de DNA-keten8; het virale DNA-polymerase komt door complexvorming aan de onvoltooide DNA-keten vast te zitten. Aciclovir is onwerkzaam tegen latent virus in ganglia. Resistentie tegen aciclovir berust vrijwel altijd op mutaties in het virale TK-gen waardoor een afwijkend of een onwerkzaam TK wordt gevormd. Dergelijke mutanten zijn soms minder virulent dan wilde typen, maar dit heeft voor de kliniek geen betekenis. Een veel zeldzamer oorzaak van resistentie berust op het niet-herkennen door het virale TK van aciclovir als substraat. Tenslotte kan een veranderde gevoeligheid van het virale DNA-polymerase voor aciclovir eveneens tot resistentie leiden9 (tabel 1). Aciclovir is beschikbaar voor intraveneuze, orale en locale toediening. Na intraveneuze toediening van 5 mg/kg worden topspiegels van 10 µg/ml bereikt en na 14
Tabel 1. Resistentie van HSV-isolaten type resistentie
resistent tegen (x=kruisresistentie)
gevoelig voor
Thymidinekinase-bepaald
aciclovir x famciclovir x ganciclovir
(vidarabine) foscarnet cidofovir
aciclovir x vidarabine x foscarnet
cidofovir
DNA-polymerase bepaald
een orale gift van 200 mg een spiegel van 0,6 µg/ml. Bij normale nierfunctie bedraagt de serumhalfwaardetijd ongeveer 3 uur. Aciclovir wordt voor 85% onveranderd via de nieren uitgescheiden, zowel door glomerulusfiltratie als door tubulussecretie. Dit maakt dosisaanpassing bij verminderde nierfunctie noodzakelijk. Bijwerkingen Aciclovir heeft relatief weinig bijwerkingen: de belangrijkste zijn hoofdpijn en misselijkheid. De (reversibele) nefrotoxiciteit van aciclovir berust meestal op precipitatie in de tubuli10. Ook is een interstitiële nefritis beschreven. Toepassingen Aciclovir wordt toegepast bij infecties met HSV-1 en 2 en VZV. In-vitro replicerend Epstein-Barr virus is gevoelig voor aciclovir, maar dit heeft in de praktijk geen betekenis: bij de klinische verschijnselen van mononucleosis infectiosa speelt virusreplicatie nauwelijks een rol en op de latente vorm heeft het middel geen invloed. Aciclovir heeft na orale toediening een lage biologische beschikbaarheid. Valaciclovir (Zelitrex®), de valine-ester van aciclovir, is speciaal ontwikkeld voor orale toediening. De biologische beschikbaarheid na orale toediening van 1000 mg bedraagt 51,3 tot 54,2%, drie tot vijf maal meer dan die van oraal aciclovir11,12. Ook bij valaciclovir moet de dosis worden aangepast bij verminderde nierfunctie. Hogere doses van valaciclovir geven geen dienovereenkomstig hogere aciclovir-spiegels. Vermoed wordt dat dit niet komt door een limiterende omzetting maar een limiterende absorptie13. Famciclovir (Famvir®) is de diacetaatester van 6-deoxypenciclovir. Famciclovir wordt wel toegepast bij herpes zosterinfecties van de huid en herpes genitalis. Voordelen ten opzichte van aciclovir zijn de betere biologische beschikbaarheid en de lagere doseringsfrequentie. Penciclovir (Famvir® crème) wordt wel lokaal toegepast bij recidiverende herpes simplex labialisinfecties bij immunocompetenten. Volgens de Commissie Farmaceutische Hulp (CFH, opvolger van de Centrale Medisch Farmaceutische Commissie, (CMPC) is het daarbij echter nauwelijks effectiever dan indifferente therapie14. Conclusie Voor ernstige infecties met HSV-1/2 en VZV is aciclovir i.v. nog steeds eerste keus. Bij minder ernstige infecties, bij goede klinische respons of voor onderhoudsdosering kan voor orale behandeling worden gekozen. Valaciclovir is dan het middel van keuze. Penciclovir locaal is niet significant effectiever dan indifferente therapie en er zijn geen gegevens waaruit 15
blijkt dat famciclovir voordelen biedt boven valaciclovir. Bij resistentie-ontwikkeling komt als eerste alternatief foscarnet, als tweede cidofovir in aanmerking. Cytomegalovirus: ganciclovir, valganciclovir, foscarnet en cidofovir Jammer genoeg is het weinig toxische aciclovir nauwelijks actief tegen CMV. Ganciclovir, eveneens een analoog van guanine werd in 1989 toegelaten voor de onderdrukking van chronische CMV-retinitis bij immunogecompromitteerden. Het werkingsmechanisme is vergelijkbaar met dat van aciclovir. Ganciclovir is virostatisch15; wordt de behandeling onderbroken dan kan het virus weer de kop opsteken. Resistentie-ontwikkeling tegen ganciclovir verloopt via dezelfde mechanismen als die tegen aciclovir. Ganciclovir geeft vaak ernstige bijwerkingen: in 40% van de gevallen treedt beenmergdepressie op, zich uitend in koorts en keelpijn; trombopenie doet zich voor in 20% van de gevallen. Daarnaast zijn nog tientallen andere bijwerkingen beschreven, waarvan hoofdpijn, koorts, gastro-intestinale klachten, anorexie en verwardheid de belangrijkste zijn16,17. CMV-stammen die resistent zijn tegen ganciclovir zijn nog wel gevoelig voor foscarnet. Een nadeel van ganciclovir is de lage biologische beschikbaarheid na orale toediening. Valganciclovir, de valine-ester van ganciclovir, kent dit bezwaar niet. Na een eenmalige dosis van 900 mg worden hiermee plasmaspiegels bereikt, vergelijkbaar met die na intraveneuze toediening van ganciclovir 5 mg/kg driemaal daags18. Wellicht zal dit middel zich snel een plaats verwerven bij de onderhoudsbehandeling van CMV-retinitis19. Het bijwerkingenprofiel verschilt niet van dat van ganciclovir. Valganciclovir is in Nederland (nog) niet geregistreerd. Foscarnet (trinatriumfosfonoformaat) is een pyrofosfaat-analoog. In vitro is het actief tegen HSV-1 en -2, VZV, CMV, EBV, herpes hominis virus type 6, (HHV-6, de verwekker van exanthema subitum), HIV en HBV. Het werkingsmechanisme berust op het blokkeren van de bindingsplaats van viraal DNApolymerase voor pyrofosfaat en daarmee van de pyrofosfaat-uitwisseling van desoxynucleosidetrifosfaten (dNTP’s), waardoor de groei van de virale DNAketen wordt geremd. Foscarnet kan worden toegepast bij CMV-retinitis in gevallen waarin ganciclovir niet wordt verdragen of wanneer sprake is van ganciclovir-resistentie. De belangrijkste bijwerkingen zijn nefrotoxiciteit en verstoringen van de elektrolytenhuishouding20. Foscarnet is uitsluitend beschikbaar voor intraveneuze toediening. Tot 22% van het middel kan worden opgeslagen in botweefsel, van waaruit het langzaam wordt afgegeven21. Resistentie tegen foscarnet berust uitsluitend op mutaties in het virale DNA-polymerase. HSV- en CMV-isolaten die resistent zijn tegen foscarnet zijn nog wel gevoelig voor aciclovir en ganciclovir. In gevallen van gecombineerde resistentie is cidofovir een alternatief. Cidofovir is een acyclisch cytosine-analoog dat zowel door geïnfecteerde als niet-geïnfecteerde cellen wordt opgenomen. Omdat het al een monofosfaat is, behoeft het niet door viraal geïnduceerde thymidinekinasen te worden gefosforyleerd; het wordt als zodaMedisch Journaal, jaargang 31, no. 1
nig door cellulaire enzymen omgezet in een difosfaat. Het is een competitieve remmer van viraal DNApolymerase. Het is is zeer werkzaam tegen HSV-1 en -2, ook thymidinekinase deficiënte stammen, VZV en CMV. Bijzonder aan cidofovir is de intracellulaire halfwaardetijd van 48 uur, waardoor intermitterend doseren mogelijk is. De belangrijkste bijwerking is nefrotoxiciteit, die dosisafhankelijk en irreversibel is. Conclusie: Bij ernstige CMV-infecties is ganciclovir het middel van keuze. Bij resistentie-ontwikkeling komt foscarnet in aanmerking. Cidofovir is in Nederland alleen geregistreerd voor de behandeling van CMV-retinitis. Middelen bij influenza: amantadine, rimantadine, zanmivir en oseltamivir Influenza is in ons land verantwoordelijk voor een jaarlijkse oversterfte van ongeveer 2000 personen. Deze komt grotendeel voor rekening van complicaties bij zgn. risicogroepen (diabetici, COPD- en hartpatiënten en ouderen > 65 jaar). Influenza leidt bovendien tot een niet te onderschatten arbeidsverzuim, juist in een periode dat dit vooral in de gezondheidszorg bijzonder slecht uitkomt. Amantadine, Symmetrel®, wordt toegepast als profylacticum bij personen die behoren tot een der genoemde risicogroepen die niet of te laat zijn gevaccineerd tegen influenza. Het werkingsmechanisme van amantadine berust op remming van het M2-proteïne, dat zowel een rol speelt bij de ontmanteling van binnengedrongen virusdeeltjes als bij het vrijkomen van nieuwe virusdeeltjes. De belangrijkste en meest frequente bijwerkingen zijn nervositeit, concentratiestoornissen, slapeloosheid, duizeligheid, tremor, sufheid, verwardheid, hallucinaties en hoofdpijn. Deze bijwerkingen, frequenter bij ouderen en versterkt door psychofarmaca en alcohol, beperken langdurig gebruik. Amantadine is niet werkzaam tegen influenza B. Rimantadine heeft hetzelfde indicatiegebied en werkingsmechanisme als amantadine en zou vooral door ouderen beter worden verdragen. Het heeft een gunstiger bijwerkingenprofiel en wordt voornamelijk via de lever gemetaboliseerd, wat dosisaanpassing bij ernstige leverfunctiestoornissen noodzakelijk maakt. Het is in Nederland niet geregistreerd. Gebruik van amantadine en rimantadine kan aanleiding geven tot resistentieontwikkeling. Zanamivir (Relenza®) en Oseltamivir (Tamiflu®) zijn neuraminidaseremmers. Neuraminidase, een eiwit aan de oppervlakte van het virus, is onmisbaar voor de aanhechting van het virus aan de cel en het vrijkomen van nieuwe virusdeeltjes uit geïnfecteerde cellen. Remming ervan belemmert vermenigvuldiging en verspreiding van zowel influenza A als B virus (influenza C virus speelt klinisch geen rol). Zanamivir moet per inhalatie worden ingenomen, oseltamivir is bestemd voor oraal gebruik. De bijwerkingen vallen mee: hoesten kwam bij zanamivir niet significant vaker voor in de gebruikersgroep dan in de placebogroep en stoppen van inname wegens misselijkheid en braken kwam bij niet vaker voor bij gebruik van oseltamivir dan van placebo22. Beide middelen bekorten de duur van de klinische verschijnselen met 1-11/2 dag. Snelle resistentie-ontwikkeling zoals bij amantadinegebruik wordt niet verwacht: het aangrijpingspunt aan Medisch Journaal, jaargang 31, no. 1
het virusoppervlak behoort tot de structuren met de hoogste graad van conservering21. Zanamivir is in Nederland al wel, oseltamivir nog niet geregistreerd. Conclusie: Bij risicopatiënten blijft tijdige vaccinatie de beste strategie ter voorkoming van complicaties. Als profylacticum geldt amantadine nog altijd als eerste keus. De effectiviteit van zanamivir bij risicopatiënten is nog onvoldoende onderzocht21. Omdat influenza en influenza-achtige ziektebeelden klinisch moeilijk zijn te onderscheiden zou zuiver symptoomgerichte toepassing van zanamivir tot veel onnodig gebruik kunnen leiden23. Enterovirussen: pleconaril Enterovirussen en rinovirussen behoren tot de zgn. picornavirussen, een grote groep kleine RNA-virussen Tot de enterovirussen worden behalve poliovirus ook Coxsackie A en B virus, ECHO-virus en de nieuwe ‘genummerde’ enterovirussen gerekend. Bij tal van aandoeningen spelen enterovirussen zeker of vermoedelijk een rol: poliomyelitis, aseptische meningitis / encefalitis, ‘perinatal enteroviral disease’, pleurodynie, hogere luchtweginfecties, gastro-enteritis, ‘hand-foot-and-mouth disease’, acute myocarditis, chronische cardiomyopathie en type 1 diabetes bij genetisch gepredisponeerden. De meer dan honderd typen rinovirus zijn vooral hinderlijk: zij veroorzaken de banale verkoudheid. Een middel tegen enterovirussen ontbrak lange tijd. Pleconaril, ontdekt in 1991, zou die leemte ten dele kunnen opvullen24,25. Het is een zogenaamd ‘capside-binding agent’, die past in een hydrofobe pocket van het virale capside26. Daardoor wordt de binding van het virus aan celreceptoren en de daarop volgende ontmanteling van het virusdeeltje geblokkeerd. Pleconaril zou een goede biologische beschikbaarheid hebben en in het centraal zenuwstelsel en in neussecreet concentraties bereiken die enige malen hoger liggen dan die in serum23. In de literatuur zijn zowel veelbelovende berichten te vinden over het effect van pleconaril bij enterovirus-infecties zoals hepatitis27 en meningitis28 als meer terughoudende23. Pleconaril is -met moeiteop ‘compassionate use’ basis verkrijgbaar29. Respiratoir-syncytieel virus (RSV): ribavirin en palivizumab Ribavirine, een guanosine-analoog, zou in aanmerking kunnen komen bij zuigelingen met een RSVinfectie, vooral bij diegenen bij wie een verhoogd risico op complicaties bestaat: ex-prematuren en kinderen met aangeboren afwijkingen aan hart of luchtwegen. Over het nut van ribavirine bij RSV-bronchiolitis bestaat in de literatuur echter allerminst eenstemmigheid28. De toediening, via een speciale vernevelaar, is niet eenvoudig: een collega merkte eens op dat ‘overal ribavirine zat, behalve in het kind’ Daarbij moest worden voorkomen dat anderen dan de patiënt met het middel in aanraking kwamen: bij dierproeven was een mutageen effect vastgesteld30. De moeizame toediening, twijfelachtige effectiviteit, hoge prijs, mutagene eigenschappen en het veelvuldig optreden van storingen in beademingsapparatuur bij toediening via die weg hebben de rol van ribavirine bij de behandeling RSV-infecties zeer beperkt. Zolang de effectiviteit niet in een optimaal gecon16
troleerde klinische studie met voldoende aantallen gestratificeerde patiënten is aangetoond zal in deze situatie geen verandering komen28. Palivizumab is een monoklonaal van grotendeels menselijke herkomst31, gericht tegen een epitoop van het fusie-eiwit van RS-virus. De CFH acht dit middel bij de profylaxe van RSV-bronchiolitis van beperkte waarde32. Bovendien zou voor gebruik eerst moeten worden vastgesteld welke patiënten tot de hoogste risicogroep behoren. Op de ernst van het ziektebeeld bij opgenomen kinderen heeft het geen invloed. Bovendien is palivizumab erg duur. Conclusie: Van ribavirine is de effectiviteit bij RSVbronchiolitis vooralsnog niet bewezen. Palivizumab is profylactisch van beperkte waarde en heeft op het eenmaal ontwikkelde ziektebeeld geen invloed. Blijft over: symptomatische behandeling. α en lamivudine Hepatitis B: interferon-α Naar schatting 350 miljoen mensen zijn chronisch drager van het hepatitis B virus. Dat is ongeveer 5% van de wereldbevolking. Daarbij is de last ongelijk verdeeld: de prevalentie van HBsAg-positiviteit loopt uiteen van <2% in de VS, Canada en Noord-Europa via 2-7% in Japan en Zuid- en Oost-Europa tot 815% in China, de Filippijnen, Zuidoost Azië, Indonesië, Afrika en delen van Zuid-Amerika. Chronisch dragerschap ontstaat in 5% van de gevallen bij gezonde volwassenen, in 10-20% bij mannelijke homoseksuelen en dialysepatiënten en in 80-90% bij pasgeborenen van wie de moeder HBeAg-positief is. Jaarlijks sterven 3,5 miljoen mensen aan hepatitis B en 350.000 aan levercelcarcinoom. Behandeling van chronische hepatitis B heeft als doelstellingen: HBeAg seroconversie, HBsAg-seronegatief worden, vorming van HBV-DNA onderdrukken, normalisering van de leverfuncties, histologische verbetering en voorkoming van cirrose en levercelcarcinoom. Twee middelen, interferon-α en lamivudine hebben hierbij inmiddels een plaats gevonden. Interferon-α. Interferonen hebben in vitro een breed antiviraal werkingsspectrum, maar ideale antivirale middelen zijn het allerminst. Zij hebben nogal wat bijwerkingen, waarvan een influenza-achtig syndroom en neutropenie/thrombopenie de belangrijkste zijn. Daarnaast zijn neurotoxiciteit, psychische veranderingen, lever- en nierfunctiestoornissen, schildklierafwijkingen en haaruitval beschreven. Op langere termijn valt de effectiviteit van interferon-α bij hepatitis B tegen: HbeAg-conversie naar anti-HbeAg volgt slechts in 30% van de gevallen en bij zgn. pre-core mutanten, die vooral gevonden worden in ZuidEuropa en Azië, treedt altijd een recidief op33. Lamivudine is de (-)enantiomeer van een cytidineanaloog, die na omzetting in een trifosfaat door remming van viraal DNA-polymerase de vorming van viraal DNA remt. Lamivudine, dat niet alleen actief is tegen HBV maar ook tegen HIV-1 en HIV-2, wordt over het algemeen goed verdragen en is minstens zo effectief bij hepatitis B als interferon-α. Het is bovendien aanzienlijk goedkoper. Recidief na staken van de behandeling treedt nogal eens op, maar blijvende verbetering is eveneens waargenomen33 Voor de resultaten van behandeling van chronische HBV-infectie maakt het veel verschil of de patiënt 17
HBeAg-positief dan wel anti-HBeAg positief is. Reesink34 vond bij HBeAg-positieven in 20-30% van de gevallen een seroconversie naar anti-HBeAg bij toepassing zowel van interferon als van lamivudine. Bij anti-HBeAg-positieven vond hij bij gebruik van lamivudine in 60% van de gevallen een aanhoudende onderdrukking van de vorming van HBV-DNA. Verbetering van de leverhistologie werd zowel in de groep HBeAg- als anti-HBeAg positieven waargenomen. Toekomstige opties bij de behandeling van hepatitis B zijn onder meer combinatie van interferon met nucleoside-analogen, ‘Therapeutische vaccinatie’ waarbij HbsAg wordt gecombineerd met een krachtig adjuvans33, 35, hyperthermie en gentherapie33. Hepatitis C: PEG-interferon en ribavirine Al sinds 1974 werd vermoed dat veel gevallen van parenteraal overgedragen hepatitis werden veroorzaakt door een ander virus dan HBV, maar alle pogingen een potentiële verdachte in handen te krijgen bleven vijftien jaar lang zonder succes. Pas in 1989 slaagde men er in het genoom te kloneren van een organisme dat nu bekend staat als hepatitis C virus (HCV). Nu weten we dat hepatitis C de belangrijkste oorzaak is van posttransfusie- en sporadische non-A non-B hepatitis. Belangrijke epidemiologische verschillen met hepatitis B zijn het hoge percentage immunocompetente patiënten waarbij zich chronisch dragerschap ontwikkelt en de te verwaarlozen bijdrage van onbeschermd seksueel contact aan de overdracht. Evenals bij hepatitis B is de medicamenteuze behandeling niet gericht op het acute ziektebeeld, maar op de gevolgen van chronisch dragerschap van het virus. Bij HCV doet zich dat in meer dan 80% van de gevallen bij immunocompetenten voor. Chronisch dragerschap leidt na ongeveer 10 jaar tot chronische hepatitis, na 20 jaar tot cirrose en na 30 jaar tot levercelcarcinoom36. Mans et al.37 vonden in een vergelijkend onderzoek naar de behandelingsresultaten van chronische hepatitis C met PEG-interferon-α-2b plus ribavirine volgens twee verschillende doseringsschema’s versus interferon-α-2b plus ribavirine in de groep waarin de hogere dosering PEG-interferon-α2b plus ribavirine werd gegeven een significant betere SVR38 dan in de interferon-α-2b plus ribavirinegroep. Ook deden patiënten met HCV genotype 1 het in de hoge dosisgroep beter. Belangrijke factoren bij het voorspellen van therapieresultaten zijn het genotype, de viral load vóór behandeling, de daling van de virustiter tijdens behandeling en of er al of niet sprake is van fibrose/cirrose. Genotype 1, dat vooral in West-Europa, met uitzondering van Finland, het meest voorkomt, doet het duidelijk slechter dan type 2 of 3. Een viral load van <2x106/ml is een gunstiger uitgangspositie dan >2x106/ml. Een snelle, aanhoudende daling van de virustiter is prognostisch gunstiger, evenals het ontbreken van fibrose of cirrose. Aan het verloop van de virustiter tijdens de behandeling is al vrij snel af te lezen of de behandeling wel of niet zal aanslaan39. Behalve bij complete non-responders zien we in vrijwel alle gevallen, na een latentiefase van 8-9 uur, gedurende de eerste twee dagen van de behandeling met α-interferon een snelle daling van de virustiter. Daarna zijn er vier mogelijkheden. Rebound: de titer loopt vrij snel weer op naar de Medisch Journaal, jaargang 31, no. 1
uitgangswaarde; flat partial response: de daling vlakt af; slow partial response: de titer daalt langzaam door; rapid viral response, met twee mogelijkheden: a. sustained response, dwz. geen HCV-RNA meer aantoonbaar vanaf week 24 of b. alsnog relapse. In geval van flat respectievelijk slow partial response treedt uiteindelijk altijd een teruggang naar de oorspronkelijke virustiter op. Welke mechanismen achter deze fenomenen zitten is nog grotendeels onbekend, al wordt een verband met hoogte en frequentie van de interferondosering in de beginfase vermoed38. Besluit Virussen waren er eerder dan de mens en het lijkt onwaarschijnlijk dat we er ooit van af komen. De Amerikaanse viroloog Lederberg heeft zelfs eens gezegd dat zij onze enige serieuze concurrenten zijn in de strijd om de wereld. Hoe dit ook zij, het staat vast dat wij tegenover veel klinisch belangrijke virussen nog altijd met lege handen staan en dat tegen vele andere ons arsenaal beperkt is. De tot dusverre ongrijpbare latentiefase van herpesvirussen, de voortdurende gedaanteverwisselingen van het influenzavirus, de achtergronden van chronisch dragerschap bij hepatitis: waarom de een wel en de ander niet; de subtiele chicanes van HIV, de verwoestingen door rabiës, waar jaarlijks meer mensen aan sterven dan aan gele koorts en dengue samen: het zijn stuk voor stuk uitdagingen ons te verdiepen in de factoren die de meeste virussen nu juist zo moeilijk te bestrijden maken. Onderzoek naar virus-receptor relaties (zonder receptor geen toegang) heeft al anti-influenza en anti-enterovirusmiddelen opgeleverd. Misschien nog geen daverende successen, maar wel een begin. De immuunmodulator interferon bleek dan wel niet het universele antivirale middel te zijn waar het ooit voor werd aangezien, het heeft inmiddels wel een plaats bij de behandeling van hepatitis B en C. Veelbelovende experimentele therapieën tegen deze virussen zijn in ontwikkeling. Er zit dus wel degelijk vooruitgang in de ontwikkeling van antivirale therapie, al blijft er nog heel wat te doen. Literatuur 1. Martin S. Hirsch en Joan C. Kaplan in Bernard N. Fields en David M. Knipe: Fields Virology, 2nd ed, New York 1990; 1: 441. 2. Hammer SM, Inouye RT. Antiviral Agents. In: Richman Douglas D, Whitley Richard D and Hayden Frederick G: Clinical Virology. New York: Churchill-Livingstone 1997. 3. Whitley RJ, Soong SJ, Dolin R et al: Adenine arabinoside therapy of biopsy-proved herpes simplex encephalitis. National Institiute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study. N Eng J Med 1077; 297: 289. 4. Furman PA, de Miranda P, St. Clair MH, Elion GB: Metabolism of accyclovir in virus-infected and uninfected cells. Antimicrob Agents Chemother 1981; 20: 518. 5. Elion GB: Merchanism of action and selectivity of acyclovir. Am J Med 1996; 1:7. 6. St. Clair MH, Furman PA, Lubbers CM, Elion GB: Inhibition of cellular α and virally induced deoxyribonucleic acid polymerases by the triphosphate of acyclovir. Antimicrob Agents Chemother 1980; 18: 741. 7. Pagano JS, Datta AK Perspectives on interactions of acyclovir with Epstein-Barr and other herpes viruses. Amer J Med 1982; 12: 113. 8. Furman PA, Lambe CU, Nelson DJ: Effect of acyclovir on the deoxyribonucleoside triphosphate pool levels in Vero cells infected with herpes simplex virus type 1. Am J Med 1996; 1: 14. 9. Schnipper LE, Crumpacker CS: Resistance of herpes simplex virus to acycloguanosine: role of viral thymidine kinase and DNA polymerase loci. Proc Natl Acad Sci USA 1980; 77: 2270. Medisch Journaal, jaargang 31, no. 1
10. Sawyer MH, Webb DE, Balow JE, Straus SE: Acyclovir induced renal failure: clinical course and histology. Am J Med 1988; 84: 1067. 11. Wang LH, Schultz M, Weller S et al. (1993) Pharmacokinetics and safety of valaciclovir, an acyclovir prodrug, in in geriatric volunteers with and without concomittant diuretic therapy. Amer Ger Soc 41: SA 23. 12. Soul-Lawton J, Seaber E, On N et al. (1995) Absolute bioavailability and metabolic disposition of valaciclovir, the L-valyl ester of acyclovir, following an administration in humans. Antimicrob Ag Chemother 39: 2759. 13. Weller S, Blum R, Doucette M et al: Pharmacokinetics of the acyclovir prodrug valaciclovir after escalating single- and multipledose administration to normal voluteers. Clin Pharmacol Ther 1993; 54: 595. 14. Farmacotherapeutisch Kompas. Amstelveen: Commissie Farmaceutische Hulp van het College voor zorgverzekeringen 2002; 608. 15. Mar EC, Cheng YC, Huang ES et al: Effect of 9-(1,3-dihydroxy2prpoxymethyl)guanine on human cytomegalovirus replication in vitro. Antimicrob Ag Chemother 1983; 24: 518. 16. Kucers A, Crowe SM, Grayson ML, Hoy JF (Ed): The Use of Antibiotics. A clinical review of antibacterial, antifungal and antiviral drugs. Oxford: Butterworth/Heinemann 5th ed. 1997; 1568-1570. 17. Richman DD, Whitely RJ, Hayden FG (Ed): Clinical Virology. New York: Churchill Livingstone 195-196 18. Pescovitz MD: Oral ganciclovir and pharmacokinetics of vanganciclovir in liver transplant recipients. Transpl Infect Dis 1999; suppl 1:31-34. 19. Hoffman VF, Skiest DJ. Therapeutic developments in cytomegalovirus retinitis. Expert Opin Investig Drugs 2000; 9: 207-220. 20. Kucers A, Crowe SM, Grayson ML, Hoy JF (Ed): The Use of Antibiotics. A clinical review of antibacterial, antifungal and antiviral drugs. Oxford: Butterworth/Heinemann 1997; 5th ed.: 1636. 21. Wagstaff AJ, Bryson HA (1994). Foscarnet: A reappraisal of its antiviral activity, pharmocokinetic properties and therapeutic use in immunocompromised patients with viral infections. Drugs 48: 199. 22. Boel CHE, Creemers JPHM. Spuiten, snuiven of slikken. Met neuraminidaseremmers greep op de griep? Bulletin Infectieziekten 2000; 1: 4-7. 23. Commissie Farmaceutische Hulp van het College voor zorgvoorzieningen: Farmacotherapeutisch Kompas 2002; 832. 24. Le Moing V. New antivirals for respiratory tract viruses. Presse Med 1999; 27/28 suppl 3: 22-24. 25. Pevear DC, Tull TM, Seipel ME, Groarke JM. Activity of pleconaril agains enteroviruses. Antimicrob Ag Chemother 1999; 43: 2109-2115. 26. Romero JR. Pleconaril: A novel antipicornaviral drug. Expert Opin Investig Drugs 2001; 10: 369-379. 27. Aradottir E, Alonso EM, Shulman ST. Severe neonatal enteroviral hepatitis treated with pleconaril. Pediatr Infect Dis J 2001; 20: 457-459. 28. Rotbart HA, Webster AD; Pleconaril Treatment Registry Group. Treatment of potentially life-threatening enterovirus infections with pleconaril. Clin Infect Dis 2001; 32: 228-235. 29. Hartwig NG, Kornelisse RF, Verduin CM. (red) Blauwdruk Pediatrische Antimicrobiële Therapie. 2e herziene editie 2001; 55. 30. Ferm VH, Willhite C, Kilham L et al. Teratogenic effect of ribavirin on hanmster and rat embryos. Teratology 1978; 17:93. 31. Het preparaat bevat 5% muizeneiwit. Farmacotherapeutisch Kompas. Amstelveen: Commissie Farmaceutische Hulp van het College voor zorgverzekeringen 2002; 828. 32. Farmacotherapeutisch Kompas. Amstelveen: Commissie Farmaceutische Hulp van het College voor zorgvoorzieningen 2002; 829. 33. Van Hattum J. Therapeutische opties bij hepatitis B. Refereerbijeenkomst Streeklaboratorium voor de Volksgezondheid Tilburg, 30 januari 2002 34. Reesink HW. HBV en HCV infecties: beloop en nieuwe behandelingsmogelijkheden. Voordracht CLB Themamiddag “Virale infecties: monitoring van natuurlijk beloop en behandeling”. Amsterdam 8 maart 2001. 35. Baldridge JR, Yorgensen Y, Ward JR, Ulrich JT. Monophosphoryl lipid A enhances mucosal and systemic immunity to vaccine antigens following intranasal administration. Vaccine 2000; 18 (22): 2416-25 36. Seeff LB: Natural history of viral hepatitis type C. Semin Gastrointest Dis 1995; 6: 20. 37. Manns MP, McHutchinson JG, Gordon Sc et al. PEG-interferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001; 358: 958 - 965. 38. Sustained Viral Response. In deze studie: geen HCV-RNA in serum meer aantoonbaar in week 24 van de follow-up 39. Hermann E, Neumann AU, Schmidt JM, Zeuzem S. Hepatitis C virus kinetics. Antivir Ther 2000; 5: 85-90.
18
