Palliatieve chemotherapie

Palliatieve chemotherapie

Gezondheidsraad

Voorzitter

Health Council of the Netherlands

Aan de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport Postbus 20350 2500 EJ Den Haag

Onderwerp Uw kenmerk Ons kenmerk Bijlagen Datum

: advisering palliatieve chemotherapie :: U 1430/GtV/mr/589-N2 :1 : 6 oktober 2003

Mijnheer de minister, Zoals vastgelegd in de werkprogramma’s van de Gezondheidsraad van de afgelopen jaren adviseert de Raad over verschillende onderwerpen van de in het verleden door de Ziekenfondsraad opgestelde en later geactualiseerde, zogeheten ‘126-lijst’. Deze lijst omvat medische verrichtingen waarvan de doelmatigheid of het toepassingsgebied vragen opriep. Bij dit schrijven informeer ik u – gehoord de Kerncommissie MTA en de Beraadsgroep Geneeskunde – over het onderwerp ‘palliatieve chemotherapie’. Deze rapportage is mede gebaseerd op een in de loop van vorig jaar afgeronde studie die op verzoek van de Gezondheidsraad werd uitgevoerd door onderzoekers van de afdeling Medische Oncologie van het Universitair Medisch Centrum Utrecht. Dit onderzoeksrapport treft u hierbij als bijlage aan. In de verrichte studie komen tevens enkele vraagstukken aan de orde die ook, in meer algemene zin, aandacht kregen in het op 3 februari 2003 uitgebrachte Gezondheidsraadadvies Contouren van het basispakket en de daarbij verschenen achtergrondstudie Kostenutiliteitsanalyse. Dit betreft onder meer de beoordeling van levenskwaliteit als onderdeel van het criterium ziektelast en de toepassing van het criterium kosteneffectiviteit. Hoogachtend,

prof. dr JA Knottnerus

Bezoekadres

Postadres

Parnassusplein 5

Postbus 16052

2511 VX

Den Haag

Telefoon (070) 340 E-mail:

2500 BB 7273

[email protected]

Den Haag

Telefax (070) 340 75 23 www.gr.nl


aan: de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport Nr 2003/18, Den Haag, 6 oktober 2003

De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de regering en het parlement “voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid” (art. 21 Gezondheidswet). De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden van Volksgezondheid, Welzijn & Sport; Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening & Milieubeheer; Sociale Zaken & Werkgelegenheid en Landbouw, Natuur en Voedselkwaliteit. De Raad kan ook eigener beweging adviezen uitbrengen. Het gaat dan als regel om het signaleren van ontwikkelingen of trends die van belang kunnen zijn voor het overheidsbeleid. De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden in bijna alle gevallen opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen. De Gezondheidsraad is lid van het International Network of Agencies for Health Technology Assessment (INAHTA). INAHTA bevordert de uitwisseling en samenwerking tussen de leden van het netwerk.

U kunt het advies downloaden van www.gr.nl. Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald: Gezondheidsraad. Palliatieve chemotherapie. Den Haag: Gezondheidsraad, 2003; publicatie nr 2003/18. auteursrecht voorbehouden ISBN: 90-554-498-4

Inhoud

1 1.1 1.2

Inleiding 9 Aanleiding tot dit advies 9 Vraagstelling en werkwijze 10

2 2.1 2.2 2.3 2.4

Definities en ontwikkelingen 11 De begrippen palliatieve zorg en palliatieve chemotherapie 11 Ontwikkeling van de palliatieve zorg 14 Behandelwinst en kwaliteit van leven 14 Klinisch onderzoek: lage deelname aan trials 16

3 3.1 3.2 3.3

Kwaliteit van zorg 19 Inspanningen van de beroepsgroep 19 Concentratie van zorg 21 Het voorschrijven van oncologische middelen 22

4

Conclusies en aanbevelingen 23

Inhoud

7

Literatuur 25

A B

Bijlagen 27 Totstandkoming advies 29 De waarde van palliatieve chemotherapie bij patiënten met solide tumoren 31

8


Hoofdstuk

1.1

1 Inleiding

Aanleiding tot dit advies Sinds de jaren tachtig krijgen verbetering van de kwaliteit van zorg en bevordering van doelmatigheid steeds meer aandacht in het gezondheidszorgbeleid (zie GR03). Dit geldt ook voor een belangrijk deelterrein: de zorg voor kankerpatiënten. Ongeveer tien jaar geleden bracht de Gezondheidsraad op dit gebied reeds twee adviezen uit: één over thuiszorg voor patiënten met kanker (GR91) en een ander, breed advies over kwaliteit en taakverdeling in de oncologie (GR93)* gericht op de doelstelling dat elke patiënt met kanker optimale zorg ontvangt. Dit laatste advies onderstreepte dat optimalisering van de kankerzorg van groot maatschappelijk belang is, mede gezien de stijgende kosten bij beperkte middelen. Er is een heroriëntatie vereist op de wijze waarop de curatieve, palliatieve en begeleidingstaken door de verschillende geledingen in de gezondheidszorg optimaal kunnen worden vervuld. Om een toenemend aantal kankerpatiënten toegang te bieden tot verantwoorde medische zorg pleit het Gezondheidsraadadvies uit 1993 voor spreiding van de zorg over vele ziekenhuizen. Daarnaast, waar de kwaliteit van zorg dat vereist, moet verwijzing plaatsvinden naar centra waar specifieke expertise aanwezig is.

*

In dit advies ging de raad met name in op de ontwikkelingen in de kankerbestrijding, de taken van de Integrale Kankercentra, de activiteiten van de beroepsverenigingen, en de algemene en specifieke kwaliteitsvoorwaarden voor de oncologische zorg.

Inleiding

9

Palliatieve zorg maakt een belangrijk deel uit van de oncologische zorg. In de palliatieve oncologie maakt men zowel gebruik van chemotherapie, radiotherapie als chirurgie. Op de in 1993 door de Ziekenfondsraad (thans College voor Zorgverzekeringen, CVZ) opgestelde – later geactualiseerde – zogeheten ‘126-lijst’ kreeg palliatieve zorg in de kankergeneeskunde bijzondere aandacht onder de nummers 8 (palliatieve oncologie) en 99 (palliatieve chemotherapie bij grootcellig longcarcinoom). Argumenten voor plaatsing op de lijst waren de onzekerheid over de effectiviteit en doelmatigheid van de verschillende behandelvormen, het frequente voorkomen en de soms hoge kosten (ZFR93). In de jaren daarna nam de discussie toe over de waarde en kosteneffectiviteit van palliatieve chemotherapie door het beschikbaar komen van kostbare, nieuwe geneesmiddelen (Blij96, Bro96, Eng96, KWF99, Lee02b, Vos96). Voor de voorzitter van de Gezondheidsraad was dat een reden om deze behandelvorm apart onder de loep te nemen. 1.2

Vraagstelling en werkwijze Het voorliggende advies beperkt zich tot palliatieve chemotherapie bij patiënten met solide tumoren. Over dit deelonderwerp is een aparte bijdrage geschreven (Lee02a) die als achtergrondstudie bij dit advies wordt gepubliceerd (bijlage B). Een conceptversie van deze studie werd twee maal besproken in de Kerncommissie MTA. Na verdere bijstelling, mede naar aanleiding van opmerkingen van deze commissie, voltooiden de auteurs in de loop van 2002 hun rapport. De conclusies die de Gezondheidsraad aan deze studie verbindt, zijn opgenomen in het voorliggende advies. Achtereenvolgens komen hierna de volgende punten aan de orde: • hoe is palliatieve chemotherapie te definiëren? (hoofdstuk 2) • wat is de plaats van deze behandelvorm in de gezondheidszorg? (hoofdstuk 3) • moeten nadere eisen gelden ten aanzien van kwaliteit van zorg en taakverdeling? (hoofdstuk 4).

10


Hoofdstuk

2 Definities en ontwikkelingen

Kanker is een veel voorkomende ziekte en is na hart- en vaatziekte de belangrijkste doodsoorzaak in Nederland (KWF99, Lee02a, Nor01, Oos03, VIKC02a, b). De zorgbehoefte is groot en zal in de toekomst toenemen. Dit komt niet alleen door een toename van het percentage ouderen (vergrijzing) maar ook doordat mensen langer blijven leven onder meer als gevolg van betere behandelmethoden. De diagnose kanker wordt in ons land momenteel bij ongeveer 65 000 personen per jaar gesteld. In 2015 kan dit aantal zijn opgelopen tot 85 000 personen per jaar. De behandeling van patiënten met kanker kan bestaan uit chirurgie, bestraling of systemische therapie. Bij systemische therapie kan het gaan om hormonale therapie, immuuntherapie of cytotoxische therapie (‘klassieke’ chemotherapie). 2.1

De begrippen palliatieve zorg en palliatieve chemotherapie Men onderscheidt curatieve en palliatieve behandeling. Het doel van een curatieve behandeling is om een patiënt met kanker definitief te genezen. Meestal is de primaire behandeling chirurgie (verwijdering van kankerweefsel), maar soms is dit radiotherapie zoals bij hoofd-halstumoren. Daarnaast kan men adjuvante behandeling – radiotherapie of chemotherapie – geven om lokale of eerste uitzaaiingen te voorkomen of te vernietigen. Een in opzet curatieve behandeling leidt niet altijd tot genezing.

Definities en ontwikkelingen

11

Palliatieve zorg Palliatieve zorg richt zich niet op genezing, maar heeft tot doel om het lijden van de patiënt te verlichten. Internationaal bestaat over de afbakening van dit begrip al jaren discussie. Vroeger was palliatieve zorg min of meer synoniem met terminale zorg, gericht op de kankerpatiënt: de palliatieve zorg kwam na beëindiging van een antitumorbehandeling voor een uitgezaaide ziekte en was dan beperkt tot symptoombestrijding bij lichamelijke klachten, vooral pijn. In 1990 definieerde de World Health Organization (WHO) palliatieve zorg als: The active total care of patients whose disease is not responsive to curative treatment. Control of pain, of other symptoms, and of psychological, social and spiritual problems is paramount. The goal of palliative care is the achievement of the best quality of life for patients and their families. Many aspects of palliative care are also applicable earlier in the course of the illness, in conjunction with anticancer treatment. Palliative care: •

affirms life and regards dying as a normal process

•

neither hastens nor postpones death

•

provides relief from pain and other distressing symptoms

•

integrates the psychological and spiritual aspects of patient care

•

offers a support system to help patients live as actively as possible until death

•

offers a support system to help the family cope during the patient’s illness and in their own environment.

Radiotherapy, chemotherapy and surgery have a place in palliative care, provided that the symptomatic benefits of treatment clearly outweigh the disadvantages. Investigative procedures are kept to a minimum. (WHO90)

In 2002 herformuleerde de WHO (hoofdzakelijk) het eerste deel van de in 1990 gegeven definitie: Palliative care is an approach that improves the quality of life of patients and their families facing the problem associated with life-threatening illness, through the prevention and relief of suffering by means of early identification and impeccable assessment and treatment of pain and other problems, physical, psychosocial and spiritual. (WHO02)

Palliatieve zorg is niet synoniem met terminale zorg. Terminale zorg heeft betrekking op de zorg voor patiënten met een levensverwachting van dagen tot hooguit enkele weken. Deze vorm van zorg kan gezien worden als een onderdeel van palliatieve zorg. Ook patiënten die curatief behandeld zijn voor kanker kunnen behoefte hebben aan pallia-

12


tieve zorg, bijvoorbeeld vanwege aanhoudende lichamelijke klachten (zoals fantoompijn na amputatie) of bij psychosociale problemen. Voorts kan men de palliatieve antitumortherapie (chemotherapie, radiotherapie of chirurgie) onder palliatieve zorg rekenen. In dit verband wordt wel gesproken van palliatieve geneeskunde als overkoepelende term. In het dagelijkse spraakgebruik maakt men echter vaak onderscheid tussen palliatieve anti-tumortherapie en de palliatieve zorg die uitsluitend gericht is op de symptoombestrijding bij klachten van de patiënt (zoals bestrijding van pijn, benauwdheid en darmpassageproblemen). De WHO-definities laten zien dat palliatieve zorg zich niet beperkt tot lichamelijke klachten. Het betreft de bestrijding van uiteenlopende symptomen: alle door de patiënt aangegeven klachten op lichamelijk, psychisch, sociaal en levensbeschouwelijk gebied. Het gaat dus bij uitstek om multidisciplinaire zorg, waarbij vele disciplines betrokken zijn (artsen, verpleegkundigen, fysiotherapeuten, maatschappelijk werkenden, psychologen en pastorale werkers), zowel in de eerste- als tweedelijns zorg. De naasten van de patiënt spelen in dubbel opzicht een belangrijke rol. Palliatieve zorg betrekt hen in de zorgverlening, maar strekt zich ook tot hen uit. En dat niet alleen vóór het overlijden van de patiënt, maar ook daarna. Palliatieve zorg behelst dus, kort samengevat, een actieve, continue, integrale en sterk individueel gerichte zorg voor patiënten met een levensbedreigende ziekte en hun naasten (zie ook Che03). Palliatieve chemotherapie Deze vorm van palliatieve kankerzorg betreft de medicamenteuze anti-tumortherapie (naast anti-tumortherapie via chirurgie of radiotherapie) met het doel om het lijden van de patiënt te verlichten. Voorop staat de verbetering van kwaliteit van leven in lichamelijk, psychisch en sociaal opzicht en pas in tweede instantie eventuele levensverlenging.* Mede gezien de achtergrondstudie (Bijlage B) zou men palliatieve chemotherapie dan ook als volgt kunnen omschrijven: chemotherapie bij patiënten met uitzaaiingen van kanker of kanker waarvoor geen lokale behandeling mogelijk is, bij wie het functioneren of de kwaliteit van leven door de ziekte is verminderd. Het doel van deze chemotherapie *

De WHO geeft geen afzonderlijke definitie van palliatieve chemotherapie, maar alleen een beschrijving van dit begrip als onderdeel van palliatieve zorg. In ons land zijn diverse publicaties verschenen over de waarde van palliatieve chemotherapie en de afwegingen bij het keuzeproces (Eyn00, Koe03, Lon03, The99, Var97). De informatie die patiënten van artsen krijgen over de voor- en nadelen van de behandeling zou vaak geen rol spelen bij de besluitvorming van patiënten; de behandeling geeft patiënten hoop en die hoop lijken ze nodig te hebben (Lon03). Een nadeel van een te sterke identificatie met de behandeling kan zijn dat de opties ‘niet behandelen’ of ‘stoppen met behandelen’ bijna niet meer bespreekbaar zijn. De informatievoorziening voordat al dan geen behandeling wordt gestart, is mogelijk voor verbetering vatbaar (Koe03, Var97).


13

is verbetering van de kwaliteit van leven en zo mogelijk verlenging van het leven met behoud van kwaliteit. Door hun andere doelstellingen verschillen palliatieve en curatieve chemotherapie uiteraard aanzienlijk in potentiële overlevingswinst. Bij curatieve chemotherapie wordt deze meestal aangegeven als procentuele overleving in vijf of tien jaar. Bij palliatieve chemotherapie hanteert men doorgaans de mediane overleving of de periode waarin kanker niet groeit na behandeling; deze overlevingswinst is echter vaak in maanden uit te drukken. 2.2

Ontwikkeling van de palliatieve zorg Palliatieve zorg krijgt tegenwoordig steeds meer aandacht in de opleiding, de vervolgopleidingen en de na- en bijscholing van artsen. Dit geldt ook voor andere beroepsgroepen.* In 1998 heeft het ministerie van VWS zes Centra voor Ontwikkeling van Palliatieve Zorg (COPZ’s) aangewezen: in Amsterdam, Rotterdam, Utrecht, Nijmegen, Maastricht en Groningen. De COPZ’s moeten in een periode van circa vijf jaar de palliatieve zorg in Nederland zowel intra- als extramuraal verder ontwikkelen. Dit betreft enerzijds structuuraanpassing en zorgcoördinatie (opzetten van specialistische regionale consultatieteams; netwerkvorming tussen ziekenhuizen, huisartsen, thuiszorg en verpleeghuizen) en anderzijds kennisontwikkeling en deskundigheidsbevordering. Naast patiëntenzorg wordt momenteel veel energie gestoken in landelijke samenwerking op het gebied van onderzoek en onderwijs in de palliatieve zorg.

2.3

Behandelwinst en kwaliteit van leven Veelvoorkomende solide tumoren in Nederland zijn: borst-, dikkedarm-, long-, prostaaten hoofd-halskanker (KWF99, VIKC01a, b).** Personen met uitzaaiingen bij deze tumorsoorten vormen samen meer dan 80 procent van de patiënten die voor palliatieve chemotherapie in aanmerking komen. Deze therapievorm wordt inmiddels als standaardbehandeling beschouwd bij de eerste twee soorten (gemetastaseerde) kanker en is een belangrijke behandeloptie bij de overige drie. De daarbij geboekte winst kan liggen op het vlak van kwaliteit van leven, progressievrije overleving of absolute overleving. De winst in absolute overleving kan variëren van een week tot meerdere jaren. Hoe groot de winst is hangt af van de tumorsoort, van patiëntgebonden factoren (zoals licha-

* **

Een voorbeeld is de uitgave van landelijke oncologische verpleegkundige richtlijnen (IKN01). Maar bijvoorbeeld ook maag-, eierstok- en baarmoederkanker.

14


melijke conditie) en van de gekozen chemotherapeutische middelen. Zo is de overlevingswinst bij (gemetastaseerde) borst- en dikkedarmkanker duidelijk toegenomen; bij prostaat-, long- en hoofd-halskanker is deze echter beperkt. Verbetering van de kwaliteit van leven dient het belangrijkste doel van behandeling te zijn* en behoort dan ook een vast onderdeel te zijn bij het evalueren van palliatieve chemotherapie. Kwaliteit van leven als uitkomstmaat In vroegere klinische studies naar de effecten van chemotherapie is kwaliteit van leven nog betrekkelijk weinig als apart eindpunt onderzocht. In recentere onderzoeken gebeurt dit vaker, maar de wijze waarop dit geschiedt is nog steeds voor verbetering vatbaar (Bes03). Het meten van kwaliteit van leven als uitkomstmaat is dienstig op zowel individueel niveau als groepsniveau. Bij de individuele patiënt kan men het behandelplan op basis van de gevonden gegevens instellen en het effect van behandeling monitoren. Op groepsniveau kan men behandelingen met elkaar vergelijken naar hun invloed op kwaliteit van leven. Het is niet alleen een belangrijke uitkomstmaat. Er zijn aanwijzingen dat kwaliteit van leven bij het begin van een behandeling ook een prognostische factor is voor overleving. De laatste vijftien jaar heeft het meten van kwaliteit van leven een grote ontwikkeling doorgemaakt: van een eenvoudige beoordeling door de arts van de algemene conditie van de patiënt naar een ziektegerichte meerdimensionale beoordeling door de patiënt zelf. Inmiddels zijn diverse gevalideerde en toepasbare methoden (vragenlijsten) beschikbaar. Bij kwaliteit van leven zijn verschillende dimensies te onderscheiden: fysiek, psychisch en sociaal functioneren. Vrijwel alle kwaliteit-van-leven meetinstrumenten onderscheiden deze dimensies. In klinische trials is het meten van kwaliteit van leven steeds vaker een belangrijk onderdeel van het onderzoek. Non-compliance of uitval van patiënten is echter een veelvoorkomend methodologisch probleem. Het lukt dan niet om volledige gegevens te verkrijgen. Dit bemoeilijkt de interpretatie van de effecten van palliatieve chemotherapie op de kwaliteit van leven maar ook de beoordeling van de generaliseerbaarheid van de resultaten in de algemene praktijk. Het onderling vergelijken van de waarde van palliatieve chemotherapie bij verschillende vormen van kanker is nog niet goed mogelijk. Kwaliteit van leven is op dit moment niet uniform meetbaar voor verschillende tumoren. De meetmethoden richten zich tot nog toe vooral op afzonderlijke kankervormen. In Europa behoort de Core *

Een recente multicentre trial bij patiënten met gevorderde dikkedarmkanker liet zien dat intermitterende in plaats van continue palliatieve chemotherapie leidt tot minder toxische en ernstige bijwerkingen, zonder een duidelijk verschil in overlevingswinst (Mau03).


15

Questionnaire (QLQ-C30) van de EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) (Aar93) tot de meest gebruikte vragenlijsten. Deze kernlijst, die in principe bij elke vorm van kanker kan worden toegepast, wordt gewoonlijk aangevuld met tumorspecifieke modules die door de EORTC zijn ontwikkeld. 2.4

Klinisch onderzoek: lage deelname aan trials Vorderingen in de kankergeneeskunde zijn grotendeels afhankelijk van klinisch wetenschappelijk onderzoek. Vanwege de hoge sterfte en ziektelast van kanker streeft men er in beginsel naar om zoveel mogelijk patiënten in studieverband te behandelen. Vergelijkend onderzoek in klinische trials (doorgaans fase 3 studies) maakt het mogelijk behandelingen te ontwikkelen en voortdurend te verbeteren. Patiënten kunnen daarmee hun voordeel doen en beschermd worden tegen minder effectieve of onnodige maar vaak ingrijpende behandelingen. Het implementeren van de resultaten van (wetenschappelijk deugdelijk) klinisch vergelijkend onderzoek duidt men wel aan als evidence based medicine. De literatuur laat zien dat de meeste kankerpatiënten niet in trials worden behandeld (Lee02a, Nor01). In het buitenland ligt het deelnamepercentage tussen de 2 en 20 procent (academische centra laten hogere percentages zien dan niet-academische). Over het deelnamepercentage in Nederland, ontbreken goede gegevens. Volgens een ruwe schatting bedraagt dit 6 procent. Het is wenselijk de trial-deelname in ons land boven de tien procent te brengen. Behalve de inspanningen van de beroepsgroep hangt dit af van de (in de toekomst) beschikbare middelen. Verschillende factoren beïnvloeden de deelname aan trials. Zo lijkt onder meer leeftijd een rol te spelen. Jonge patiënten worden veel vaker in trial-verband behandeld dan oude(re). Andere factoren zijn de persoonlijke voorkeuren van de patiënt, het onbekend zijn van de arts met het bestaan van bepaalde trials, maar vooral de extra (ook bureaucratische) rompslomp bij deelname. Dit laatste betreft het aanzienlijke tijdsbeslag door diverse werkzaamheden: randomiseren, voorlichting en begeleiding van patiënten (zoals informed consent procedure), extra diagnostisch onderzoek, investigator meetings, implementatie van protocolamendementen en instructie van verpleegkundigen. Begeleiding van artsen door trial-bureaus kan een bijdrage leveren in het motiveren van artsen om meer patiënten in trial-verband te behandelen. Het leeuwendeel van het werk kan echter niet door deze bureaus worden gedaan, maar moet de arts proberen in te passen in de dagelijkse zorgpraktijk.* Zonder voldoende middelen kan dat ten koste gaan van de zorgproductie. De wachttijden voor (schaarse) diagnostiek en behandeling kunnen toe-

*

Vermeldenswaard is dat de overheid en de Nederlandse Kankerbestrijding/KWF datamanagement ondersteunen van klinisch vergelijkend onderzoek. Op deze manier is het mogelijk om patiënten in trial-verband te behandelen zonder dat voor datamangement financiering door de industrie nodig is.

16


nemen. Omdat het belang van trials zo onomstreden is, zou dit probleem wellicht kunnen worden opgelost door de extra bekostiging voor de inspanningen bij trial-deelname in te bouwen in de toekomstige DBC’s (diagnosebehandelcombinaties). Wat betreft het uitvoeren van trials verdient het ten slotte de voorkeur dat alleen grote, eenvoudige studies (fase 3 onderzoek) met geregistreerde medicamenten en ongecompliceerde uitkomstmetingen in perifere ziekenhuizen plaatsvinden. Innovatieve en ingewikkelde studies vereisen een aanpak waarop academische of categorale centra zijn toegesneden.


17

18


Hoofdstuk

3 Kwaliteit van zorg

De intra- en extramurale zorg voor kankerpatiënten (preventie, diagnostiek, behandeling, nazorg, revalidatie, follow-up, psychosociale begeleiding) worden ondersteund door de negen samenwerkende Integrale Kankercentra en de verschillende beroepsverenigingen zoals de Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (NVMO). De Integrale Kankercentra verzorgen onder meer de landelijke kankerregistratie, bevorderen onderzoek en stimuleren de ontwikkeling van landelijke evidence based richtlijnen voor diagnostiek en behandeling (VIKC01, VIKC02a, b).* 3.1

Inspanningen van de beroepsgroep De laatste tien jaar heeft de medische oncologie in Nederland zich een breed draagvlak verworven. De meeste ziekenhuizen beschikken over één of meer medisch oncologen. Sinds 1997 hebben zij zich verenigd in de NVMO. Deze beroepsvereniging stelt zich ten doel om de oncologische patiëntenzorg in ons land te optimaliseren onder meer door kwaliteitseisen vast te stellen. Dit betreft ook de inhoudelijke eisen van bij- of nascholing van internisten en internist-oncologen. Daarnaast organiseert de NVMO consensusbesprekingen over behandelvormen voor kanker en bevordert zij dat de resultaten ervan worden verwerkt in klinische richtlijnen voor de oncologische zorg.

*

Deze landelijke richtlijnen zijn met het programma Oncoline via internet te raadplegen.

Kwaliteit van zorg

19

3.1.1

Beoordeling van geneesmiddelen Een belangrijke activiteit binnen de NVMO is het beoordelen van oncologische geneesmiddelen. Voor het op waarde schatten van nieuwe medicamenten heeft zij enkele jaren geleden de Commissie Beoordeling Oncologische Middelen (Commissie BOM) in het leven geroepen. Dit mede naar aanleiding van nieuwe, relatief kostbare oncologische middelen die de afgelopen jaren op de markt zijn verschenen voor toepassing bij uitgezaaide vormen van kanker (zoals de taxanen (Paclitaxel, Docetaxel) en Trastuzumab (Herceptin) bij borstkanker, Irinotecan bij darmkanker en Gemcitabine bij longkanker). Deze commissie hanteert een vaste set van beoordelingscriteria. Zij kijkt met name naar de behandelimpact en effectiviteit (en de mate van bewijskracht: level of evidence), de frequentie van bijwerkingen en de kwaliteit van leven. Haar beoordelingswijze lijkt ten dele op de methode die NICE (National Institute for Clinical Excellence) in Engeland hanteert voor diverse zorgvoorzieningen. Een van de verschillen is echter dat de Commissie BOM tot nog toe kosteneffectiviteit niet in haar beoordeling heeft meegenomen. Haar overweging is dat klinische besluitvorming afhankelijk moet zijn van de effectiviteit van de behandeling en de invloed op de kwaliteit van leven van de patiënt, en niet van financiële of budgettaire aspecten die bepaald worden door niet-medische factoren.

3.1.2

Richtlijnen, protocollen en trials Op basis van genoemde evidence based beoordeling van medicijnen zijn (tweede-generatie) richtlijnen tot stand gekomen. De verwachting is dat in de toekomst ook de kostencomponenten worden meegenomen in de ontwikkeling van (derde-generatie) richtlijnen.* De NVMO heeft zich de afgelopen jaren ingespannen om het gebruik van richtlijnen te bevorderen. Landelijke consensusbesprekingen hebben geleid tot implementatie van richtlijnen in regionale protocollen. Overigens worden nog niet alle kankerpatiënten behandeld volgens richtlijnen of protocollen die gebaseerd zijn op adequate gerandomiseerde trials. Hierin is nog steeds verbetering mogelijk. Idealiter worden patiënten behandeld volgens richtlijnen die, via consensusbesprekingen, zijn vastgesteld op basis van recente klinische studies. De literatuur bevat aanwijzingen dat patiënten buiten trialverband minder vaak optimaal behandeld worden. Een protocollaire manier van werken, zoals geschiedt bij klinische trials, zou men daarom ook moeten hanteren bij patiënten buiten studieverband.

*

Eerste-generatie richtlijnen, standaarden of protocollen heten ook wel opinion based, tweede en derde-generatie: evidence-based. Bij de laatste kijkt men ook naar (onder meer) kostencomponenten (GR00).

20


Ten slotte kan digitale informatievoorziening over trials en protocollen de doelmatigheid in de zorg ten goede komen. Deze ontwikkeling staat in ons land nog enigszins in de kinderschoenen. In het buitenland bestaan gunstige ervaringen. Zo kunnen artsen op een snelle manier kennis nemen van lopende trials, maar ook ‘digitaal’ ondersteund worden in het doorlopen van een beslisboom voor behandeling. 3.2

Concentratie van zorg Door een gebrek aan studies die primair gericht zijn op de kwaliteit van zorg van palliatieve chemotherapie is geen uitspraak mogelijk over het eventuele nut van concentratie van deze zorgvorm. De Amerikaanse National Cancer Policy Board bepleit in algemene zin wel om wanneer (meestal complexe) behandelingen gepaard gaan met een hogere mortaliteit in low volume ziekenhuizen, deze voortaan in high volume ziekenhuizen te laten geschieden. In ons land bestaan geen vaste afspraken voor het behandelen van patiënten met gemetastaseerde kanker in expertisecentra. In de praktijk wordt een klein percentage van alle patiënten in gespecialiseerde centra behandeld. Het is met het oog op de kwaliteit van de curatieve en/of palliatieve zorg wel gebruikelijk om patiënten met relatief zeldzame tumoren – zoals gemetastaseerd testiscarcinoom, ziekte van Hodgkin,* primaire hersentumoren** – en tumoren van bijzondere aard (ook wat betreft lokalisatie), of tumoren die een multidisciplinaire aanpak vergen naar academische of categorale centra te verwijzen. Het centraliseren van de behandeling bij veelvoorkomende tumoren kan de nazorg bemoeilijken, omdat deze gewoonlijk terechtkomt bij regionale artsen die niet verantwoordelijk zijn geweest voor de oorspronkelijke behandeling. Ook kan het problemen opleveren voor de betrokkenheid van de naasten van de patiënt. Ten slotte zij opgemerkt dat ons land een (door de Integrale Kankercentra ondersteund) consulentensysteem kent. Het betreft een vorm van intercollegiale, oncologische toetsing die door zijn volledigheid in Europa eigenlijk niet wordt geëvenaard (Nor01). Dit systeem houdt in dat in ieder ziekenhuis de problematiek bij kankerpatiënten tijdens een zogeheten oncologiebespreking wordt besproken en zo nodig van advies voorzien door externe consulenten, vaak afkomstig uit academische of categorale centrumziekenhuizen. Daarbij bekijkt men ook in hoeverre patiënten volgens richtlijnen of protocollen worden behandeld.

* **

Bij beide tumortypen geneest het merendeel van de patiënten. Met de komst van temozolomide is de discussie over chemotherapie bij patiënten met een recidief-glioom aangescherpt. Deze orale medicatie heeft betrekkelijk weinig bijwerkingen maar is zeer kostbaar. Gezien de relatief eenvoudige toepasbaarheid neigen steeds meer neurologen, ook in kleinere ziekenhuizen, ertoe om dit middel bij deze patiënten te geven. Een zekere concentratie van zorg lijkt ook hier geboden (het is de vraag of evaluatie van de behandelingsresultaten nu voldoende plaatsvindt).

Kwaliteit van zorg

21

3.3

Het voorschrijven van oncologische middelen Chemotherapeutische middelen worden in het bijzonder, maar niet alleen door medisch oncologen of hematologen voorgeschreven.* Ook andere specialisten zoals longartsen, gastro-enterologen, chirurgen, gynecologen, urologen en neurologen schrijven deze middelen wel voor. Tot nog toe worden per ziekenhuis afspraken gemaakt over de verantwoordelijkheid voor het voorschrijven van chemotherapie. Toediening van cytotoxische medicatie vereist specifieke bekwaamheid. Gezien de complexiteit van behandeling en de potentieel gevaarlijke complicaties die chemotherapie met zich mee kan brengen, zijn goede landelijke afspraken onontbeerlijk.

*

Deze twee beroepsgroepen krijgen daarvoor een gerichte opleiding.

22


Hoofdstuk

4 Conclusies en aanbevelingen

Palliatieve chemotherapie heeft een vaste plaats gekregen in de oncologische zorg voor patiënten met ongeneeslijke kanker. Toepassing geschiedt bij patiënten met uitgezaaide vormen van kanker of vormen waarbij geen lokale behandeling meer mogelijk is. Het primaire doel van behandeling is verbetering van kwaliteit van leven en zo mogelijk verlenging van het leven met behoud van kwaliteit. De eventuele overlevingswinst is vaak uit te drukken in de orde van maanden. Inspanningen van de beroepsgroep hebben geleid tot de ontwikkeling en implementatie van richtlijnen en protocollen. Ook vindt sinds enkele jaren binnen de beroepsgroep centrale, evidence based beoordeling plaats van de betrokken geneesmiddelen op klinische effectiviteit (behandelimpact, bijwerkingen, kwaliteit van leven), maar nog niet op kosteneffectiviteit. Op basis daarvan zijn (tweede-generatie) richtlijnen tot stand gekomen. De verwachting is dat in de toekomst ook de kostencomponenten worden meegewogen in (derde-generatie) richtlijnen. De Gezondheidsraad geeft de volgende aanbevelingen: 1 Terwijl trials primair van belang zijn voor toekomstige patiënten kunnen huidige patiënten direct baat hebben bij deelname aan klinische trials. Naast het verkrijgen van optimale zorg en begeleiding kunnen ze beschermd worden tegen minder effectieve of onnodige behandelingen. Vermoedelijk bedraagt in ons land de deelname van patiënten aan trials zo’n 6 procent. Buitenlandse cijfers laten zien dat een deelnamepercentage van ten minste 10 procent mogelijk moet zijn. Het verdient aanbeveling om deelname aan trials te bevorderen. Voorlichting aan artsen over het

Conclusies en aanbevelingen

23

2

3

4

24

bestaan van trials, maar ook ondersteuning en begeleiding van artsen door trialbureaus kunnen hieraan een bijdrage leveren. Daarnaast zal het nodig zijn om te voorzien in voldoende middelen vanwege de extra inspanningen van artsen bij deelname aan trials. Bestaande en nieuwe medicamenten voor palliatieve chemotherapie dienen in de toekomst niet alleen op effectiviteit (van primair belang voor patiënt en behandelaar) maar ook op kosteneffectiviteit (van belang voor besluitvorming over het verzekeringspakket) beoordeeld te worden. Het eerste betreft (vooral) een taak van de beroepsgroep, het tweede vereist een multidisciplinaire aanpak ten behoeve van beleidsbeslissingen. Het ligt voor de hand om de binnen de Nederlandse Vereniging van Medische Oncologie (NVMO) ingestelde commissie voor de beoordeling van oncologische middelen, gezien haar opgebouwde expertise, bij deze multidisciplinaire beoordelingsprocedure in te schakelen. Daarnaast valt te denken aan de inbreng van andere deskundigen zoals gezondheidseconomen, klinisch psychologen en gezondheidswetenschappers. Ook zal verder wetenschappelijk onderzoek op dit gebied dienstig zijn, zodat meer inzicht wordt verkregen in wat men onder waardevolle palliatieve chemotherapie kan verstaan. Dit betreft de vraag: wat is bij een gegeven inzet van middelen de minimaal vereiste verbetering (c.q. behoud, of vermindering van achteruitgang) van kwaliteit van leven en levensduur, rekening houdend met de ziekte-ernst en de belastbaarheid van de patiënt? Het is op dit moment nog onvoldoende duidelijk – enkele uitzonderingen daargelaten – in hoeverre concentratie van palliatieve chemotherapeutische zorg in gespecialiseerde centra zinvol is met het oog op de kwaliteit van de geboden zorg. Bij gelijke effectiviteit kan zorg dichter bij huis en naasten aangenamer zijn voor de patiënt. De huidige kwaliteit van deze zorg laat zich overigens niet zonder meer beoordelen. Er is geen gerichte (landelijke) registratie voor palliatieve chemotherapie – toegepast in de dagelijkse praktijk – waarbij bijvoorbeeld gegevens worden verzameld over effectiviteit, bijwerkingen en kosten. Het is wel de vraag of deze vorm van oncologische zorg gediend is met nieuwe vormen van routinematige registratie. Het lijkt belangrijker om te bevorderen dat het binnen de beroepsgroep opgezette kwaliteitsbeleid adequaat wordt geïmplementeerd. Dit kwaliteitsbeleid zal naar verwachting inzicht opleveren waardoor de vraag in hoeverre concentratie gewenst is, beter kan worden beantwoord. Diverse medische specialisten passen bij kankerpatiënten chemotherapeutische middelen toe, waarbij men over de verantwoordelijkheid voor het voorschrijven gewoonlijk lokale afspraken maakt. Toediening van cytotoxische medicatie vereist specifieke bekwaamheid. Gezien de complexiteit van behandeling en de ernstige complicaties die chemotherapie met zich mee kan brengen, zijn landelijke regels nodig.


Literatuur

Aar93

Aaronson NK Ahmedzai S, Bergman B, Bullinger M, Cull A, Duez NJ, et al. The European Organisation for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30: a quality-of-life instrument for use in international clinical trials in oncology. J Natl Cancer Inst 1993; 85: 365-76.

Bes03

Best L, Simmonds P, Baughan C, Buchanan R, Davis C, Fentiman I, George S, et al. Palliative chemotherapy for advanced or metastatic colorectal cancer (Cochrane Review). Oxford: The Cochrane Library, Issue 2, 2003.

Blij96

Blijham GH. De arts en de casus-Taxol. De macht in de zorg. Medisch Contact 1996; 51: 1208-11.

Bro96

Broek GLPA van den. Zeer dure middelen in de gezondheidszorg. De psychologie achter het probleem. Medisch Contact 1996; 51: 1211-2.

Che03

Cherny NI, Catanc R, Kosmidis P, e.a. Members of the ESMO (European Society of Medical Oncology) Taskforce on Supportive and Palliative Care. ESMO takes a stand on supportive and palliative care. Ann Oncol 2003; 14: 1335-7.

Eng96

Engel GL. Waar gaat het om bij Taxol? Meer inzicht in de kosteneffectiviteit is geboden. Medisch Contact 1996; 51: 1199-1202.

Eyn00

Eynden B van den, Bortel P van. In-grijpen in het leven. Ned Tijdschr Palliatieve Zorg 2000; 1: 53-6.

GR91

Gezondheidsraad. Thuiszorg voor patiënten met kanker. Den Haag: Gezondheidsraad, 1991; publicatie nr 1991/02.

GR93

Gezondheidsraad. Kwaliteit en taakverdeling in de oncologie. Den Haag: Gezondheidsraad, 1993;

GR00

Gezondheidsraad. Van implementeren naar leren; het belang van tweerichtingsverkeer tussen praktijk en

publicatie nr 1993/01. wetenschap in de gezondheidszorg. Den Haag: Gezondheidsraad, 2000; publicatie nr 2000/18.

Literatuur

25

GR03

Gezondheidsraad. Contouren van het basispakket. Den Haag: Gezondheidsraad, 2003; publicatie nr 2003/ 02.

IKN01

Integraal Kankercentrum Noord-Nederland (IKN). Landelijke oncologische verpleegkundige richtlijnen.

Koe03

Koedoot CG. Against a sea of problems. Choosing between palliative chemotherapy and watchful waiting

Groningen: IKN, 2001 (website: www.ikn.nl). (academisch proefschrift). Amsterdam: Academisch Medisch Centrum, 2003. KWF99

Nederlandse Kankerbestrijding / Stichting Koningin Wilhelmina Fonds (KWF). Signaleringsrapport Kanker

Lee02a

Leeuwen WG van, Voest EE. De waarde van palliatieve chemotherapie bij patiënten met solide tumoren

1999. Amsterdam: KWF, 1999. (achtergrondstudie). Utrecht: Universitair Medisch Centrum Utrecht, Afdeling Medische Oncologie, 11 juli 2002. Lee02b

Leemput J van de. Sluiswachterslimheid. Greep op nieuwe, superdure medicijnen. Monitor 2002; augsutus/ september: 12.

Lon03

Loneus I, Widdershoven G, Proot I. Hoop doet leven. Kankerpatiënten kiezen meestal voor palliatieve chemotherapie. Medisch Contact 2003; 58: 1387-9.

Mau03

Maughan TS, James RD, Kerr DJ, Ledermann JA, Seymour MT, Topham C, et al. Comparison of intermittent and continuous palliative chemotherapy for advanced coclorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2003; 361: 457-64.

Nee03

Neeling JND de. Kostenutiliteitsanalyse. Den Haag: Gezondheidsraad, 2003; publicatie nr A03/01.

Nor01

Nortier JWR. Oncologica (oratie). Leiden: Leids Universitair Medisch Centrum, 22 juni 2001.

Oos03

Oosting M. Jaarrede KWF-voorzitter mr dr M Oosting tijdens de 54e Algemene Ledenvergadering van de Vereniging Koningin Wilhelmina Fonds voor de Nederlandse Kankerbestrijding. Groningen, 14 juni 2003.

The99

The BAM. Palliatieve behandeling en communicatie. Een onderzoek naar het optimisme op herstel van

Var97

Varekamp J, Koedoot CG, Bakker PJM, Graeff A de, Haes JCJM de. Gezamenlijk beslissen, hoezo? Arts-

longkankerpatiënten (academisch proefschrift). Houten: Bohn Stafleu Van Loghum, 1999. patiëntcommunicatie over palliatieve chemotherapie. Ned Tijdschr Geneeskd 1997; 141: 1897-1900. VIKC01

Vereniging van Integrale Kankercentra (VIKC). Beleidsplan Integrale Kankercentra 2002-2005. Utrecht:

VIKC02a

Vereniging van Integrale Kankercentra (VIKC). Incidence of cancer in the Netherlands 1998. Utrecht:

VIKC, november 2001. VIKC, juli 2002. VIKC02b

Vereniging van Integrale Kankercentra (VIKC). Trends of cancer in the Netherlands 1989-1998. Utrecht: VIKC, augustus 2002.

Vos96

Vos R. Beoordeling en vergoeding van nieuwe geneesmiddelen. Taxol als ijkpunt. Medisch Contact 1996; 51: 1221-4.

WHO90

World Health Organisation (WHO). Definition of Palliative Care. In: Cancer Pain Relief and Palliative

WHO02

World Health Organisation (WHO). Definition of Palliative Care, 2002. Genève: WHO, 2002.

ZFR93

Ziekenfondsraad (ZFR). Advies inzake kosteneffectiviteitsanalyse van bestaande verstrekkingen.

Care. Genève: WHO, 1990.

Amstelveen: ZFR, 1993; rapport nr 597.

26


A

Totstandkoming advies

B

De waarde van palliatieve chemotherapie bij patiënten met solide tumoren

Bijlagen

27

28


Bijlage

A Totstandkoming advies

Dit advies – voorbereid door dr GHM ten Velden, secretaris bij de Gezondheidsraad – is mede gebaseerd op de in bijlage B opgenomen achtergrondstudie. Het advies kwam tot stand na consultatie van de Kerncommissie MTA (eind 2002) en toetsing door de Beraadsgroep Geneeskunde (medio 2003).

Totstandkoming advies

29

30


Bijlage

B De waarde van palliatieve chemotherapie bij patiënten met solide tumoren


31

32



Drs. W.G van Leeuwen Prof. Dr. E.E. Voest Afdeling Medische Oncologie Universitair Medisch Centrum Utrecht

Deze studie werd uitgevoerd op verzoek en met financiële steun van de Gezondheidsraad. Datum: 11 juli 2002

2

3

Inhoudsopgave 1. Inleiding 5 2. Begrippen en definities 7 2.1 Chemotherapie 7 2.3 De curatieve chemotherapeutische behandeling 8 2.3 De palliatieve chemotherapeutische behandeling 8 3. Klinisch wetenschappelijk onderzoek naar chemotherapie 11 3.1 Lage deelname aan trials 11 3.2 Factoren die deelname aan trials beïnvloeden 12 3.3 Patiënten over trial-behandeling 12 3.4 Dokters over behandeling in trials 13 3.5 Samenvatting 14 4. Palliatieve chemotherapie bij veelvoorkomende vormen van kanker 15 4.1 Borstkanker 15 4.2 Prostaatkanker 19 4.3 Dikkedarmkanker 22 4.4 Longkanker 24 4.5 Plaveiselcarcinoom van de mondholte 25 4.6 Samenvatting 27 5. Kwaliteit van leven als eindpunt van palliatieve chemotherapie 29 5.1 Kwaliteit van leven voor de patiënt 29 5.2 Het meten van kwaliteit van leven 30 5.3 Het gebruik van kwaliteit-van-leven-analyses in klinisch onderzoek 31 5.4 Samenvatting 32 6. Implementatie van standaardbehandelingen in de zorg 33 6.1 Medische oncologie in Nederland 33 6.2 Commissie Beoordeling Oncologische Middelen 33 6.3 Engeland en NICE 35 6.4 Samenvatting 36 7. Kwaliteit van palliatieve chemotherapeutische zorg 39 7.1 De rol van integrale kankercentra 39 7.2 Internationale vraag naar kwaliteit 39 7.3 Vragen rond palliatieve chemotherapie 40 7.4 Samenvatting 43 8. Conclusies en aanbevelingen 45 8.1 Conclusies 45 8.2 Aanbevelingen 46 Bijlage 1 49 Literatuur 51

4

5

1. Inleiding

De zorg voor patiënten met kanker zal in de komende decennia toenemen in kwantiteit en kwaliteit. Er zullen meer patiënten komen als gevolg van de vergrijzing, en hun behandeling zal verbeteren door verfijning van de behandelingsmogelijkheden. Op dit moment zijn er circa 65.000 nieuwe patiënten per jaar bij wie de diagnose kanker gesteld wordt. In 2015 zal dit aantal oplopen tot naar schatting 85.000 nieuwe patiënten per jaar. Een terugblik over de laatste vijftig jaar toont een aanzienlijke vooruitgang op het gebied van de behandeling en diagnostiek van kanker. Door wereldwijd onderzoek en een enorme inzet van alle partijen is het nu mogelijk om ongeveer de helft van de mensen met kanker te genezen. Deze winst wordt met name gehaald door kanker in een vroeg stadium te ontdekken, door betere primaire behandelingen en door preventie. Bij patiënten met een uitgezaaide vorm van kanker is genezing, op een enkele uitzondering na, niet meer mogelijk. Wanneer curatieve mogelijkheden ontbreken, spreekt men van een palliatieve behandeling. Hierbij is het doel de klachten te verlichten en zo mogelijk het leven van de patiënt te verlengen. Een palliatieve behandeling hoeft de kanker niet te bestrijden. Met pijnstillers, antidepressiva of medicijnen tegen de misselijkheid kan een goede kwaliteit van leven verkregen worden. Behandeling van het onderliggend lijden – in dit geval de kanker – geeft in het algemeen echter de beste palliatie. Chemotherapie heeft in de huidige behandeling van patiënten met kanker een vooraanstaande positie bij het verlichten van de klachten van de patiënt. Kanker heeft een grote impact op de morbiditeit en mortaliteit van de bevolking. Toch zijn de kosten van de aan kanker geassocieerde gezondheidszorg relatief laag [1]. Het is echter duidelijk dat het budget voor de gezondheidszorg, en dus ook voor de oncologie, eindig is. Nieuwe behandelmogelijkheden moeten objectief op hun waarde bekeken worden. Op dit moment is er een weinig transparant systeem op basis waarvan keuzes gemaakt worden. De behandeling van patiënten met kanker kan ook van ziekenhuis tot ziekenhuis verschillen. De Federatie van Europese Kanker Verenigingen (FECS) ziet het als een taak van de overheid om hierover een open discussie te voeren waarbij zowel zorgverleners als patiënten gehoord moeten worden. Het voorliggende document vloeit voort uit het verzoek van de Gezondheidsraad aan het Universitair Medisch Centrum Utrecht om een inventariserend onderzoek te doen naar de waarde van palliatieve chemotherapie in de Nederlandse gezondheidszorg. Met name wilde de raad aandacht voor: a) het definitievraagstuk: waar ligt de grens tussen een intentioneel curatieve en intentioneel palliatieve behandeling? b) de kwaliteitseisen die men aan deze vormen van zorg moet stellen. Onze studie bestaat uit twee onderdelen. Het eerste is een review van de internationale literatuur over de effectiviteit van palliatieve chemotherapie, gemeten naar tumorregressie, overleving en kwaliteit van leven. Het tweede onderdeel is een analyse van de toepassing in de huidige zorgpraktijk en de organisatie daarvan. Hieruit volgen suggesties voor verbetering van de oncologische zorg. Aangezien de Gezondheidsraad niet primair financiële afwegingen maakt bij zijn wetenschappelijke advisering voor verbeteringen in de gezondheidszorg, krijgen de met palliatieve chemotherapie verbonden kosten geen uitvoerige aandacht in dit rapport.

6

De navolgende hoofdstukken geven een beeld van de overwegingen die meespelen bij het behandelen van patiënten met een ongeneeslijke vorm van kanker met chemotherapie. De complexiteit van deze beslisboom is groot en hangt samen met het onderliggend lijden, de voorkeur van de patiënt, de behandelend arts en de beschikbare informatie over het nut van de behandeling. Naast een inventarisatie van de situatie in Nederland, wordt ook gekeken naar initiatieven in het buitenland. In Engeland bijvoorbeeld, betrekt de overheid financiële aspecten bij het vergoeden van medische handelingen. Men heeft daar een traject ontworpen waardoor de overheid medische handelingen, inclusief chemotherapie in palliatieve setting, kan beoordelen met behulp van klinische effectiviteit en kosteneffectiviteit in het kader van vergoeding. Bespreking van de waarde van economische analyses van medische handelingen en de kosteneffectiviteit en de rol die zij kunnen spelen bij het evalueren van medische handelingen zijn in bovengenoemd kader belangrijk en in de nabije toekomst onontbeerlijk. Afsluitend worden aanbevelingen besproken die de kwaliteit van de behandeling met chemotherapie in palliatieve setting kunnen optimaliseren en waarborgen. De informatie over palliatieve chemotherapie waarop deze studie is gebaseerd, komt uit zoeksystemen die gehanteerd worden binnen de medische gemeenschap (PubMed en de referenties die uit de gevonden artikelen voortvloeien). Bijlage 1 geeft een samenvatting van de gebruikte trefwoorden. We concentreren ons op de effecten van palliatieve chemotherapie bij vijf van de meest voorkomende solide tumoren in Nederland: longcarcinoom, coloncarcinoom, mammacarcinoom, hoofd/hals tumoren en prostaatcarcinoom. Deze tumoren zijn tevens gekozen vanwege de verschillen in biologisch gedrag (metastasering versus lokaal recidief) en gevoeligheid voor systeemtherapie. Bij de analyse van de effecten van palliatieve chemotherapie (hoofdstuk 4) is gebruik gemaakt van gerandomiseerde, prospectieve studies die gepubliceerd zijn in peer reviewed tijdschriften. Andere hoofdstukken gaan eveneens van dit principe uit, maar putten vanwege de beperkte hoeveelheid informatie ook uit descriptieve studies. Voor sommige onderdelen van dit rapport zijn meer descriptieve studies bekeken, niet zozeer om bewijs te leveren voor bepaalde standpunten, maar om de gevoelens die leven bij patiënten en artsen bij de keuze van een behandeling aan de orde te laten komen. In totaal zijn ruim vijftienduizend artikelen gescreend, waarvan er ruim tweehonderd zijn opgenomen in dit rapport. Ten slotte bevat dit rapport informatie, verkregen door raadpleging van deskundigen in het beroepsveld. Dit zijn: prof. dr R. Haward, Yorkshire Cancer Organisation, England; prof. dr B. van Hout, Julius Centrum, Universitair Medisch Centrum Utrecht; prof. dr B. Glimelius, Department of Oncology, University of Upsulla, Zweden dr. A. de Graeff, medisch oncoloog UMC Utrecht, projectleider Centrum voor Ontwikkeling van Palliatieve Zorg Utrecht en secretaris van EORTC werkgroep Supportive Care; drs. W.J. Meerding, Department of Public Health (iMGZ), Erasmus University Rotterdam; dr. C. Rodenburg, medisch oncoloog Ziekenhuis Eemland, voorzitter Vereniging voor Medische Oncologie; dr. E. Schneider, Chairman of ASCO’s National Initiative on Cancer Care Quality, Boston; drs S. Teunissen, hoofdverpleegkundige Zorgeenheid Medische Oncologie, UMC Utrecht.

7

2. Begrippen en definities De American Society of Clinical Oncology (ASCO) legt bij kankerbehandeling de nadruk op het maximaliseren van de overleving. In dat licht is het toepassen van chemotherapie in aanvulling op chirurgie (adjuvante chemotherapie) of bij inoperabele vormen van kanker goed verdedigbaar. Met het zorgvuldig verrichten van onderzoek is echter duidelijk geworden dat de meerwaarde van chemotherapie variabel is wanneer die uitgedrukt wordt in overleving of tijd (zie ook hoofdstuk 4). Chemotherapie kan gepaard gaan met aanzienlijke bijwerkingen en de gemiddelde winst in overleving is bij veel tumoren in maanden uit te drukken. Hierdoor ontstond de behoefte om een betere selectie te maken van de patiënten die voordeel hebben van chemotherapie. Binnen de oncologische behandeling wordt daarom een onderscheid gemaakt tussen curatieve en palliatieve chemotherapie. Een in opzet curatieve behandeling wordt verricht bij patiënten die in aansluiting op de diagnose kanker een behandeling ondergaan met als doel de ziekte definitief te genezen. Deze behandeling is in het algemeen multidisciplinair. Het succes van de behandeling wordt afgemeten aan het percentage patiënten dat na vijf tot tien jaar nog in leven is zonder kanker. Palliatieve zorg heeft tot doel om het lijden van de patiënt te verlichten. Dit kan geschieden zonder dat het onderliggend lijden wordt bestreden. Palliatieve zorg is de tegenhanger van de curatieve zorg, die gericht is op genezing en per definitie dan ook gericht is op het verhelpen van de veroorzakende ziekte. De palliatieve behandeling heeft als primair doel het optimaliseren van kwaliteit van leven en zo mogelijk verlenging van het leven. Een in opzet palliatieve behandeling kan geïndiceerd zijn wanneer de kanker is uitgezaaid (gemetastaseerde ziekte). Deze behandeling heeft dan meestal geen effect op de overleving, maar de kwaliteit van leven verbetert er wel door. 2.1 Chemotherapie De oncologie kent drie typen behandeling: chirurgie, radiotherapie en systemische therapie. In dit rapport beperken we ons tot de laatste behandelvorm. De systemische antikankerbehandeling kent op haar beurt ook weer drie categorieën: hormonale therapie; immuuntherapie; cytotoxische therapie. Onder hormonale therapie vallen die behandelingen die ingrijpen op functies van in het lichaam aanwezige endocriene systemen. Belangrijkste voorbeelden hiervan zijn tamoxifen als anti-oestrogeen therapie en prednison als interventie met corticosteroïden. Immuuntherapie zal vermoedelijk in de komende jaren een grote vlucht zal nemen. Naast de klassieke immuuntherapie-behandelingen met interferon en interleukine 2 kan zogeheten antistoftherapie ook onder deze categorie worden geschaard. Trastuzumab (Herceptin) is een voorbeeld van een antistof die geregistreerd is voor de behandeling van gemetastaseerd borstkanker. Naast deze antistofbehandelingen zijn er ook belangrijke ontwikkelingen op het gebied van vaccinaties tegen kanker die buiten de kaderstelling van dit rapport vallen. Ten slotte de categorie van de cytotoxische middelen die van oudsher geassocieerd worden met ‘chemotherapie’. Het betreft celdodende chemicaliën die klassiek aangrijpen op het DNA van delende cellen. Daarmee wordt ook een relatieve specificiteit voor tumorcellen bereikt. Aangezien in het lichaam naast tumorcellen onder andere ook cellen van het beenmerg en het slijmvlies van het maagdarmkanaal delen en daardoor gevoelig zijn voor chemotherapie, wordt een groot deel van de bijwerkingen hierdoor verklaard. Klassieke chemotherapie wordt gegeven als een intraveneuze toediening in een wekelijkse of driewekelijkse setting. Momenteel wordt veel onderzoek verricht naar het verbeteren van de resorptie (opname in de

8

darm) na orale toediening van chemotherapeutica. Mits de effectiviteit van de orale toedieningsvorm behouden blijft, biedt dit een patiëntvriendelijker benadering. Voorbeelden van intraveneuze chemotherapeutica zijn adriamycine, taxol en platinumderivaten. 2.2 De curatieve chemotherapeutische behandeling Een curatieve behandeling is gericht op het genezen van een patiënt met kanker. In de meeste gevallen wordt kanker primair chirurgisch verwijderd of in andere gevallen primair behandeld met radiotherapie zoals bij hoofd/hals tumoren [2]. Op basis van karakteristieken van de tumor kan een risicoinschatting gemaakt worden van het risico van uitzaaiingen. Indien dit risico aanwezig is én er mogelijkheden zijn om dit risico te verkleinen, kan men een aanvullende ‘adjuvante’ behandeling geven. Deze aanvullende behandeling kan bestaan uit radiotherapie ter preventie van lokale recidieven of uit een systemische behandeling met hormonale, chemo- of immunotherapie. Het uiteindelijk doel is om micrometastasen die nog niet detecteerbaar zijn uit te schakelen. Een voorbeeld van een dergelijke benadering is de behandeling met tamoxifen en/of chemotherapie bij vrouwen met een mammacarcinoom met positieve okselklieren. Een ander voorbeeld is de behandeling met 5FU en leucovorin bij patiënten met een coloncarcinoom met kliermetastasen [3, 4]. Een in opzet curatieve behandeling leidt niet altijd tot curatie. Wanneer wij ons beperken tot de chemotherapeutische behandeling dan is de vraag waar de grens ligt tussen palliatief en curatief. Als voorbeeld voor de complexiteit kan de indicatiestelling voor het gebruik van adjuvante chemotherapie bij borstkanker dienen. In Nederland is door de Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie in een consensusbespreking afgesproken dat patiënten voor een ‘curatieve’ chemotherapeutische behandeling in aanmerking komen indien de overlevingswinst 5 jaar na de diagnose minimaal 5 procent bedraagt [5]. Deze consensus bevat twee arbitraire onderdelen: het percentage overlevingswinst van 5 procent en het interval van 5 jaar. Het mag duidelijk zijn dat het in deze definitie opgesloten ligt, dat er een aanzienlijke overbehandeling zal plaatsvinden om een beperkt percentage van de patiënten te genezen. Een bijzondere vorm van adjuvante behandeling is de neo-adjuvante chemotherapie. Dit wil zeggen, dat de chemotherapie als eerste stap gegeven wordt in het behandelingtraject om zodoende de primaire tumor te reduceren. Dit wordt toegepast om de daaropvolgende behandeling – chirurgie en/of radiotherapie – een grotere kans van slagen te geven [6]. 2.3 De palliatieve chemotherapeutische behandeling Het is eigenlijk niet mogelijk om naar analogie van de definitie van curatieve chemotherapie een scherp omschreven definitie te geven van palliatieve chemotherapie. Deze wordt dan ook niet als zodanig beschreven in de wetenschappelijke literatuur maar alleen als onderdeel van palliatieve zorg [7]. Ten eerste is er een ander doel bij het gebruik van palliatieve chemotherapie: het gaat immers om een verlichting van klachten en pas in tweede instantie om de mogelijke winst in overleving. Ten tweede wordt bij curatieve chemotherapie het succes van behandeling aangegeven in een percentuele overleving, dan wel overlevingswinst in een tijdsbestek van vijf of tien jaar. De overleving bij het gebruik van palliatieve chemotherapie wordt in andere, kortere, tijdsgrenzen aangegeven. Mede omdat de overleving bij gemetastaseerde ziekte in een andere orde van grootte ligt, wordt deze vaak weergegeven in één tot tweejaarsoverleving.

9

Er bestaat dus geen algemeen geaccepteerde definitie van palliatieve chemotherapie. Hieronder volgt een voorstel voor een definitie. Palliatieve chemotherapie is chemotherapie die gegeven wordt aan patiënten met uitzaaiingen van kanker of aan patiënten met kanker waarvoor een lokale behandeling onmogelijk is met als doel verbetering van de kwaliteit van leven en zo mogelijk verlenging van het leven met behoud van kwaliteit. Deze beschrijvende definiëring volgt de in hoofdstuk 5 (pag. 29) besproken WHO-definitie van palliatieve zorg. Figuur 1 geeft een overzicht van de wegen die leiden naar palliatieve chemotherapie. Men spreekt van palliatieve chemotherapie indien op voorhand duidelijk is dat behandeling met chemotherapie niet zal leiden tot genezing van de patiënt en de patiënt met zekerheid zal overlijden aan de ziekte. De waarschijnlijkheid dat er geen genezing mogelijk is, wordt gebaseerd op overlevingsstatistieken. Palliatieve chemotherapeutische behandeling is primair gericht op verlichting van klachten bij ongeneeslijk zieke patiënten met kanker. Dit impliceert dat er klachten moeten zijn bij de start van de behandeling of dat het te verwachten valt dat deze op korte termijn optreden en door de behandeling voorkomen kunnen worden. In tweede instantie wordt er gekeken of er positieve effecten zijn op de overlevingswinst, waarbij behoud van kwaliteit van leven het uitgangspunt is. In de voorgestelde definitie ontbreekt een kwantitatieve beoordeling. Om tot richtlijnen te komen is het wenselijk om palliatieve chemotherapie te kunnen evalueren. Daarvoor is het noodzakelijk om - naar analogie van de bij curatie genoemde minimale 5 procent winst op de overleving - te definiëren wat de minimale winst op het gebied van kwaliteit van leven en overleving dient te zijn. Het onderling vergelijken van de waarde van palliatieve chemotherapie bij verschillende vormen van kanker is nog niet mogelijk. Kwaliteit van leven is op dit moment niet uniform meetbaar voor de verschillende tumoren. Testmethoden zijn tot nu toe gericht op een enkele soort kanker [8]. Een uniforme gestandaardiseerde waardering voor kwaliteit van leven voor verschillende tumoren ontbreekt in de literatuur.

10

Diagnose kanker Disseminatieonderzoek

Lokale ziekte

Metastasen op afstand

In opzet curatief Parameters: lange-termijn overleving (late bijwerkingen)

In opzet palliatieve behandeling

Recidief Parameters: Kwaliteit van leven Overleving Tumorrespons

Lokale behandeling

Mogelijk

Onmogelijk

In opzet curatief Overlijden Recidief

Figuur 1 Definitie palliatieve behandeling (omkaderd gebied) weergegeven in samenhang met curatieve behandeling.

11

3. Klinisch wetenschappelijk onderzoek naar de waarde van chemotherapie en de invloed van arts en patiënt Klinische trials zijn een belangrijk instrument in het optimaliseren en ontwikkelen van nieuwe behandelingen. Aangezien de mortaliteit en morbiditeit van kanker hoog zijn, wordt er naar gestreefd om zoveel mogelijk patiënten in studieverband te behandelen. Op deze manier kan men de therapie optimaliseren en de patiënten beschermen tegen minder effectieve of onnodige behandelingen. Het implementeren van de uitkomsten van klinisch vergelijkend onderzoek, dat volgens de hoogste kwaliteitseisen is uitgevoerd in de behandeling van kanker patiënten, heet evidente based medicine. Een belangrijke vraag bij het maken van beleid op basis van evidence based medicine is of de studies een reflectie zijn van de algemene patiëntenpopulatie die voor deze standaardbehandeling in aanmerking komt. In de praktijk blijkt dat het percentage patiënten dat participeert in de trials laag is [9]. Dit hoofdstuk bespreekt een aantal factoren dat van invloed kan zijn op participatie in klinische studies met chemotherapie. 3.1 Lage deelname aan trials In de laatste decennia komt met name in de buitenlandse literatuur naar voren dat het aantal patiënten dat in trials wordt behandeld zeer laag is. Een recente inventarisatie van de Swedish Council on Technology Assessment in Health Care geeft aan dat in Zweden circa 10 procent van de patiënten die chemotherapie krijgen in studieverband behandeld worden [10]. Twee Engelse studies naar de kwaliteit van oncologische zorg bij mammacarcinoom lieten zien dat respectievelijk 9 en 10 procent van de patiënten werd behandeld in nationale multicenter trials [11, 12]. Amerikaanse studies rapporteren dat tussen 2 en 5 procent van de geregistreerde oncologische patiënten in trials wordt behandeld [13]. Academische ziekenhuizen laten hogere getallen zien: tot 20 procent [14]. In de literatuur zijn geen gegevens bekend over het aantal oncologische patiënten dat in Nederland behandeld wordt in trials. Om toch een indruk te krijgen, hebben we gegevens van het Integraal Kankercentrum Midden-Nederland (IKMN) geanalyseerd over de periode van 1 januari 1997 tot en met 1 januari 1998. In de trials waarvoor het IKMN het datamanagement verricht, werden in deze periode 6060 nieuwe oncologische patiënten geregistreerd en hebben er 366 meegedaan aan deze trials. Gebruikmakend van dezelfde systematiek als in de internationale studies komt dit neer op een inclusiepercentage van 6 procent. Er zijn maar enkele studies die gedetailleerd hebben bekeken hoe de gerapporteerde percentages voor de verschillende landen tot stand zijn gekomen [15,16]. In de eerste studie uit 1984 werd in een populatie van 2687 patiënten gekeken naar de redenen waarom 2250 patiënten niet werden opgenomen in studies. Het grootste deel, 69 procent, kon om protocollaire redenen niet meedoen. Daarnaast werd 21 procent geweigerd door de artsen en 10 procent van de patiënten wilde zelf niet meedoen. De meer recente Amerikaanse studie van Klabunde et al laat vergelijkbare cijfers zien. De groep bestond uit patiënten ouder dan 20 jaar, zowel met de nieuwe diagnose kanker als met recente progressie van bestaande kanker. Voor 936 patiënten was een trial beschikbaar. Er voldeden er 573 aan de inclusie criteria. Hiervan werden 166 patiënten in een trial opgenomen. Uiteindelijk werd slechts 17 procent van de patiënten volledig in trials behandeld. [15]. De beschikbaarheid van studies is een belangrijke beperkende factor. Daarnaast geven de in- en exclusie een selectie. Uiteindelijk wordt toch circa 30 procent gerandomiseerd voor een studie. Voor 60 procent van de

12

patiënten is geen trial beschikbaar, afgezien van de andere factoren die een rol spelen bij het al of niet kunnen instromen in een trial. 3.2 Factoren die deelname aan trials beïnvloeden In een Amerikaanse studie werd gekeken naar factoren die de deelname aan trials beïnvloeden, en naar de mogelijkheid om de participatie aan trials te verhogen. De belangrijkste factor die een rol lijkt te spelen bij het al of niet behandelen in een trial, is de leeftijd. Onder de 25 jaar werd 60 procent van de patiënten behandeld in trials, tegen maar 14 procent van de patiënten boven de 65 jaar. Andere belemmerende factoren waren de persoonlijke voorkeur van de dokter voor een alternatieve behandeling, of de weigering van een patiënt zelf. Het attenderen van artsen op lopende studies resulteerde in hogere participatiepercentages [17]. In de Verenigde Staten blijken de verzekeringen een belangrijke beperking voor behandelingen in trials te zijn. Deze behandelingen zijn niet altijd opgenomen in de verzekeringsvoorwaarden, zodat de kosten van een trial voor rekening komen van de patiënt. Met name dit laatste zorgt voor een negatief beeld van trials in de media [18]. Een vaak genoemd bezwaar van artsen tegen trials is de tijd die het deelnemen aan een studie kost. Ondersteuning van artsen is dan ook onontbeerlijk [19]. In grotere ziekenhuizen wordt ter ondersteuning van de behandelend artsen gewerkt met trial-verpleegkundigen en ondersteunende ‘trial-bureaus’. 3.3 Patiënten over trial-behandeling Verbetering van de behandeling van kanker is grotendeels afhankelijk van onderzoek in trials. Het is daarom belangrijk om inzicht te krijgen in de verwachtingen, voorkeuren en meningen van patiënten over het deelnemen aan klinisch onderzoek. In het laatste decennium zijn hier verschillende onderzoeken naar gedaan. De meeste van deze studies hebben plaatsgevonden in de Verenigde Staten. Een van de eerste was die van Cassileth et al uit 1982. Uit deze studie bleek dat men over het algemeen het participeren in trials erg belangrijk en ethisch verantwoord vindt. Een klein deel van de betrokkenen geeft aan geen ‘proefkonijn’ te willen zijn. [20]. Sutherland et al vonden in een recentere studie dat de belangrijkste redenen voor patiënten om mee te doen aan een trial waren: toekomstige patiënten helpen; bijdragen aan de wetenschap; er zelf beter van worden door verbetering van de kwaliteit van leven of verlenging van het leven. Bij het niet mee willen werken aan een trial kwamen de volgende redenen naar voren: tijdsbeslag; bijwerkingen; reistijd; men vond zich te oud [21]. Ook spelen financiële aspecten een rol. De kosten van parkeren en kinderopvang worden vaak niet vergoed [22]. Slevin et al vonden als belangrijkste redenen voor terughoudendheid bij patiënten om mee te doen aan een trial: de angst voor bijwerkingen en twijfel aan de kwaliteit van de experimentele arm in een fase III onderzoek. In de voorlichting aan patiënten is het dus belangrijk om aan te geven dat de fase III studie, voorafgegaan is door fase I en II onderzoek, waarbij de werking en bijwerkingen van het medicijn zijn onderzocht [9]. Een andere – steeds belangrijker wordende – reden voor weigering tot deelname aan een trial, ligt in het steeds mondiger worden van patiënten die meer invloed willen hebben op hun behandelplan. Het randomiseren en daarmee het feit dat het lot bepaalt welke behandeling gegeven gaat worden, past daar niet in. Patiënten willen zelf hun behandeling kunnen kiezen [19]. De uitkomsten van deze studies lijken voor een deel de lage deelname aan trials te verklaren en kunnen daarbij een handreiking bieden om tot een grotere deelname te komen. Toch blijft

13

een belangrijke kanttekening bij dergelijk inventariserend onderzoek naar motieven om deel te nemen aan klinisch onderzoek, dat deze studies voor de gevraagde personen hypothetisch zijn. Het is dus onzeker in hoeverre dit te extrapoleren is naar de werkelijkheid. 3.4 Dokters over behandeling in trials Naast de patiënten spelen ook de artsen een belangrijke rol bij de lage deelname van patiënten in trials, mogelijk zelfs de belangrijkste. Uit een enquête, verricht in Amerika onder artsen die zijn aangesloten bij het National Cancer Institute, blijkt dat 10 procent van de artsen verantwoordelijk is voor 80 procent van de patiënten die opgenomen werden in trials [23]. Het zou kunnen zijn dat de meeste artsen niet bekend genoeg zijn met de lopende studies. Ook zouden hen de middelen kunnen ontbreken om een trial uit te voeren. Dit geldt dan met name voor perifere ziekenhuizen. Daar kan bijvoorbeeld bepaalde diagnostiek of behandeling (beenmergtransplantatie) niet verricht worden. Omdat het participeren in een trial vaak meer tijd kost, niet alleen het inclusiegesprek maar ook de controles erna, kan de arts terughoudend zijn met het voorstel om de patiënt in een trial te behandelen. De dokter is immers de eerste die moet beslissen of de patiënt geschikt is en of hij überhaupt de trial ter sprake zal brengen. Daarmee vindt er - bewust of onbewust - een selectie plaats [9]. Een patiënt kan niet zelfstandig, zonder tussenkomst van de arts, meedoen aan een trial. In een oudere studie (uit 1984) kwam naar voren dat de reden om niet mee te doen aan behandeling in een trial in 52 procent bij de behandelend specialist ligt [16]. Lynöe et al hebben onderzocht waarom artsen terughoudend zijn met het verlenen van medewerking aan een trial-behandeling [24]. Hierbij kwam naar voren dat artsen moeite hebben: met het informed consent (moeite met het vragen van toestemming aan de patiënt of moeite om het onderzoeksbelang aan de patiënt uit te leggen); met de studieopzet (rigide exclusiecriteria, randomiseren, placebo-arm); met het mogelijk ondermijnen van de relatie tussen arts en patiënt (autonomie arts); met de belasting voor de patiënt (ongemak, financiële lasten, dit laatste geldt met name in Amerika, wanneer de verzekering niet wil vergoeden); met de trial- procedures (verkrijgen van informed consent kost veel tijd, excessieve follow-up tijd). Het randomiseren en het tijdsbeslag zijn voor de artsen de belangrijkste redenen om te weigeren. Het randomiseren in de trial geeft artsen het gevoel dat het hen de mogelijkheid ontneemt om een onderbouwde behandelingskeuze te maken, omdat men immers afhankelijk is van de loting. Dit leidt bij een kwart van de artsen tot weigering. Hoewel de arts aangeeft dat tijdsdruk een probleem van de dokter is, die het te druk heeft om zijn patiënt te begeleiden, vindt de patiënt de behandeling in een trial juist om deze reden aantrekkelijk. Er is immers sprake van een intensievere begeleiding door een dokter met speciale interesse in deze patiëntengroep. Artsen zien ook voordelen: meer dan 75 procent van de ondervraagde artsen heeft het idee dat patiënten in trials betere zorg krijgen. De protocollen zijn immers wetenschappelijk onderbouwd en het informed consent is gerechtvaardigd [14, 19, 21, 23]. Mackillop et al onderzochten hoeveel dokters, indien ze longcarcinoom zouden hebben, mee zouden doen aan de trials. Ze deden dit met behulp van vragenlijsten over hypothetische casuïstiek, waaronder gemetastaseerd longcarcinoom, en over zes bestaande trials. Afhankelijk van de voorgelegde situatie zou 11 tot 60 procent van de artsen deelnemen. Als motivatie om niet deel te nemen werd aangegeven dat sommige artsen enkele trials niet ethisch vonden [25]. In een vergelijkbare studie werden Canadese en Amerikaanse dokters gevraagd hoe ze voor longkanker, lokaal gemetastaseerd of met metastasen op afstand,

14

behandeld wilden worden. In deze studie kwam opnieuw een groot verschil in behandelwens tussen dokters onderling naar voren [26]. Lind et al onderzochten met hypothetische casuïstiek het advies dat 51 oncologische artsen (internisten, chirurgen en radiotherapeuten) aan hun familieleden zouden geven versus de bereidheid om zelf chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie te ondergaan. Het bleek dat in 37 procent van de hypothetische ziektebeelden men het meer dan 85 procent met elkaar eens was in de weigering of acceptatie van de desbetreffende behandeling. Met name waren er verschillende opinies bij de behandeling van gemetastaseerde ziekte. Verder was er een tendens dat de artsen vaker een behandeling aan familieleden zouden adviseren dan dat ze bereid waren zelf een standaard- of experimentele behandeling te ondergaan [27]. Deze persoonlijke houding ten opzichte van de behandeling – chemotherapie, radiotherapie en immunotherapie (al of niet experimenteel) – kan wel degelijk van invloed zijn bij het voorstellen van behandeling in een trial. 3.5 Samenvatting Klinisch onderzoek is de hoeksteen waarop nieuwe behandelingen steunen. Voor het grootste deel van de oncologische patiënten zijn geen trials voorhanden [15, 16]. Het klinisch onderzoek is gestandaardiseerd met strenge inclusie- en exclusiecriteria. Hierdoor is het niet mogelijk om alle patiënten te includeren. Dit alles betekent in theorie, dat de meerderheid niet in trial-verband kan worden behandeld en het maximaal haalbare inclusiepercentage waarschijnlijk tussen de 10 en 20 procent ligt. Ondersteuning en begeleiding door trial-bureaus kan een belangrijke bijdrage leveren in het motiveren van artsen om te participeren in trials. Informatievoorziening aan patiënten over klinische studies is een belangrijk aandachtpunt. Patiënten hebben er baat bij als zij worden begeleid in het stellen van realistische doelen voor de prognose van hun ziekte en de behandeling ervan. Patiënten kunnen alleen gefundeerde keuzes maken als men beschikt over de hiervoor noodzakelijke informatie. Deze informatie wordt aangereikt in het gesprek tussen arts en patiënt, verpleegkundige en patiënt, via foldermateriaal, en via het internet.

15

4. Palliatieve chemotherapie bij veelvoorkomende vormen van kanker Dit hoofdstuk geeft een overzicht van de chemotherapeutische behandeling van de meest frequent voorkomende vormen van kanker. Patiënten met uitgezaaide vormen van borst-, darm-, long- en prostaatkanker vormen met elkaar meer dan 80 procent van de patiënten die voor palliatieve chemotherapie in aanmerking komen. Het is de bedoeling om de lezer inzicht te geven in de verbeteringen (bijvoorbeeld responspercentages, overlevingswinst, progressievrije overleving) op basis waarvan binnen de palliatieve zorg het medische besluitvormingsproces plaatsvindt. Het is nadrukkelijk niet de bedoeling om een state of the art overzicht te geven van de behandeling van deze maligniteiten. Het effect van een behandeling is per tumor verschillend. Patiënten met prostaatcarcinoom bijvoorbeeld, hebben zelden een meetbare afwijking. Succes van hun behandeling dient te worden afgemeten aan een afname van klachten en aan een daling van een bloedmerker. Patiënten met dikkedarmkanker hebben frequent uitzaaiingen in de lever waardoor een evaluatie van de behandeling met behulp van beeldvorming eenvoudig is. Van patiënten bij wie de diagnose mammacarcinoom wordt gesteld, heeft minder dan 5 procent detecteerbare metastasen op afstand [28]. Afhankelijk van het primaire stadium en de daarop volgende behandeling ontwikkelt 20 tot 85 procent van de borstkankerpatiënten binnen vijf jaar na het vaststellen van de diagnose metastasen[29]. Het gemetastaseerde mammacarcinoom met zichtbare laesies op afstand wordt beschouwd als een ongeneeslijke ziekte, ondanks de vele beschikbare en effectieve hormonale en cytostatische behandelingen. De mediane overleving van het gemetastaseerde mammacarcinoom is 18-24 maanden [30, 31]. De vijfjaarsoverleving bij deze patiënten is ongeveer 10-15 procent [32, 33]. 4.1 Borstkanker Borstkanker (mammacarcinoom) is een heterogeen ziektebeeld met een gevarieerd beloop, waarbij de overleving enige weken kan zijn, maar ook meer dan vijftien jaar [34, 35]. In een (veertig jaar geleden uitgevoerde) Britse studie naar het natuurlijk beloop van de ziekte bleek een klein percentage van de vrouwen langer dan tien jaar te leven zonder behandeling [36]. Om de waarde van palliatieve chemotherapie te beoordelen, moet die worden vergeleken met een behandeling die niet gericht is op de kanker maar die wel verlichting van klachten kan geven. Het natuurlijk beloop wordt dan vergeleken met het effect van een interventie. Deze zorgvorm zonder effect op de kanker wordt best supportive care (BSC) genoemd. Chemotherapie bij het mammacarcinoom is niet getest in vergelijking met onbehandelde patiënten, omdat men de laatste decennia zowel aan chemotherapie als hormonale therapie een belangrijke bijdrage toekent in de behandeling van het gemetastaseerd mammacarcinoom. Trials waarbij chemotherapie wordt vergeleken met BSC worden dan ook als niet ethisch beschouwd. Het is daarom niet mogelijk om exact aan te geven hoeveel de overlevingswinst van chemotherapie is. Twee Deense studies hebben de overlevingswinst berekend met behulp van historische controlepatiënten uit het ‘pre-chemotherapie’ tijdperk. Ze kwamen op een gemiddelde overlevingswinst van zeven tot tien maanden [37, 38]. Vergelijkingen met historische controles zijn echter niet representatief omdat er in de afgelopen decennia verbeteringen zijn doorgevoerd op het gebied van radiotherapie, chirurgie en systemische therapie waardoor een directe invloed van chemotherapie op de overleving niet te bepalen is.

16

Verschillende studies hebben getracht indirect de overlevingswinst van chemotherapie vast te stellen. Een grote studie van Greenberg et al [39] heeft een cohort van 1581 vrouwen gevolgd die participeerde in trials waarin behandeling plaatsvond met een doxorubicine bevattend schema. Over het algemeen werden de patiënten behandeld met 5FU, adriamycine en cyclofosfamide. Van deze patiënten kwamen 263 (16,6 procent) in complete remmissie. Een klein percentage (3,1 procent / 49 vrouwen) bleef meer dan vijf jaar in complete remmissie en de helft hiervan vijftien jaar. De conclusie van deze retrospectieve analyse was dat palliatieve chemotherapie levensverlengend is. Omdat er in deze meta-analyse alleen sprake was van adriamycine-bevattende schema’s, is het niet duidelijk of deze lange overleving ook zou gelden voor de methotrexaat combinaties [39]. Een meta-analyse van A’hern et al [40] heeft adriamycine-bevattende combinaties vergeleken met methotrexaat-bevattende combinaties bij gemetastaseerde ziekte. De vijf geanalyseerde fase-III-studies waren gepubliceerd in de periode 1978-1991. De mediane overleving nam met 20 procent toe bij adriamycine-gebruik, 14 versus 18 maanden. De ziektevrije overleving nam toe van vijf tot zeven maanden. Er was bij adriamycine-gebruik meer toxiciteit in de vorm van misselijkheid en braken. De overleving werd door A’hern et al alleen weergegeven als een mediaan, dus of er complete remissies waren langer dan vijf tot vijftien jaar, zoals beschreven door Greenberg et al, is niet duidelijk. Hoewel er methodologisch bezwaren kleven aan een dergelijke vergelijking wordt de suggestie gewekt dat adriamycine-bevattende combinaties meer overlevingswinst opleveren dan methotrexaat-bevattende combinaties. Via indirecte bewijsvoering uit deze studies lijkt het waarschijnlijk dat chemotherapie overlevingswinst oplevert in de orde van twee tot negen maanden. Opgemerkt zij dat verschillen in absolute overleving in trials beïnvloed kunnen worden door een confounder, bijvoorbeeld doordat de patiënten na falen van de behandeling in de ene studie-arm verdere behandeling mogen ondergaan in de andere arm. Dit geeft tevens aan dat men het uitvoeren van studies waarbij in de controle-arm geen behandeling plaatsvindt, niet ethisch verantwoord vindt. In het verleden is een aantal belangrijke vragen opgeworpen. Wat is bijvoorbeeld het aantal kuren chemotherapie dat nodig is om een optimaal effect te bereiken op respons, progressievrije overleving en absolute overleving? Stockler et al keken naar drie trials die het aantal kuren van dezelfde chemotherapie vergeleken. Zij zagen dat bij het gebruik van meer kuren (FEC, AC, CMF) een beter effect optrad. Dit wordt deels bevestigd door de meta-analyse van Sledge, waar weliswaar geen significante overlevingswinst wordt gezien, maar wel een hoger responspercentage en een langere ziektevrije periode [41]. Dezelfde conclusie trekken Nortier et al, die daar aan toevoegen dat bij het al of niet continueren van de therapie de afweging: toxiciteit versus respons gemaakt moet worden met het oog op kwaliteit van leven [42]. Een andere vraag is of een hogere dosering van de chemotherapie een verbetering van de behandeling geeft. Momenteel bestaat er onvoldoende bewijs om hoge dosis chemotherapie al dan niet gevolgd door stamceltransplantaties te incorporeren in de palliatieve behandeling van patiënten met kanker. Chemotherapie en responspercentages De toxiciteit van de behandeling en de snelheid waarmee een tumor kleiner wordt, vormen belangrijke aspecten in de keuze van chemotherapie boven hormonale therapie. Er wordt vaak voor chemotherapie gekozen wanneer er een vitaal orgaan is aangedaan. Deze behandeling kan namelijk binnen zes weken een effect geven waar hormonale therapie circa drie maanden voor nodig heeft. De verschillende chemotherapie-combinaties laten in de eerste lijn responspercentages zien van 40 tot 60 procent [40, 43, 44 ]. Een respons wordt gedefinieerd als een reductie in de omvang van een tumor met meer dan de helft. Tweedelijns

17

chemotherapie geeft in het algemeen lagere responspercentages. Afgelopen jaren hebben nieuwe combinaties van cytostatica en nieuwe cytostatica zoals de taxanen hun plaats gekregen in de eerste- en tweedelijnsbehandelingen van het mammacarcinoom. Met name de taxanen laten veelbelovende responspercentages zien in antracycline-resistent mammacarcinoom. Docetaxel laat in fase II- en III-studies responspercentages zien tot ruim 80 procent in eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd mammacarcinoom [45]. In de dagelijkse oncologische praktijk blijkt echter dat deze percentages waarschijnlijk lager uitvallen. In de trial van Nabholtz et al wordt een responspercentage gezien van 30 procent [46]. In een compassionate use studie van Alexandre et al blijkt dat het responspercentage 22,9 procent was [47]. In tabel 1 zijn enkele recente fase III trials samengevat. Chemotherapie en het ziektevrije interval en kwaliteit van leven bij gemetastaseerd mammacarcinoom Omdat mammacarcinoom in veel gevallen een ongeneeslijke ziekte is, is kwaliteit van leven een belangrijke eindpunt voor studies [48]. In de jaren zestig, toen chemotherapie werd geïntroduceerd, was kwaliteit van leven nog niet een geaccepteerd primair eindpunt van studies.Gezien de toxiciteit van de behandeling is het stellen van een indicatie voor het gebruik van chemotherapie erg belangrijk [49]. Een belangrijk deel van de patiënten zal wél toxiciteit ervaren, zonder dat de behandeling effect heeft. Coates et al onderzochten in een gerandomiseerde trial het verschil in resultaten bij het geven van chemotherapie tot progressie van ziekte optrad, met het standaard staken na drie kuren en herstarten bij progressie van ziekte (intermitterend). Bij intermitterende toediening was er sprake van een slechtere respons, kortere ziektevrije periode en een trend naar kortere overleving. De verbetering van de kwaliteit van leven was gelijk in beide groepen gedurende de eerste drie maanden (wanneer beide groepen chemotherapie kregen). Na het staken in de intermitterende groep verslechterde de kwaliteit van leven: het ging minder goed met het welbevinden, de gemoedstoestand en de eetlust in deze groep [50]. Tannock et al onderzochten de waarde van CMF in twee doseringen (hele en halve dosis). Halvering van de dosis leidde tot een afname van de respons op chemotherapie van 30 naar 11 procent. De verlaagde respons ging gepaard met een verminderde kwaliteit van leven. Bij de volledige dosering was er, ondanks meer therapiegerelateerde toxiciteit, tussentijds een betere kwaliteit van leven. Overschakeling (cross over) van lage naar hoge dosering gaf nog maar bij één van de 37 patiënten een respons [51]. Richards et al onderzochten verschil tussen wekelijks en driewekelijks doxorubicine. De respons en mediane overleving waren vergelijkbaar. Echter bij de driewekelijkse toediening was er sprake van afname van levenskwaliteit, gerelateerd aan de toediening. De verbetering van de lichamelijke conditie gedurende de behandeling was voor beide groepen gelijk [52]. Er zijn belangrijke afwegingen bij deze studies. Over het algemeen zijn patiënten die participeren in klinische studies in een relatief goede conditie met gunstige prognostische factoren [53]. Mede hierom kan men zich afvragen of de gunstige effecten op de kwaliteit van leven zijn te extrapoleren naar de gemiddelde vrouw met mammacarcinoom die de oncoloog in het ziekenhuis ziet. Ramirez et al [54] hebben in Engeland alle vrouwen die in de periode 1990-1993 palliatieve chemotherapie kregen vanwege gemetastaseerd mammacarcinoom benaderd voor een kwaliteit-van-leven-studie. Het ging om behandelingen met cytostatica, die zowel binnen als buiten studieverband werden gegeven. Uiteindelijk werden 155 patiënten geëvalueerd. De objectieve complete en partiële respons was 31 procent. Er werd een gedeeltelijke relatie gevonden tussen respons en kwaliteit van leven. Van de patiënten die zich beter voelden had 61 procent een objectieve ziekterespons en 17 procent progressieve ziekte. Van degenen die

18

zich slechter voelden, had 24 procent een objectieve partiële respons. Dit betekent dat er een relatie is tussen objectieve respons en kwaliteit van leven, maar geen volledige correlatie [54]. Andere studies hebben deze relatie tussen respons en kwaliteit van leven ook gevonden bij gemetastaseerd mammacarcinoom [50, 55]. Dit geldt ook voor andere solide tumoren, zoals prostaatcarcinoom, colorectaal carcinoom en niet-kleincellig longcarcinoom [56-58]. Deze bevindingen ondersteunen de redenering dat palliatieve chemotherapie een bijdrage levert aan kwaliteit van leven en suggereert dat kwaliteit van leven mee kan wegen in de beslissing om chemotherapie te starten of juist te staken [54]. De waarde van kwaliteit van leven als parameter van effectiviteit van de cytostatica moet verder bevestigd worden in grote gerandomiseerde trials [59]. Het is van wezenlijk belang dat kwaliteit van leven wordt opgenomen in alle fase-III-trials als eindpunt [60]. Tabel 1. Fase-III-studies en een compassionate use studie betreffende palliatieve chemotherapie bij gemetastaseerd mamacarcinoom carcinoom. Fase-III-trials ptn Respons Mediane Ziektevrije Gemetastaseerd mammacarcinoom Overleving Overleving Pacini et al (2000) [61] P=0.03 NS NS FEC 78 60% 19 mnd 9 mnd EM 80 73% 19 mnd 9 mnd FECI 73 75% 21 mnd 10 mnd EMI 74 76% 21 mnd 10 mnd Paridaens et al (2000) [62] Paclitaxel Vs Doxorubicine /Cross-over Alexandre et al (2000) [47] Compassionate use Docetaxel Nabholtz et al (1999) [46] Docetaxel Vs Mitomycine/Vinblastine Bij antracycline-resistente ptn

166

25%/16%

NS 15,6 mnd

P<0.001 3,9 mnd

165

41%/30%

18,3 mnd

7,5 mnd

825

22,6%

9,8 mnd

4 mnd

203

30%

11,4 mnd

19 wkn

189

11,6% P<0.0001

8,7 mnd P=0.0097

11 wkn P=0.001

Chan et al (1999) [63] Doxorubicine 165 33,3% 14 mnd 21 wkn Vs Docetaxel 161 47,8% 15 mnd 26 wkn Ptn tevoren alkylerende P=0.008 NS NS chemotherapie Joensuu et al (1998) [64] Epirubicine daarna mitomycine 153 48%-16% 16 mnd 8 mnd Vs FEC daarna mitom+vinblastine 150 55%-7% 18 mnd 10 mnd Ptn alleen adj&geen antracl/mito NS NS NS: Niet Significant; FEC: 5-Fluorouracil, Epidoxorubicine, Cyclofosfamide; FECI: FEC+Ionidamin; EM: Epidoxorubicine, Mitomycine-C; EMI: EM+Ionidamine

Er is bij de medisch oncologen geen twijfel over het nut van palliatieve chemotherapie bij de behandeling van het gemetastaseerde mammacarcinoom. Er bestaan voldoende aanwijzingen om aan te nemen dat palliatieve chemotherapie in staat is om een verbetering van kwaliteit van leven en verlenging van de overleving te geven.

19

4.2 Prostaatkanker Prostaatcarcinoom is bij mannen na longkanker de meest voorkomende doodsoorzaak [65]. Het gemetastaseerde prostaatcarcinoom wordt primair behandeld door het blokkeren van de effecten van het mannelijk geslachtshormoon. Aangezien het mannelijk geslachtshormoon fungeert als een groeifactor voor het merendeel van de prostaatcarcinomen is dit een effectieve therapie gebleken. Uiteindelijk treedt er selectie op van hormoon-refractaire tumorcellen en ontstaat er progressie onder deze hormonale therapie. Deze progressie manifesteert zich met name door een toename van de botmetastasen, die gepaard kan gaan met ernstige pijnen. Dit heft een aanzienlijke weerslag op de kwaliteit van leven van de patiënt. Naast pijnklachten kunnen er pathologische fracturen en neurologische complicaties optreden. Andere complicaties zijn blaas- en ureterobstructie, diffuse intravasale stolling, anemie en oedeem. Voor de bovengenoemde complicaties hebben ondersteunende en symptomatische behandelingen een belangrijke plaats in palliatie van het hormoon-refractaire prostaatcarcinoom. Deze best supportive care (BSC) omvat onder andere pijnstilling en radiotherapie [66]. Na het resistent worden voor hormonale interventies heeft een patiënt een mediane overleving van minder dan een jaar [67]. Wetenschappelijk onderzoek uit de pre-PSA periode Een meta-analyse van 26 trials van 1987 tot 1991 naar het effect van chemotherapie bij patiënten met een hormoon-refractair prostaatcarcinoom liet responspercentages tot 8,7 procent zien zonder overlevingswinst [68] ten opzichte van onbehandelde patiënten. Mede daardoor was men terughoudend met het voorschrijven van chemotherapie. De laatste jaren worden er echter vraagtekens gezet bij de methodiek van deze ‘oudere’ trials. Daar zijn een aantal redenen voor: 1) Wetenschappelijk onderzoek naar het hormoon-refractaire prostaatcarcinoom wordt voor een groot deel gehinderd doordat de klinische presentatie bij 90 procent van deze patiënten bestaat uit botmetastasen. Deze osteoblastische botmetastasen zijn moeilijk te kwantificeren en daarmee niet goed geschikt als parameter voor vergelijkend onderzoek [69]. Om deze reden zijn veel van de oudere studies verricht bij patiënten met meetbare ziekte (i.e., weke delen metastasen), circa 10 procent van het totaal. De vraag is of de resultaten die behaald werden bij deze groep representatief zijn voor patiënten met uitsluitend botmetastasen, ook al omdat deze groep een betere prognose heeft [70]. 2) Met het beschikbaar komen van een marker voor ziekte-activiteit van het prostaatcarcinoom – het prostaat-specifiek antigeen (PSA) – is het nu mogelijk om op een meer betrouwbare wijze de effecten van chemotherapie te beoordelen bij patiënten met uitsluitend botmetastasen. Het PSA is een glycoproteïne, afkomstig uit prostaatweefsel, en laat een correlatie zien met het beloop van het prostaatcarcinoom. De absolute waarde (PSA-gehalte) is niet evenredig met de uitgebreidheid van de ziekte. Deze metingen waren in oudere studies nog niet voorhanden. [71]. 3) Daarnaast was er vaak sprake van een zeer heterogene onderzoekspopulatie met onevenwichtige verdeling in prognostische factoren. Zo bevonden zich symptomatische en asymptomatische patiënten in hetzelfde cohort [72]. 4) Kwaliteit van leven werd in deze studies niet als eindpunt gebruikt waardoor de palliatieve waarde van chemotherapie niet te objectiveren is.

20

De tumormarker PSA Naar aanleiding van deze kritiekpunten zijn de recente studies aangepast aan de nieuwe methodologie en worden PSA-metingen geïncorporeerd in de evaluaties. Een daling van het PSA laat een correlatie zien met de prognose wanneer patiënten behandeld worden met hormoontherapie, radiotherapie of geopereerd worden [73]. Het is met de voortschrijdende ervaring met het gebruik van PSA echter duidelijk dat deze meting ook beperkingen kent. Ten eerste kan de therapie zelf het PSA beïnvloeden zonder tumorlysis. In een konische trial met trimetrexaat werd vastgesteld dat het PSA parallel fluctueerde met de infusie van dit middel, Retinoiden kunnen het PSA doen stijgen [74]. Ten tweede kan na het staken van hormonale therapie in vivo een daling van het PSA optreden zonder gelijktijdige afname van de tumor [75]. En ten derde bestaat de tumor zowel uit PSA- als niet-PSA-producerende cellen, met verschillende sensitiviteit voor antitumorbehandeling. Zo kan, door differentiatie van de tumor, de tumor groter worden met gelijkblijvend PSA [76]. Omdat er beperkingen zijn bij het interpreteren van het beloop van het PSA, wordt er gepoogd deze parameter te standaardiseren en toch zijn plaats te geven in de klinische trials [77]. Kelly et al zijn gestart met het ontwikkelen van criteria. Zij concludeerden dat daling van het PSA na de behandeling gebruikt kan worden als parameter in de evaluatie van het chemotherapie-effect. Een daling van het PSA met meer dan de helft gedurende acht weken heeft significant effect op het klinisch beloop [78]. Dit wordt bevestigd in andere studies [79]. Een PSA-werkgroep heeft recent aanbevelingen gedaan over het gebruik van PSA als parameter in klinische trials [80]. Op dit moment wordt het PSA in de meeste studies gebruikt als parameter bij het vaststellen van de respons. Wanneer het doel van chemotherapiebehandeling palliatie is, zijn tumorrespons en PSA alleen onvoldoende als eindpunten in een trial [81]. Aangezien patiënten met hormoon-refractaire prostaatcarcinoom meestal last hebben van ernstige botpijnen en daardoor afname van kwaliteit van leven, moeten dit aparte eindpunten zijn in een klinische studie. Het gebruik van chemotherapie bij het hormoon-refractaire prostaatcarcinoom Er zijn twee gerandomiseerde fase-III-studies die de waarde van palliatieve chemotherapie met prednison en chemotherapie onderzoeken bij het hormoon-refractaire prostaatcarcinoom. Prednison geeft bij het prostaatcarcinoom een beperkte verlichting van klachten en sporadisch een anti-tumor effect. Het wordt beschouwd als een onderdeel van de best supportive care. Tannock et al randomiseerden in een fase-III-studie 161 patiënten waarbij de ene groep behandeld werd met 12mg/m2 mitoxantrone (eenmaal per drie weken) en 10 mg prednison en de controlegroep alleen met prednison [82]. Alle patiënten kregen best supportive care. Er was sprake van een significante vermindering van de pijnklachten in de groep die mitoxantrone kreeg (29 versus 10 procent). De duur van de klachtenverlichting was ook langer bij deze groep (43 weken in plaats van 18). De 50 patiënten met alleen prednison, bij wie geen vermindering van de pijnklachten optrad, werden alsnog behandeld met mitoxantrone. Van deze groep profiteerde nog eens 22 procent van de patiënten van de behandeling met mitoxantrone. Deze cross-over maakte het niet mogelijk overlevingswinst aan te tonen [82]. Kanthoff et al gaven in een vergelijkbare opzet iets hogere doseringen, 14 mg/m2 mitoxantrone en 40 mg hydrocortison [67]. Zij vonden geen verschil in de overleving tussen beide armen. De kwaliteit-van-leven index en met name de pijnbestrijding was beter in de behandelarm met chemotherapie. Het verschil was kleiner dan in de studie van Tannock et al. Mogelijk kan dit verklaard worden doordat, in tegenstelling tot de studie van Tannock et al, er

21

ook patiënten zonder pijn geïncludeerd konden worden. Het progressievrije interval was gemiddeld 1,4 maanden langer bij de combinatietherapie [67]. In beide studies waren de bijwerkingen van mitoxantrone relatief mild. Er was wel sprake van leukopenie bij 65 procent van de patiënten, maar dit had slechts beperkte klinische consequenties. Op basis van deze twee studies werd mitoxantrone voor deze palliatieve indicatie goedgekeurd door onder meer de Food and Drug Administration in de Verenigde Staten. Recent is een studie gepubliceerd waarbij hydrocortison in combinatie met een placebo vergeleken werd met suramine en hydrocortison [83]. Deze studie gaf een duidelijke vermindering van de pijnklachten te zien bij de patiënten die behandeld werden met suramine en hydrocortison. Deze verlichting van de pijnklachten hield ook langer aan (69 dagen versus 240 dagen). Er werd geen verschil in mediane overleving of kwaliteit van leven waargenomen. In tabel 2 worden deze drie trials nog eens samengevat. In alle studies wordt het palliatieve effect bereikt door middel van pijnbestrijding. Echter de duur van deze palliatie is beperkt tot enkele maanden. Het is duidelijk dat er ruimte voor verbetering bestaat en er zijn momenteel verschillende fase-II- en fase-III-studies die nieuwe behandelingen uittesten [74]. Patiënten met hormoon-refractair prostaatcarcinoom hebben in deze fase-II-studies een vergelijkbare respons op chemotherapie als andere patiënten met solide tumoren. Dit zou kunnen pleiten voor het gebruik van chemotherapie bij asymptomatische patiënten ter preventie van pijn. Het streven is dan ook om zoveel mogelijk patiënten met hormoonrefractair prostaatcarcinoom te behandelen in trials. Intensief contact tussen medisch oncologen en urologen is hierbij erg belangrijk [84]. Tabel 2. Fase-III-studies betreffende palliatieve chemotherapie bij gemetastaseerd prostaatcarcinoom 1999/2000 Fase-III-Studies ptn Respons Mediane Progressievrije Hormoon resistent prostaat carcinoom CR/PR overleving Overleving Kantoff et al (1999) [67] Prednison+BSC 123 4% 12,6 mnd 2,3 mnd Vs Mitoxantrone+prednison+BSC 119 7% 12,3 mnd 3,7 mnd NS P=0.0218 Tannock et al (1996) [82] Prednison+BSC Vs Mitoxantrone+prednison+BSC Hudes et al (1999) [85] Vinblastine Vs Vinblastine+estramustine

Pijnrespons 4,2 mnd

Pijn↓ 12%

11 mnd

80

29% P 0.01

12 mnd NS

10 mnd

98

3,2%

9,2 mnd

2,2 mnd

95

25,2% P<0.0001

11,9 mnd P 0.08 NS

3,7 mnd P 0.001

Pijn↓ 28%

279 dgn

Pijnrespons 69 dgn (2,3 m)

43% P 0.001

286 dgn NS

240 dgn (8 m) P 0.0027

81

Small et al (2000) [83] Hydrocortison+placebo Vs Suramin+hydrocortison NS: Niet Significant; BSC: Best Supportive Care

22

4.3 Dikkedarmkanker Dikkedarmkanker (colorectaal carcinoom) is, na longcarcinoom en mammacarcinoom, de meest voorkomende dodelijke tumor in Nederland. Jaarlijks zijn er 8.350 nieuwe gevallen. Uit de cijfers tot 1997 van de Vereniging van Integrale Kanker Centra blijkt een lichte stijging van de incidentie bij mannen van 1 procent per jaar, mogelijk omdat mannen gemiddeld steeds langer leven. Bij vrouwen blijven deze getallen stabiel. Jaarlijks overlijdt ongeveer de helft van de patiënten met deze vorm van kanker [65]. Deze getallen liggen iets lager dan in Amerika waar het colorectaal carcinoom als meest voorkomende tumor op de tweede plaats staat [86]. Het gemetastaseerd colorectaal carcinoom wordt als een ongeneeslijke ziekte beschouwd. De 5-jaarsoverleving bij het gemetastaseerd colorectaal carcinoom is 5 procent [86]. De meest bekende behandeling van gemetastaseerd colorectaal carcinoom is 5FU (5Fluorouracil). Deze behandeling werd veertig jaar geleden geïntroduceerd. In de jaren tachtig werd de behandeling geoptimaliseerd door toevoeging van het synergistisch werkende leucovorin [87]. Aangezien 5FU/LV momenteel op basis van studies uit de jaren zeventig en tachtig als standaardbehandeling wordt beschouwd, worden nieuwe eerstelijns behandelingen niet vergeleken met best supportive care. Ook ontbreken hierdoor zuivere getallen inzake de overlevingswinst die 5FU/LV oplevert. Trials waarin patiënten 5FU als eerstelijnsbehandeling krijgen, laten een gemiddelde respons zien van 30 procent [88]. De behandeling wordt redelijk getolereerd en heeft als belangrijkste bijwerking mucositis en diarree. Er zijn twee bekende regimes: het wekelijkse schema [89] of het vier-wekelijkse MAYO-schema, waarbij om de vier weken vijf achtereenvolgende dagen 5FU wordt gegeven [90]. Deze regimes geven een vergelijkbare overleving, alleen is er een verschil in het bijwerkingprofiel te zien. In het wekelijkse schema werd meer diarree geconstateerd en in het vierwekelijkse schema meer leukopenie en stomatitis. Een meta-analyse van negen gerandomiseerde trials met 1381 patiënten die behandeld worden met 5FU +/- leucovorin in verschillende schema’s, laat een totale respons zien die varieert van 23 tot 11 procent. Ondanks het verschil in respons was er geen verschil in overleving. Patiënten die geen baat hadden bij de ene therapie, werden overigens aansluitend behandeld met de andere therapie [91]. Vooralsnog is de standaard eerstelijnsbehandeling van het inoperabel of gemetastaseerd colorectaal carcinoom in Nederland, volgens consensus vastgesteld in 1999, 5FU en leucovorin volgens het vierwekelijks MAYO-schema [4]. Indicatie voor chemotherapie Een belangrijk punt van discussie is het moment waarop palliatieve chemotherapie gestart dient te worden. In het algemeen geldt dat het gebruik van palliatieve chemotherapie verdedigbaar is wanneer een patiënt klachten heeft die veroorzaakt worden door de kanker of wanneer er op korte termijn klachten te verwachten zijn. Er is één studie van de Nordic Gastrointestinal Tumour Adjuvant Therapy Group die dit onderwerp bestudeerd heeft. Uit deze studie komt naar voren dat chemotherapie bij asymptomatische patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom, een verlenging te zien geeft van de ziektevrije overleving en van het leven [92]. Glimelius et al lieten eveneens zien dat, bij het vaststellen van de metastasen bij asymptomatische patiënten, primaire behandeling met chemotherapie een langere overleving en betere kwaliteit van leven geeft in vergelijking met patiënten bij wie chemotherapie werd gestart bij het ontstaan van de symptomen [93].

23

Nieuwe ontwikkelingen in de chemotherapie De laatste jaren zijn er nieuwe middelen ontwikkeld, waaronder irinotecan en oxaliplatin. Volgens de Nederlandse consensus (1999) is er een plaats voor irinotecan als tweedelijns chemotherapie wanneer er resistentie is opgetreden voor 5FU bij het gemetastaseerde colorectaal carcinoom [4, 94]. Recent zijn studies gepubliceerd die een meerwaarde van de combinatie van 5FU en irinotecan lijken weer te geven boven enkel 5FU als eerstelijns behandeling [95]. Het middel oxaliplatin lijkt eveneens actief als behandeling bij gemetastaseerd colorectaal carcinoom [96]. De laatste twee jaren zijn er verschillende fase-III-studies verricht waarbij nieuwe chemotherapiecombinaties worden vergeleken met de gebruikelijke standaard 5FU/LV. Deze zijn in tabel 3 hieronder samengevat. De onderbouwing dat palliatieve chemotherapie een rol speelt bij de behandeling van het gemetastaseerde colorectaal carcinoom komt verder van een recente grote meta-analyse door de Colorectal Cancer Collaborative Group [97] waarin met dertien trials wordt bevestigd dat er sprake is van verlenging van de ziektevrije periode en levensverlenging bij het gebruik van chemotherapie. Tabel 3 Fase-III- en compassionate use studies betreffende palliatieve chemotherapie bij gemetastaseerd colorectaal carcinoom gepubliceerd in 1999 en 2000 Studie ptn Respons Mediane Ziektevrije Overleving Overleving Giacchetti et al (2000) [98] 5FU/LV (MAYO) vs 100 16% 19,9 mnd 6,1 mnd 5FU/LV + Oxaliplatin 100 53% 19,4 mnd 8,7 mnd P <.0001 NS P 0.048 Saltz et al (2000) [99] 5FU/LV (MAYO) vs 5FU/LV + Irinotecan vs Irinotecan

226 231 226

21% 39% 18% P<0.001

12,6 mnd 14,8 mnd 12,0 mnd P 0.04

4,3 mnd 7,0 mnd 4,2 mnd P 0.004

De Gramond et al (2000) [100] 5FU/LV (2wekelijks) vs 5FU/LV + Oxaliplatin

210 210

22,3% 50,7% P 0.0001

14,7 mnd 16,2 mnd NS

6,2 mnd 9,0 mnd P 0.0003

111

25,5%

9,6 mnd

4,1 mnd

Cunningham et al (1999) [102] Irinotecan vs Best supportive care

189 90

Niet vermeld

9,2 mnd 6,5 mnd P 0.0001

5,7 mnd 3,3 mnd P <0.001

Van Cutsem et al (1999) [103] 5FU/LV (1 of 2xwk of continu) vs Irinotecan

129 127

Niet vermeld

8,5 mnd 10,8 mnd P0.04

2,9 mnd 4,2 mnd P 0.03

Brienza et al (1999) [101] 5FU/LV (divers) + Oxaliplatin Compassionate use programma

NS: Niet Significant; 5FU/LV: 5 Fluorouracil, Leucovorin

24

4.4 Longkanker Longcarcinoom is de meest voorkomende maligniteit in Nederland. Hoewel de incidentie dalende is, is deze in vergelijking met andere Europese landen hoog. Dit is het gevolg van een hoog percentage rokers in de jaren 1950-1975. Na een forse stijging in de jaren tachtig neemt de incidentie bij mannen duidelijk af. Dit geldt voornamelijk voor het kleincellig carcinoom en het plaveiselcelcarcinoom. Bij vrouwen is er sprake van een stijgende incidentie, die vooral betrekking heeft op het adenocarcinoom. Dit adenocarcinoom vertoont ook bij mannen een stijgende lijn. Door het veranderde, toenemende rookgedrag bij vrouwen neemt de manvrouw ratio af. De verwachting is dat dit zich verder zal nivelleren. In 1996 was het aantal nieuwe patiënten met longcarcinoom ongeveer 8800, waarvan er ruim 8500 overleden [65]. Prognose en de rol van chemotherapie Over het algemeen heeft longcarcinoom een slechte prognose. Klinisch wordt er onderscheid gemaakt tussen kleincellig en niet-kleincellig carcinoom. Dit overzicht zal zich beperken tot de meest frequent voorkomende vorm van longkanker: het niet-kleincellig longcarcinoom dat bij 75 tot 80 procent van de patiënten voorkomt [104]. Het niet-kleincellig longcarcinoom is een heterogene groep met onder andere de volgende verschillende histologische typen: plaveisel-, adeno- en grootcellig carcinoom. De meerderheid van de patiënten heeft reeds bij de presentatie gemetastaseerde ziekte. De mediane overleving van het gemetastaseerd nietkleincellig longcarcinoom varieert, afhankelijk van het stadium, van vier tot twaalf maanden. Een meta-analyse van gerandomiseerde trials (1965-1991) laat zien dat patiënten met regionale lymfklier-metastasering door behandeling met chemotherapie een mediane overlevingswinst behalen van vier tot acht weken ten opzichte van patiënten die best supportive care kregen. Uit onderzoek is gebleken dat patiënten met een goede performance status en beperkte morbiditeit door andere aandoeningen (hart- en vaatziekten en emfyseem) een grotere kans hebben op een goede respons op chemotherapie. Ook hebben ze minder last van bijwerkingen van de therapie en hebben ze een betere overleving [105, 106]. De 1jaarsoverleving variëerde in de meta-analyse van 10 tot 20-30 procent. De vijfjaarsoverleving bij metastasen op afstand was minder dan 1 procent. De meeste studies in deze meta-analyse bevatten geen gegevens over kwaliteit van leven [107, 108, 109], omdat de opzet van de studies primair gericht was op verlenging van leven. Nieuwe ontwikkelingen in chemotherapie Door het beschikbaar komen van nieuwe potentieel effectieve chemotherapeutica (vinorelbine, taxanen, gemcitabine en irinotecan) is de interesse in de behandeling van het kleincellig longcarcinoom weer toegenomen. De laatste tien jaar is het aantal trials dat werd gepresenteerd binnen de American Society of Clinical Oncology ruim verdubbeld [110]. Met de genoemde middelen worden responspercentages gezien van 20 tot 47 procent bij stadium IIIB en IV, met een mediane overleving van gemiddeld veertig weken in fase-II-studies [111, 112]. Hoewel er geen vergelijking te maken is met oudere studies, zijn deze bevindingen aanleiding geweest om verder onderzoek te starten. Het hernieuwde enthousiasme voor chemotherapie is ook terug te vinden in de, in 1997 vastgestelde, richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology. Hierin wordt aangegeven dat het gebruik van chemotherapie bij geselecteerde patiëntengroepen aangewezen is. In de richtlijnen van 1993 van deze organisatie werd gesteld dat het belangrijk is dat alle toekomstige trials een onbehandelde controle-arm hebben met best supportive care om de meerwaarde van chemotherapie te kunnen beoordelen [107, 113]. Tabel 4 geeft een overzicht van recent gepubliceerde,

25

gerandomiseerde fase-III-trials waarbij chemotherapie vergeleken wordt met best supportive care (BSC), aangevuld met enkele trials uit de vroege jaren negentig. Tabel 4. Fase-III-studies betreffende palliatieve chemotherapie bij gemetastaseerd longcarcinoom 1999/2000 Studie Ptn Respons Mediane Ziektevrije Overleving Overleving Ranson et al (2000) [114] Paclitaxel 76 16% 6,8 mnd 4,0 mnd Vs BSC 62+ NA 4,8 mnd 1,2 mnd Non-paclitaxel mn cisplatinum 16 P 0.037 P0.0001 Anderson et al (2000) [115] Gemcitabine 150 19% 5,7 mnd Niet vermeld Vs BSC 150 NA 5,9 mnd P 0.84 Sheperd et al (2000) [116] Docetaxel (100 mg) 49 6,3% 5,9 mnd 10,6 wk Docetaxel (75 mg) 75 5,5% 7,5 mnd Vs BSC 100 NA 4,6 mnd 6,7 wk P 0.47 P 0.001 Thongprasert et al (2000) [117] Ifosfamine, epirubicine, 96 40% 5,9 mnd Niet vermeld ciplatinum of mitomycine, cisplatinum, vinblastine 93 41,7% 8,1 mnd Vs BSC 98 NA 4,1 mnd Roszkowski et al (2000) [118] Docetaxel (100 mg) 103 13% 2 jrsoverl Langer bij docetaxel Vs. 12% groep BSC 103 NA 0% P0.026 NA: Niet Aantoonbaar; BSC: Best Supportive Care

4.5 Plaveiselcelcarcinoom van de mondholte Er is nauwelijks onderzoek verricht naar het effect van palliatieve chemotherapie bij het lokaal gerecidiveerde of gemetastaseerde plaveiselcelcarcinoom van de mondholte (orofarynx). Er zijn geen redenen om te veronderstellen dat de gevoeligheid voor chemotherapie van het mondholtecarcinoom verschilt van die van plaveiselcelcarcinomen elders in het hoofd-hals gebied (met uitzondering van de nasofarynx). Daarom zullen we hier gebruikmaken van de gegevens over palliatieve chemotherapie bij plaveiselcelcarcinomen in het hoofd-hals gebied, ongeacht de primaire lokalisatie. Palliatieve chemotherapie bij recidief of gemetastaseerde plaveiselcelcarcinomen in het hoofd-hals gebied heeft een beperkte effectiviteit (zie tabel 5). De responspercentages zijn aanmerkelijk lager dan bij niet-voorbehandelde patiënten en liggen in de gepubliceerde gerandomiseerde studies meestal tussen 10 en 40 procent (tabel 5). Wanneer monochemotherapie met methotrexaat of cisplatinum wordt vergeleken met combinatiechemotherapie rapporteren bijna alle studies hogere responsepercentages bij combinatiechemotherapie, hoewel het verschil niet altijd significant is. Een meta-analyse van

26

een aantal van deze studies liet zien [119-133] dat combinatiechemotherapie tot significant hogere responsepercentages leidt, maar ook met significant meer bijwerkingen gepaard gaat [134]. Er is één studie gepubliceerd waarbij chemotherapie (met cisplatinum, bleomycine of een combinatie daarvan) werd vergeleken met een onbehandelde controle-arm [133]. Patiënten die chemotherapeutisch werden behandeld, overleefden significant langer dan patiënten die niet met chemotherapie werden behandeld (mediane overleving respectievelijk 4,2, 2,8 en 4,0 maanden versus 2,1 maanden). De mediane overleving bedraagt in de meeste gerandomiseerde studies vijf tot zeven maanden. Vrijwel geen van de studies vindt een verschil in overleving tussen verschillende vormen van chemotherapie. De eerder genoemde meta-analyse [134] laat zien dat geen van de onderlinge vergelijkingen een verschil oplevert in mediane overleving van meer dan een maand. De performance status van de patiënten lijkt een significante voorspeller van respons en overleving [135]. Palliatieve chemotherapie is primair gericht op verbetering van de kwaliteit van leven. Daarbij is de veronderstelling dat vermindering van het tumorvolume leidt tot een vermindering van de tumorgerelateerde symptomen en daardoor tot verbetering van de kwaliteit van leven. In slechts weinig studies is het effect van chemotherapie op de kwaliteit van leven onderzocht. Bij een groep van 57 patiënten met een recidief hoofd-hals tumor, die behandeld werden met chemotherapie verbeterde 43 procent van de symptomen (pijn, zwelling en dysfagie) na behandeling [136]. In 67 procent van de gevallen ging dit gepaard met een objectieve tumorrespons. Een andere studie bij patiënten met vergevorderd of gerecidiveerd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-hals gebied, die behandeld werden met chemotherapie, vond een vermindering van pijn en dysfagie bij respectievelijk 58 en 44 procent. Het betrof hier vrijwel uitsluitend patiënten met een objectieve tumorrespons [137]. Palliatieve chemotherapie kan worden overwogen bij patiënten met een inoperabel recidief of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de mondholte/orofarynx, mits aan de volgende voorwaarden is voldaan: • er zijn geen mogelijkheden tot in opzet curatieve chirurgie of radiotherapie; • de patiënt wil graag behandeld worden; • er zijn klachten door de tumor, of die zijn op korte termijn te verwachten; • de WHO performance status is 0 tot 2; • de tumor is meetbaar of evalueerbaar; • de nierfunctie is normaal. Indien besloten wordt tot palliatieve chemotherapie is de eerste keuze monochemotherapie met methotrexaat (responspercentage 10 tot 20 procent; mediane overleving vier tot zes maanden). Het voornaamste argument voor deze keuze is dat het gaat om een weinig belastende, poliklinische behandeling. Combinatiechemotherapie - bijvoorbeeld met cisplatinum en 5-fluorouracil - heeft weliswaar een hoger responspercentage (30 tot 40 procent), maar is een veel intensievere behandeling. Opname is dan noodzakelijk en er is een grotere kans op bijwerkingen. In geselecteerde gevallen, waarbij gestreefd wordt naar een zo snel mogelijke respons, kan hiervoor gekozen worden.

27

Tabel 5 Fase-III-studies betreffende palliatieve chemotherapie bij gemetastaseerd hoofdhals-carcinoom 1990-2000 Studie Ptn Respons Overleving Forastiere 2001 [138] CDDP + high-dose paclitaxel CDDP + low dose paclitaxel

101 98

35% 36% NS

7,6 mnd 6,8 mnd NS

Schrijvers 1998 [139] CDDP + 5-FU (continu) CDDP + 5-FU + interferon-alfa

122 122

47% 38% NS

6,3 mnd 6,0 mnd NS

Schornagel 1995 [140] MTX 10-Edam (MTX-analoog)

133 131

16% 21% NS

6,0 6,0 mnd NS

Clavel 1994 [141] CDDP CDDP + 5-FU (continu) CDDP + MTX + BLEO + VINC

122 116 127

15% 31% P=.003 34% P=<.001

6,4 mnd NS NS

83 83 79

17% 13% 32%

5,7 mnd NS NS

88 87 86

10% 32% p=.001 21% p=.05

5,6 mnd 6,6 mnd 5,0 mnd NS

Jacobs 1992 [120] CDDP 5- FU (continu) CDDP + 5-FU MTX Forastiere 1992 [121] CDDP + 5-FU (continu) CBDCA + 5-FU (continu) CBDCA + 5-FU (continu) Liverpool 1990 [122] MTX CDDP CDDP + MTX CDDP + 5-FU (continu)

50 50 50 50

12% 28% 22% 24% NS NA: Niet Aantoonbaar; BSC: Best Supportive Care; CR = complete remissie; PR = partiële remissie; NS = niet significant ; CDDP = cis-platinum; 5-FU = 5-fluoro-uracil; MTX = methotrexaat; BLEO = bleomycine; VINC = vincristine; CBDCA = carboplatin; DDTC = diethyldithiocarbamaat; VINB = vinblastine; CYCLO = cyclofosfamide.

4.6 Samenvatting Bij de besproken maligniteiten wordt palliatieve chemotherapie als standaardbehandeling beschouwd (mammacarcinoom en colorectaal carcinoom) of overwogen (prostaatcarcinoom, hoofd-halstumoren en longcarcinoom). De indicatiestelling komt voort uit een veelheid aan gerandomiseerd klinisch onderzoek dat voldoet aan de hoogste kwaliteitseisen. De winst die

28

wordt geboekt met palliatieve chemotherapie kan liggen op het terrein van de progressievrije overleving, absolute overleving of kwaliteit van leven. De winst in overleving wordt in maanden uitgedrukt. Daarbij zij het volgende aangetekend. Er bestaat een grote hoeveelheid wetenschappelijk bewijs dat chemotherapie bij patiënten met uitgezaaide vormen van kanker een gunstig effect heeft op de overleving. De overlevingswinst binnen deze studies wordt afgemeten aan de op dat moment geldende standaardbehandeling. De overlevingswinst wordt weergegeven als een gemiddelde. Een patiënt kan bijvoorbeeld veel langer profiteren van een succesvolle behandeling, of daarentegen juist alle bijwerkingen ondervinden zonder dat er enige respons op de tumor is. Op ethische gronden wordt toegestaan dat patiënten na het falen van de standaardbehandeling behandeld worden met experimentele medicamenten, het zogenaamde cross over beleid. Bij de aanname dat de experimentele behandelingsarm effectief is, ontstaat hierdoor een verdunning van de winst van de experimentele behandelingsarm ten opzichte van de standaardbehandeling. Er bestaat een duidelijke selectie van patiënten voor de studies. Patiënten zijn in een redelijk tot goede algemene conditie en hebben geen ernstig orgaanfalen. Het is bekend dat een dergelijke patiëntenpopulatie de chemotherapie beter verdraagt en mede daardoor een betere prognose heeft. In de algemene praktijk worden de selectiecriteria van de studies niet strikt gehanteerd, waardoor de behandeling minder effect heeft dan op basis van de studies te verwachten zou zijn. Er is een duidelijke tendens te zien van hoge responspercentages in een fase-II-studie, met daarna een geleidelijke afname van responspercentages in fase-III- en compassionate use programma’s. Kwaliteit van leven hoort een belangrijk onderdeel te zijn van een evaluatie van palliatieve chemotherapie. Bij het ontwerp van recentere studies is dit in toenemende mate geïncorporeerd. De interpretatie van veranderingen in de kwaliteit van leven is nog aan discussie onderhevig. Net als bij overleving geldt ook bij kwaliteit van leven de vraag: wanneer is er sprake van een relevante verbetering? In de volgende hoofdstukken krijgt dit aandacht.

29

5. Kwaliteit van leven als eindpunt van palliatieve chemotherapie Bij klinisch onderzoek wordt de waarde van nieuwe chemotherapeutische behandelingen afgemeten aan de effecten op traditionele eindpunten zoals overleving en tumorrespons. Aangezien palliatieve chemotherapie gegeven wordt aan patiënten die niet meer te genezen zijn en de kwantitatieve winst in overleving uit te drukken valt in maanden, wordt in toenemende mate de kwaliteit van leven in de beoordeling meegenomen. Maar ook in recente studies wordt niet altijd de kwaliteit van leven als eindpunt beoordeeld. In de praktijk blijkt soms dat de metingen, door onvoldoende respons, niet evalueerbaar zijn. Men neemt aan dat bij palliatieve chemotherapie de kwaliteit van leven kan verbeteren doordat tumorregressie gepaard gaat met vermindering van symptomen. Tot nog toe is weinig onderzoek gedaan naar het verband tussen respons en kwaliteit van leven. In een recent gepubliceerde studie bij patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom werd aangetoond dat een respons gepaard ging met vermindering van het aantal tumorgerelateerde klachten [55]. Patiënten geven ook wel verbetering van kwaliteit van leven aan, zonder dat er sprake is van een objectieve respons op de behandeling. Hiervoor zijn verschillende verklaringen te bedenken. Er kan een minimale respons zijn, waardoor toch enige verlichting van symptomen optreedt. Ook kunnen de medische aandacht en het koesteren van hoopvolle verwachtingen ten aanzien van de behandeling leiden tot een gevoelde verbetering van kwaliteit van leven [142]. Anderzijds kunnen de bijwerkingen van de behandeling de kwaliteit van leven in negatieve zin beïnvloeden. Een intensieve behandeling met veel toxiciteit is echter niet altijd gerelateerd aan een slechtere kwaliteit van leven, zoals bleek uit een studie van Coates bij patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom [50]. Palliatieve chemotherapie kan gezien worden als een onderdeel van palliatieve zorg. In de omschrijving van het begrip ‘palliatieve zorg’ door de World Health Organisation wordt het belang van kwaliteit van leven benadrukt en de rol van palliatieve anti-tumor therapie als volgt omschreven: ‘Palliative care is the active total care of patients whose disease is not responsive to curative treatment. Control of pain, of other symptoms, and of psychological, social and spiritual problems is paramount. The goal of palliative care is achievement of the best possible quality of life for patiënts and their families. Many aspects of palliative care are also applicable earlier in the course of the illness, in conjunction with anticancer treatment. Radiotherapy, chemotherapy and surgery have a place in palliative care, provided that the symptomatic benefits of treatment clearly outweigh the disadvantages.’ [7]. Kwaliteit van leven is niet alleen van belang als uitkomstmaat. In verschillende studies bij patiënten die met chemotherapie werden behandeld, is naar voren gekomen dat kwaliteit van leven bij de start van de behandeling een prognostische factor voor overleving is [143, 144]. In dit hoofdstuk zal kort worden ingegaan op de achtergrond van het begrip kwaliteit van leven, het meten ervan en het gebruik in klinisch onderzoek. 5.1 Kwaliteit van leven voor de patiënt Er zijn vele definities van kwaliteit van leven in omloop. In deze definities komen diverse aspecten naar voren. Ten eerste is kwaliteit van leven een subjectieve ervaring die vrijwel uitsluitend door de patiënt kan worden aangegeven. Uit onderzoek is gebleken dat artsen slechte voorspellers zijn van de kwaliteit van leven van hun patiënten [144]. Slevin et al vergeleken de uitkomsten van de Karnofsky-index (een instrument waarbij de kwaliteit van leven gescoord wordt door de

30

arts) en de Linear Analog Self Assessment schaal (LASA-scale, gescoord door de patiënt) waarbij er een grote discrepantie was tussen de uitkomsten van de instrumenten [145]. Ford et al lieten in een Engelse studie zien dat oncologen over het algemeen slecht depressie kunnen detecteren bij nieuwe patiënten die een slecht nieuws gesprek kregen [146]. Er bestaat consensus dat instrumenten gebruikt moeten worden waarbij de kwaliteit van leven door de patiënt wordt aangegeven en niet door de arts [144, 147]. Ten tweede is kwaliteit van leven een concept waarbij tenminste vier dimensies worden onderscheiden: fysiek functioneren, ziekte- en behandelinggerelateerde klachten, psychisch functioneren en sociaal functioneren [144]. Vrijwel alle kwaliteit-van-leven-instrumenten onderscheiden deze dimensies. Daarnaast wordt meestal ook gevraagd naar de globale evaluatie van kwaliteit van leven door de patiënt. Ten derde relateert een individu het begrip ‘kwaliteit van leven’ altijd aan een interne standaard. Zo is bekend dat de pijndrempel van mensen verschilt. De mate van pijn die mensen aangeven, wordt sterk bepaald door deze pijndrempel. Een probleem hierbij is dat deze standaard niet zichtbaar en niet standaardiseerbaar is. Bovendien kan hij in de loop van de tijd veranderen, wat leidt tot response shift [148-150]. Dit hangt samen met adaptatie en coping. Tsevat et al vonden dat de prognose van de ziekte invloed had op de kwaliteit van leven bij patiënten [151]. In het verloop van de ziekte gaat de patiënt zich aanpassen aan de veranderingen die optreden en dit heeft invloed op zijn kwaliteit van leven. Dit kan tot gevolg hebben dat kwaliteit van leven bij een terminale ziekte stabiel blijft in het verloop van de ziekte. De Haes en Van Knippenberg keken naar kwaliteit-van-leven-studies bij drie groepen patiënten met mammacarcinoom. Het betrof groepen patiënten die, na een in opzet curatieve operatie, behandeld waren met respectievelijk adjuvante chemotherapie, palliatieve chemotherapie en adjuvante radiotherapie. Zij vonden weliswaar verschillen in somatische klachten en het activiteitenniveau, maar niet in de psychische problemen bij de drie groepen. Ook de uiteindelijke uitkomsten van de kwaliteit-van-leven-studies verschilden nauwelijks [152]. In een soortgelijke studie vonden Bernhard et al vergelijkbare resultaten bij patiënten met een colorectaal carcinoom [153]. Lenert et al vonden dat mensen met een slechte gezondheid een vergelijkbare kwaliteit van leven aangaven als gezonde mensen [154]. 5.2 Het meten van kwaliteit van leven Het meten van kwaliteit van leven is belangrijk op zowel individueel als groepsniveau. Op het niveau van het individu helpt zo’n meting om de huidige situatie van een patiënt goed te beschrijven en kwaliteit van leven mee te laten wegen in het bepalen van het beleid of behandelplan en om het effect van de behandeling te monitoren [155]. Op groepsniveau kunnen door meting van kwaliteit van leven behandelingen beter met elkaar vergeleken worden naar hun invloed op de kwaliteit van leven [8]. Kwaliteit van leven kan gemeten worden met behulp van kwalitatieve en kwantitatieve methodes. De anamnese zoals die dagelijks wordt afgenomen bij patiënten met kanker, is in feite niets anders dan een kwalitatieve meting van kwaliteit van leven. Op individueel niveau voldoet dit goed, maar deze methode is weinig bruikbaar voor het meten van kwaliteit van leven op groepsniveau. Hierbij wordt gebruik gemaakt van kwantitatieve methodes, waarbij met behulp van een vragenlijst scores worden verkregen voor (dimensies van) kwaliteit van leven. Eén van de eerste kwaliteit-van-leven instrumenten was de Karnofsky Performance Status. Deze index geeft een gradatie weer van de algemene conditie van de patiënt. Wanneer een patiënt volledig actief is en geen klachten heeft van zijn ziekte, is zijn performance status volgens de Karnofsky index 100 procent. Bij volledige bedlegerigheid is de performance 30

31

procent of lager. De belangrijkste bezwaren tegen de Karnofsky Performance Status zijn dat de kwaliteit van leven gemeten wordt door de arts en niet door de patiënt, en dat bovendien uitsluitend aandacht wordt besteed aan de fysieke dimensie van kwaliteit van leven. Inmiddels zijn er vele instrumenten ontwikkeld om kwaliteit van leven te meten. Bijna altijd gaat het om vragenlijsten waarbij de patiënt de kwaliteit van leven aangeeft in een getal, vaak op een schaal van 0 tot 100. Instrumenten voor kwaliteit van leven moeten aan de volgende eisen voldoen [156]: • ze moeten betrouwbaar zijn, dat wil zeggen dat de meetfout minimaal moet zijn en de bevindingen reproduceerbaar; • ze moeten valide zijn en dus meten wat ze beogen te meten; • ze moeten verschillen tussen groepen en verschillen in de loop van de tijd kunnen detecteren; • ze moeten in de praktijk toepasbaar zijn, dus begrijpelijk voor de patiënt en niet te uitgebreid. Bij internationale studies moeten de instrumenten in verschillende talen en culturen toepasbaar en vergelijkbaar zijn. Er bestaan zowel generieke instrumenten, zoals de Sickness Impact Profile [157] en de MOS Short-form [158], als kankerspecifieke lijsten. Voorbeelden van deze laatste groep zijn de EORTC Core Questionnaire [8, 159], de Functional Assessment of Cancer-Treatment (FACT) [160], de Rotterdam Symptom Checklist [161] en de Functional Living Index-Cancer (FLIC) [162] en de Cancer Rehabilitation Evaluation System-Short Form [163]. In de meeste gevallen wordt de voorkeur gegeven aan een kankerspecifiek instrument. Alle hiervoor genoemde instrumenten zijn getest op betrouwbaarheid, validiteit en toepasbaarheid. Er zijn in het algemeen geen duidelijke argumenten om een van bovengenoemde instrumenten te verkiezen. In Europa behoort de EORTC Core Questionnaire (QLQ-C30) tot de meest gebruikte instrumenten. Deze (kern)lijst kan bij alle vormen van kanker worden toegepast en wordt vaak aangevuld met tumor-specifieke modules die door de EORTC ontwikkeld zijn [8]. 5.3 Het gebruik van kwaliteit-van-leven-analyses in klinisch onderzoek Er wordt in chemotherapeutische trials veel aandacht gegeven aan de met de behandeling samenhangende bijwerkingen, zoals misselijkheid, braken, anorexie en algemene malaise. Deze kunnen worden beoordeeld door het toepassen van de Common Toxicity Criteria. Door gebruik te maken van graderingen is het mogelijk om bijwerkingen van een behandeling vast te leggen. Ook hier geldt echter dat de toxiciteit gescoord wordt door de arts en het een unidimensionele maat is die gericht is op lichamelijk ongemak. Bovendien wordt hierbij geheel voorbij gegaan aan de eventuele positieve invloed van de chemotherapie op de kwaliteit van leven. De laatste jaren maakt meting van kwaliteit van leven in sterk toenemende mate onderdeel uit van fase-III-trials. Kwaliteit van leven is dan meestal een secundair eindpunt. Er kleven nogal wat methodologische problemen aan kwaliteit-van-leven-onderzoek. Onvolledige gegevens (als gevolg van non-compliance en uitval van patiënten) leveren vaak grote problemen op. Door goede instructie en motivatie van de betrokken onderzoekers is een hoge mate van compliance haalbaar gebleken [144]. Bij de analyse van beschikbare data is er nog een aantal niet goed te beantwoorden vragen over de juiste methodologie [164, 165]. Lee et al hebben een overzichtsartikel gepubliceerd, waarbij alle in 1997 gepubliceerde fase III oncologische studies met kwaliteit van leven als eindpunt beoordeeld werden op de voor dat eindpunt gehanteerde methodologie. Zij concludeerden dat de methodologie matig was, onvolledig beschreven en daarmee voor verbetering vatbaar [166].

32

5.4 Samenvatting Er bestaat weinig twijfel dat het meten van kwaliteit van leven een belangrijke aanvulling is op het beoordelen van de waarde van palliatieve chemotherapie. Immers, bij het palliëren van een patiënt is het verminderen van klachten en daarmee het verbeteren van de kwaliteit van leven het primaire doel van de behandeling. De laatste vijftien jaar heeft het meten van kwaliteit van leven een enorme ontwikkeling doorgemaakt, van een eenvoudige beoordeling door de arts van de algemene conditie van de patiënt naar een op de ziekte van de patiënt toegesneden multidimensionale beoordeling door de patiënt zelf. Er zijn verschillende vragenlijsten beschikbaar met bewezen betrouwbaarheid, validiteit en toepasbaarheid. Implementatie van het meten van kwaliteit van leven in klinisch onderzoek is tot op heden problematisch gebleken. Met name onvolledige data vormen daarbij een groot probleem. Adequate scholing en motivatie van de betrokken onderzoekers is hierbij van groot belang. Het valt echter te verwachten dat de uitkomsten van onderzoek naar kwaliteit van leven in toenemende mate een rol zullen gaan spelen binnen klinisch vergelijkend onderzoek. In hoeverre implementatie van deze metingen in de dagelijkse praktijk haalbaar en zinvol is, zal nog uit lopend onderzoek moeten blijken. Met medewerking van: Dr A. de Graeff, medisch oncoloog, UMC Utrecht, voorzitter Centrum voor Ontwikkeling van Palliatieve Zorg, Utrecht en lid van de EORTC-commissie ‘Supportive Care’ en Drs S. Teunissen, Palliatieteam UMC Utrecht.

33

6. Implementatie van standaardbehandelingen in de zorg In Nederland streeft men naar gelijkwaardige zorg, waarbij iedere Nederlander recht heeft op de zogenaamde standaardbehandeling. Deze behandeling is gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek. De implementatie van onderzoeksresultaten naar klinische richtlijnen verloopt volgens het principe van evidence based medicine [167]. De toenemende interesse voor klinische richtlijnen ziet men ook buiten Nederland, in Europa, Noord-Amerika, Australië, Nieuw-Zeeland en Afrika [168]. In het buitenland worden er trajecten opgezet vanuit de overheid, waarbij medische handelingen mede met behulp van economische analyses beoordeeld worden. Deze ervaringen kunnen in de toekomst mogelijk betrokken worden in de ontwikkeling van een Nederlands traject, waarbij niet alleen wordt gestreefd naar optimalisering van de oncologische zorg (zoals via richtlijnen) maar deze ook economisch wordt geëvalueerd. Op dit moment gaat de oncologische richtlijnontwikkeling binnen Nederland uit van de kwalitatief optimale behandeling voor een individuele patiënt, zonder dat de kosten worden meegewogen. 6.1 Medische oncologie in Nederland Met het tot stand komen van het aandachtsgebied medische oncologie is er een verbetering opgetreden in de begeleiding van patiënten met kanker bij wie een systeembehandeling is aangewezen. Het laatste decennium heeft de medische oncologie in Nederland een stevig draagvlak gekregen. De meeste perifere ziekenhuizen beschikken over één of meer medische oncologen. Sinds 1997 hebben de medische oncologen zich verenigd in een beroepsvereniging: de Nederlandse Verenging voor Medische Oncologie (NVMO). Het doel van de NVMO is het optimaliseren van de oncologische zorg door het vaststellen van kwaliteitseisen op het gebied van de medische oncologie. Er worden inhoudelijke eisen gesteld aan de (bij- en na-) scholing van algemene internisten en internisten in het aandachtsgebied van de medische oncologie. De meest in het oog sprekende activiteit van de NVMO is het organiseren van consensusbesprekingen over de behandeling van patiënten met kanker. De consensus van het mamma- en het coloncarcinoom is uitgebreid besproken en de resultaten hiervan zijn gepubliceerd. [4, 5, 169, 170]. Men streeft naar implementatie van deze consensus in Nederlandse klinische richtlijnen om de kwaliteit van de oncologische zorg te optimaliseren Aan de vergoeding van nieuwe behandelingen verbindt men in Nederland tegenwoordig twee voorwaarden: ze moeten zowel klinisch als kosteneffectief zijn [171]. Anderzijds stelt de Ziekenfondswet dat ‘behandelingen die in de kring der beroepsgenoten gebruikelijk zijn’ ook voor vergoeding in aanmerking kunnen komen. Een formulering waaraan de minister van VWS in 1997 toevoegde ‘…en die wetenschappelijk aanvaard zijn’. Om met name een goede afweging te maken van de effectiviteit van een behandeling is door de NVMO de Commissie Beoordeling Oncologische Middelen (Cie-BOM) in het leven geroepen. 6.2 Commissie Beoordeling Oncologische Middelen De registratie van een nieuw medicament betekent niet dat het middel direct toegepast zal worden of de standaardbehandeling zal vervangen. Ook bestaat er geen garantie dat de

34

ziektekostenverzekering het middel zal vergoeden. De registratie van een middel kan berusten op gepubliceerde gegevens (die ook de basis zijn voor geformuleerde richtlijnen of consensus) of op ongepubliceerde. Voorts geldt voor registratie dat er sprake moet zijn van een klinisch voordeel bij behandeling. Voor het op waarde schatten van nieuwe medicamenten is de Commissie Beoordeling Oncologische Middelen (Cie-BOM) in het leven geroepen. Deze commissie van de Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (NVMO) bestaat uit vertegenwoordigers van de beroepsgroep van medische oncologen. Zij is mede ingesteld naar aanleiding van de nieuwe relatief kostbare oncologische medicamenten die de laatste jaren op de markt verschenen. Om deze te kunnen beoordelen, ontwierp de Cie-BOM het beoordelingsmodule PASKWIL (Parameters: Aanwijzingen of indicatie, Score van bijwerkingen en incidentie, KWaliteit van leven, Impact van behandeling en Levels of evidence, april 2000). Op deze wijze streeft deze commissie naar een objectieve manier om de waarde van een nieuw medicament te toetsen. Ook kan zo bestaande medicatie met een mogelijk nieuwe indicatie getoetst worden. Deze werkwijze biedt de mogelijkheid om op consistente wijze advies te geven over het gebruik van deze middelen in de Nederlandse gezondheidszorg. Er is bewust voor gekozen om geen kosteneffectiviteitanalyses te betrekken in deze evaluaties. Wél worden de kosten van het medicament berekend. De achterliggende gedachte is dat de besluitvorming in principe afhankelijk is van de effectiviteit van een behandeling en de invloed op de kwaliteit van leven van de patiënt, en niet van financiële en budgettaire aspecten die bepaald worden door niet-medische factoren. De criteria die gebruikt worden in PASKWIL zijn besproken en vastgesteld in april 2000 op de ledenbijeenkomst van de NVMO [172]. In de op PASKWIL gebaseerde waardering van een behandeling wordt rekening gehouden met het feit dat vrijwel alle behandelingen in de oncologie bijwerkingen hebben en dat het accepteren van deze bijwerkingen afhankelijk is van het doel (curatief of palliatief) dat de behandeling heeft. Voor het evalueren van de effectiviteit, toxiciteit en impact op kwaliteit van leven zijn criteria met een gradering opgesteld [173, 174]. Voor het gebruik van de levels of evidence zijn de criteria gebruikt van de Cochrane Collaboration Group [175]. Beoordeling chemotherapie in palliatieve setting De Cie-BOM heeft als één van de eerste middelen irinotecan beoordeeld als tweedelijns behandeling bij het gemetastaseerd colorectaalcarcinoom. Ze gebruikte hierbij twee fase-IIIstudies, die irinotecan respectievelijk vergeleken met BSC en 5FU. De resultaten van beide studies waren positief qua bewijskracht, toename in overleving, binnen de PASKWIL-criteria blijvende toxiciteit en geen nadelig effect op kwaliteit van leven. Docetaxel is op dezelfde wijze beoordeeld. Met behulp van twee fase-III-studies bleek er duidelijk een goede respons met een verlenging van de ziektevrije overleving met beperkte toxiciteit in tweedelijns setting. In 2000 zijn verder de oncologische middelen interferon alfa 2b en oxaliplatin beoordeeld met de PASKWIL-module. Verder kijkt men onder meer naar gemcitabine voor het incurabele pancreascarcinoom en Navelbine bij gemetastaseerd mammacarcinoom [94, 172]. Het voordeel van de beoordelingsmethode van de Cie-BOM is dat men landelijk met een collectief draagvlak nieuwe oncologische behandelingen toetst en waardeert. Een belangrijke beperking is het feit dat de besluitvorming over implementatie van een behandeling nog niet afgestemd is met de overheid en zorgverzekeraars. Er zijn (nog) geen geldende regels wat betreft het gebruik van (door het beroepsveld opgestelde) richtlijnen in het vergoedingssysteem in Nederland. Wanneer de Cie-Bom een positief advies geeft, betekent dit dus nog niet dat hiervoor ook financiële mogelijkheden gecreëerd worden. Het probleem

35

wordt momenteel nog verschoven naar de individuele arts-patiënt relatie. Het is daarom essentieel om een goede afstemming te krijgen tussen de overheid, zorgverzekeraars, behandelend artsen en patiëntenverenigingen. Het buitenland: vraag naar zorg en kostenbeheersing In de ontwikkeling van deze integratie kan in de toekomst gebruik worden gemaakt van bijvoorbeeld de ontwikkelingen in Engeland die hieronder worden besproken. Want ook in het buitenland kampen gezondheidsinstanties met problemen om te voldoen aan de vraag naar gezondheidszorg binnen de geldende financiële restricties. Bovendien is armoede daar vaak een bijkomend probleem, en is een deel van de paitënten niet of onderverzekerd. In verschillende landen heeft de overheid initiatieven ontwikkeld om de kosten van de gezondheidszorg beter te beheersen. Kosteneffectiviteit heeft in deze landen meer aandacht gekregen dan tot nu toe in Nederland [176-178]. 6.3 Engeland en NICE In Engeland is in 1999 het National Institute for Clinical Excellence (NICE) opgericht. In opdracht van de National Health Service beoordeelt NICE nieuwe medicamenten (waaronder taxanen bij gemetastaseerd mammacarcinoom) en technieken (zoals chirurgie) [179]. NICE is opgericht om de kwaliteit van de gezondheidszorg te verbeteren, de kosten ervan te beteugelen en rechtvaardigheid na te streven in de maatschappij: uitgangspunt is dat iedereen gelijke rechten heeft op kosteneffectieve gezondheidszorg. Verbetering is gericht op die punten waarop artsen kunnen falen [180]: • er worden in de dagelijkse praktijk nieuwe behandelingen geïntroduceerd, terwijl ze (nog) onvoldoende gestaafd zijn door wetenschappelijk onderzoek; • artsen blijken soms traag te zijn met het gebruikmaken van (nieuwe) middelen die wel klinisch en/ of kosteneffectief zijn; • er vindt onvoldoende feedback over en evaluatie van de behandelingen van artsen plaats; • er zijn weinig actuele richtlijnen. NICE wil deze problemen aanpakken door nieuwe en bestaande medische behandelingen te beoordelen, richtlijnen te ontwikkelen, en te streven naar volledige implementatie van deze richtlijnen met feedback in de gehele gezondheidszorg [180]. Dit betreft een breed kader: niet alleen de oncologie, maar de gehele geneeskunde. De werkwijze van NICE dient niet voor allocatie of rationing van medische behandelingen voor de NHS. Bij het beoordelen van de medische behandelingen maakt NICE in een open structuur gebruik van evidence based medicine. Naast wetenschappers en de beroepsgroep krijgen ook de farmaceutische industrie en patiëntenverenigingen de mogelijkheid om gegevens aan te reiken of commentaar te geven. Na het verzamelen van alle gegevens worden deze gewaardeerd door de Appraisal Committee met behulp van criteria die zijn vastgesteld door de Secretary of State en volgt een voorlopig rapport. Dit rapport gaat dan naar alle groeperingen die de gegevens aanleverden voor commentaar. Deze structuur, waarbij NICE in opdracht werkt van de overheid en advies geeft over het al of niet opnemen van behandelingen in de ziektekostenverzekering, wekt veel onrust bij de beroepsgroep in Engeland. De angst bestaat dat NICE voorbij gaat aan individualiteit en daarmee aan de ethiek in de behandeling van een patiënt [182, 183]. Ook vreest men dat de

36

kosten zwaar gaan wegen, en dat op basis van allocatie effectieve behandeling aan patiënten wordt onthouden [184]. Het feit dat met name dure behandelingen onder de loep worden genomen, versterkt deze indruk [185, 186]. Het is de bedoeling dat medische behandelingen binnen het jaar worden beoordeeld, zodat ze snel beschikbaar komen voor patiënten [181]. In de praktijk laten registraties langer op zich wachten. Patiënten krijgen hierdoor soms een behandeling niet, terwijl er bij de beroepsgroep al lang duidelijkheid was over het positieve effect ervan. Dit gebeurde bijvoorbeeld bij taxanen [187, 188]. Dit zijn de eerste oncologische middelen die NICE beoordeeld heeft, namelijk voor toepassing bij mammacarcinoom en ovariumcarcinoom. Zo is op basis van fase-III-trials het gebruik van deze middelen als tweedelijns chemotherapie bij het antracycline-resistente mammacarcinoom positief beoordeeld, zowel wat betreft klinische effectiviteit als kosteneffectiviteit. De kwaliteit van de economische studies – met verschillen in gevolgde methode – is daarbij kritisch bekeken [187]. Ook heeft men vraagtekens gezet bij de openheid van de beoordelingsstructuur. Dit betreft onder meer de beoordeling van Irinotecan en Oxaliplatin, middelen voor de behandeling van colorectaal carcinoom. Het blijkt belangrijk te zijn helderheid te verschaffen over hoe beslissingen voor indicaties en prioriteiten tot stand komen. De bevolking heeft over het algemeen weinig vertrouwen in beslissingen die worden genomen door ‘afstandelijke’ commissies, al dan niet vastgesteld door de overheid. Artsen, patiënten en de bevolking worden beïnvloed door de media, het internet en de farmaceutische industrie en vinden dat het welzijn van de patiënt bij deze commissies niet altijd vooropstaat [189, 190]. Omdat er in de maatschappij altijd verschillende meningen zijn, zal er nooit volledige eensgezindheid komen over prioriteiten en indicatiestelling met betrekking tot medische handelingen. Dit betekent dat men duidelijkheid moet geven over de gronden waarop de beslissingen worden genomen. 6.4 Samenvatting De beoordeling van chemotherapeutische behandelingen in palliatieve setting zoals die in Nederland door de Cie-BOM wordt uitgevoerd, lijkt op die van NICE in Engeland. Daar worden vanuit de overheid behandelingen beoordeeld via procedures die gebruikmaken van gestandaardiseerde beoordelingsmodules. NICE betrekt echter ook de farmaceutische industrie en patiëntenverenigingen bij het beoordelingstraject, waardoor het een groter draagvlak creëert. Op deze manier heeft het Engelse instituut meer invloed op de besluitvorming in de politiek. Bij het beoordelen van een medische behandeling en het bepalen van het indicatiegebied gevolgd door eventuele implementatie, kan men het volgende stellen: • Een open, transparante structuur zorgt voor meer acceptatie van de indicatiestelling en het maken van keuzes; • De duur van het beoordelingstraject tot registratie mag niet te ver achterlopen bij de ontwikkelingen. Men moet voorkomen dat patiënten lang moeten wachten op de registratie van middelen waarvan de klinische effectiviteit gunstig lijkt; • Bij financiële beperkingen zal het stellen van prioriteiten bij medische behandelingen altijd leiden tot het maken van keuzes; • De huidige kosteneffectiviteitanalyses verschillen vaak in methodologie en spelen derhalve in de praktijk (nog) geen hoofdrol in het maken van keuzes. De openheid en de consequentheid waarmee de Cie-BOM nieuwe medicamenten beoordeelt met behulp van PASKWIL geven een redelijke basis voor het ontwikkelen van richtlijnen in

37

een oncologische behandeling. Na de besluitvorming door de Cie-BOM bestaat er geen waarborg dat er financiële ruimte komt om de behandeling daadwerkelijk uit te voeren. Hoe de financiële aspecten betrokken moeten worden in de oncologische zorg moet in de toekomst onderzocht worden. De Cie-BOM kan in de toekomst de basis vormen in een beoordelingstraject, waarin naast klinische effectiviteit en registratie ook economische analyses en wenselijkheid (patiëntenverenigingen) betrokken worden in de beoordeling van nieuwe of bestaande behandelingen.

38

39

7. Kwaliteit van palliatieve chemotherapeutische zorg Een volledig en continu zorgaanbod voor kankerpatiënten omvat zowel preventie, vroege diagnostiek, stagering als de daarop volgende (curatieve, palliatieve en ondersteunende) behandelingen, controle, revalidatie en psychosociale begeleiding. In Nederland wordt het streven naar kwalitatief goede zorg gecoördineerd door de Integrale Kanker Centra (IKC) en de Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (NVMO). Voortdurende optimalisering van de Nederlandse oncologische zorg via registratie en implementatie van de ontwikkelingen die wereldwijd plaatsvinden, speelt hierbij een belangrijke rol. 7.1 De rol van integrale kankercentra Er zijn in totaal negen samenwerkende integrale kankercentra (IKC) die onder andere de landelijke kankerregistratie verzorgen. Ook coördineren ze de consulentfunctie. Vanuit de academische ziekenhuizen en categorale centra wonen oncologisch geschoolde specialisten oncologische patiëntenbesprekingen bij van de ziekenhuizen in de regio, om zo de zorg voor de individuele patiënt te optimaliseren en de kwaliteit te bewaken. In een dergelijke bespreking wordt de ziektegeschiedenis van de patiënt voorgelegd aan een multidisciplinair team, waarna het team een besluit neemt over de meest adequate behandeling. In deze samengestelde besprekingen is men in principe verzekerd van up to date kennis van zaken over de hedendaagse optimale behandeling in de oncologie. De nadruk bij deze besprekingen ligt op de primaire, in opzet curatieve behandelingen. Palliatieve behandelingen met chemotherapie komen minder frequent aan de orde. In de praktijk blijkt dat patiënten met gemetastaseerde ziekte minder consequent worden besproken. 7.2 Internationale vraag naar kwaliteit In Amerika heeft de National Cancer Policy Board een lijst gepubliceerd met aandachtspunten om de kwaliteit van de oncologische zorg te bevorderen. Op een recent congres van de American Society of Clinical Oncology (New Orleans, mei 2000) riep men kwaliteitsbevordering en -evaluatie van de oncologische zorg uit tot speerpunten voor de komende jaren. Er zijn in Amerika aanwijzingen dat sommige patiënten niet de zorg krijgen waar ze recht op hebben [191]. Er is echter onvoldoende informatie over de omvang van dit probleem [192]. In februari 2000 is een pilotstudy (National Initiative on Cancer Care Quality) gestart, gericht op het ontwikkelen van methoden om de kwaliteit van zorg te kunnen vaststellen en waarderen [193]. Enkele aandachtspunten in de lijst van de National Cancer Policy Board hebben specifiek betrekking op behandelingen met chemotherapie. Expliciet wordt aangegeven dat wanneer uit onderzoek blijkt dat er sprake is van een hogere mortaliteit bij, vaak complexe, behandelingen in low volume ziekenhuizen, dit reden moet zijn om deze in high volume ziekenhuizen te laten plaatsvinden. In Nederland zijn geen formele afspraken over de behandeling van tumoren in high volume ziekenhuizen. Wel bestaat er een trend om patiënten met zeldzame tumoren te verwijzen naar academische ziekenhuizen.

40

Richtlijnen De afgelopen jaren is onder andere in Nederland en Engeland veel geïnvesteerd in de promotie van het gebruik van richtlijnen. In Nederland gebeurt dit door landelijke consensusbesprekingen van de Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie [5, 169]. In Engeland worden (onder leiding van prof. R. Haward, Yorkshire Cancer Organisation) praktische handleidingen uitgegeven om de kwaliteit van oncologische behandeling te optimaliseren en daarmee de prognose van patiënten te verbeteren. Er zijn op dit moment in Engeland richtlijnen voor de behandeling van colorectaal carcinoom, longcarcinoom, mammacarcinoom en gynaecologische tumoren [194-199]. Men werkt aan richtlijnen voor het maagcarcinoom en in 2002 zijn de richtlijnen voor het colorectaal carcinoom in herziene versie gereed gekomen. In Nederland hebben de landelijke consensusbesprekingen in ieder geval geleid tot implementatie van deze richtlijnen in regionale protocollen [200]. Mogelijk dat het betrekken van verschillende oncologen – afkomstig uit zowel perifere als academische ziekenhuizen – bij deze besprekingen een stimulans is geweest. Ottevanger et al continueren de kwaliteitsstudie naar de uitvoering van richtlijnen voor de adjuvante behandeling van het mammacarcinoom met uitbreiding van de populatie door meer ziekenhuizen in deze studie te betrekken (persoonlijke communicatie P.B. Ottevanger). Een vergelijkbare studie vindt plaats vanuit het Integraal Kankercentrum Amsterdam (IKA) (persoonlijke communicatie J. Benraadt, internist, IKA). De resultaten van deze studies moeten in de toekomst uitwijzen of de nieuwe richtlijnen, vastgesteld bij de consensusbesprekingen van de NVMO, leiden tot optimalisering van de behandelingen en daarmee tot een betere prognose voor de patiënt. 7.3 Vragen rond palliatieve chemotherapie De weinige wetenschappelijke publicaties over kwaliteit van zorg in de oncologie zijn hoofdzakelijk gericht op curatieve behandelingen: chirurgische ingrepen en adjuvante chemotherapie. Vragen over de kwaliteit van zorg bij palliatieve chemotherapie zijn, gezien de veel schaarsere literatuur, wetenschappelijk moeilijker te beantwoorden. Ondanks het beperkte wetenschappelijke materiaal volgt hieronder toch een poging om vier cruciale vragen van een voorlopig antwoord te voorzien; daarbij wordt tevens indirect gebruik gemaakt van de publicaties op het vlak van de curatieve oncologie. Hopelijk kunnen deze antwoorden als uitgangspunt dienen voor advies aangaande onderzoek en beleidsafspraken in de toekomst. Wordt een behandeling met chemotherapie volgens de geldende richtlijnen gegeven? Wanneer een behandeling inadequaat wordt uitgevoerd kan dit consequenties hebben voor de prognose. Bij zowel curatieve als bij palliatieve behandelingen kan dit effect hebben op de overleving en kwaliteit van leven. De literatuur laat zien dat vooral onderzoek is verricht naar het adequaat uitvoeren van cytostatica-behandelingen in de adjuvante setting, maar nauwelijks in de palliatieve setting. Er is eigenlijk maar één Amerikaanse studie waarbij het volgen van richtlijnen wordt bekeken in een palliatieve setting. Om toch op enigerlei wijze verantwoord deze vraag te beantwoorden, kiezen we voor een alternatieve benadering door gebruik te maken van studies die vanuit curatief oogpunt richtlijnen beoordelen. Het is aannemelijk dat wanneer in een curatieve setting kan worden vastgesteld dat een deel van de patiënten inadequaat wordt behandeld, dit in een palliatieve setting eveneens het geval zal zijn.

41

In een Amerikaanse studie van Schleifer et al in drie ziekenhuizen in New York werd vastgesteld dat bij 52 procent van de patiënten onterecht dosisverlaging van de chemotherapie had plaatsgevonden. Het betrof patiënten met mammacarcinoom stadium I tot en met IV. In stadium III en IV werden vaker onterechte dosisaanpassingen (met name dosisverlaging) gedaan dan in stadium I en II. Deze aanpassingen vonden ook vaker plaats bij oudere patiënten en waren tevens gerelateerd aan het ziekenhuis waar de behandeling plaatsvond. Dit laatste werd onder meer toegeschreven aan de voorzichtigheid van onervaren artsen in bijvoorbeeld academische setting en een sociale-klasseverschil tussen universiteitsziekenhuis en particuliere klinieken [201]. In de enige gepubliceerde Nederlandse studie van Ottevanger et al werd gekeken naar de uitvoering van standaardrichtlijnen bij patiënten die adjuvant werden behandeld voor hun lokaal gemetastaseerd mammacarcinoom [202]. Er werd gekeken of de patiënten bij wie adjuvante chemotherapie geïndiceerd was, dit daadwerkelijk kregen, of er sprake was van een delay in het starten van de initiële behandeling en of er mogelijk inadequate aanpassingen hadden plaatsgevonden van de chemotherapie-dosering. Vaak werd om verkeerde redenen (andere dan beenmergsuppressie) de chemotherapie-dosis aangepast, en ook werden er rekenfouten gemaakt. Postoperatief kregen 9 procent van de patiënten geen adjuvante chemotherapie, die volgens de richtlijnen hiervoor in principe wel in aanmerking kwamen. Dit is gering in vergelijking met studies in het buitenland waar de percentages oplopen tot 36 [11, 12, 203, 204]. In de Nederlandse studie van Ottevanger werd een goede dosisintensiteit (gedefinieerd als een dosisintensiteit van meer dan 85 procent) bereikt bij meer dan de helft van de onderzochte patiënten. Een groot deel van de suboptimale doseringen leek onvoldoende gefundeerd. De voornaamste oorzaken hiervoor waren rekenfouten en verkeerde interpretatie van de beenmergtoxiciteit [202]. Is het haalbaar om patiënten protocollair, gebaseerd op evidence based medicine uit trials, te behandelen? Zoals de Nederlandse studie van Ottevanger et al liet zien, zijn er patiënten die buiten studieverband suboptimaal behandeld worden [202]. Dit is een bevestiging van een eerder onderzoek van Audet et al uit 1990 waarin werd vastgesteld dat een deel van de patiënten niet werd behandeld volgens de aanbevolen richtlijnen die volgden uit grote trials [205]. De behandeling wordt idealiter vastgesteld aan de hand van richtlijnen die middels consensusbesprekingen worden opgesteld naar aanleiding van, bij voorkeur meerdere, recent verrichte gerandomiseerde trials. Deze richtlijnen moeten regelmatig worden aangepast aan de laatste stand van de wetenschap en van de technische mogelijkheden. Bell et al hebben aan een systeem gewerkt om de kwaliteit van de behandeling te monitoren en zo mogelijk te verbeteren. De aanwezigheid van bijvoorbeeld ‘afstreeptabellen’ voor te verrichten onderzoek en uitgebreide aanwijzingen voor het aanpassen van doseringen zijn voorbeelden van kwaliteit bevorderende maatregelen. Deze protocollaire manier van werken, zoals die plaatsvindt bij trials, zou ook voor patiënten ‘buiten studieverband’ gebruikt kunnen worden. Het is voorts van groot belang dat de specialist betrokken wordt bij de consensusvorming en gerichte feedback ontvangt over de behandelresultaten in relatie tot de standaarden [206]. Er zijn verschillende studies verricht, die aantonen dat het implementeren van richtlijnen de kwaliteit van zorg verbetert als de behandelende artsen erbij worden betrokken. Het uitnodigen van alle betrokken artsen, verpleegkundigen en patiëntenvertegenwoordigers om mee te werken aan de ontwikkeling van het protocol wordt mede als verklaring gezien voor het functioneren van de uitvoering [207]. Wie is er verantwoordelijk voor het voorschrijven van chemotherapie?

42

In de meeste ziekenhuizen in Nederland zijn gecertificeerde medisch oncologen aanwezig. De (vervolg)opleiding tot medisch oncoloog duurt achttien maanden en geeft een gedegen training over de indicaties, toediening en bijwerkingen van chemotherapie. Chemotherapie wordt echter niet alleen door medisch oncologen voorgeschreven. Ook longartsen, chirurgen, gastro-enterologen en gynaecologen schrijven (beperkt) chemotherapie voor. In de huidige situatie worden per ziekenhuis afspraken gemaakt over de verantwoordelijkheid voor het voorschrijven van chemotherapie. Er bestaan geen studies die de kwaliteit van zorg op het gebied van palliatieve chemotherapie bestuderen en correleren met de voorschrijvend specialist. Gezien de complexiteit van de behandeling en de potentieel levensgevaarlijke complicaties die chemotherapie met zich mee kan brengen, is het echter essentieel dat hierover goede afspraken komen. De toediening van cytotoxische medicatie zou voorbehouden moeten worden aan speciaal daarvoor opgeleide specialisten. Is het mogelijk om via digitalisering (netwerken, Internet) de toegankelijkheid van recente ontwikkelingen in de wetenschap te vergroten, waardoor de kennisoverdracht en daarmee de kwaliteit van de zorg verbetert? In ons land maakt de medische beroepsgroep steeds meer gebruik van informatisering. Aanvankelijk ging het vooral om het opslaan van diagnostische gegevens. Inmiddels zijn er integrale programma’s waarin alle gegevens van de patiënt kunnen worden verwerkt. Het digitaliseren van behandelingen staat in Nederland echter nog in de kinderschoenen. Er worden voornamelijk ‘papieren’ protocollen gebruikt, maar hier en daar ontstaan initiatieven voor het opzetten van on line netwerken. In het Universitair Medisch Centrum Utrecht maken de afdelingen hematologie en oncologie bij het voorschrijven van cytostatica gebruik van het computerprogramma Cytost, met geprogrammeerde waarschuwingssignalen. Daarnaast zijn oncologische protocollen en lopende trials op intranet beschikbaar. Uit wetenschappelijk onderzoek door Afrin blijkt dat het digitaliseren van trials en protocollen de efficiëntie ten goede komt [208]. Voorts laat Anderson in een overzichtsartikel zien dat een digitaal informatiesysteem de arts via toegepaste programmering kan ondersteunen bij zijn beslissingen. Zo kunnen patiënten op geautomatiseerde wijze aangeschreven worden voor bijvoorbeeld de griepprik of mammografie [209]. De trials die de waarde van een dergelijk systeem onderzochten zijn voornamelijk verricht op het vlak van de preventieve geneeskunde [210, 211]. In de jaren tachtig is in Amerika en enkele jaren later ook in Europa het netwerk Physician Data Query opgezet. Via deze database is het mogelijk up to date informatie over oncologische behandelingen, trials en recente ontwikkelingen in wetenschappelijk onderzoek beschikbaar te krijgen voor artsen [212]. Een belemmering van dit systeem is dat er informatie doorgestuurd of gefaxt moet worden, waarna er schriftelijk op geantwoord wordt. In een recente evaluatie door Arrigo bleek dat dit in de praktijk leidt tot een beperkt gebruik van de database. Met name de taalbarrière en de kosten waren belangrijke beperkingen. Daarnaast gaat tegenwoordig de voorkeur uit naar on-line informatie [213]. Benghiat et al hebben in Engeland een netwerk opgezet waarin alle gegevens van de patiënt zijn opgenomen, inclusief diagnostiek, behandeling en follow-up. Op deze wijze is voor kwaliteitsbewaking en trials de informatie makkelijker voorhanden [214]. In Frankrijk wordt gebruik gemaakt van een oncologische database OncoDoc, waar richtlijnen voor mammacarcinoom geïmplementeerd zijn. De arts wordt begeleid langs een beslisboom met informatieve teksten en kan zo de meest passende behandeling voor zijn

43

patiënt vinden [215]. Na het instellen van dit programma in de kliniek steeg de geobserveerde compliance tot 80 procent [216]. Informatietechnologie heeft bij onzorgvuldige toepassing risico’s. Zo kan onnadenkend gebruik ervan er toe leiden dat artsen onvoorbereid een ‘acuut slecht nieuws gesprek’ beginnen [217]. 7.4 Samenvatting Door het ontbreken van studies die primair gericht zijn op de kwaliteit van zorg van palliatieve chemotherapie is het moeilijk een uitspraak te doen over het nut van concentratie van zorg. Hoewel de eerste schreden op dit pad van onderzoek zijn gezet, is de methodologie onvoldoende. De studies omvatten voornamelijk retrospectieve analyses, die zich beperken tot de initiële chirurgische behandeling van tumoren, adjuvante chemotherapie en tumoren die in opzet curatief worden behandeld met chemotherapie. Gemetastaseerde ziekte wordt niet specifiek behandeld of besproken in de onderzoeksresultaten. Aangezien de meeste patiënten geen gemetastaseerde ziekte hebben, worden de resultaten overheerst door de effecten van de curatieve verrichtingen. Er bestaat in Nederland geen structurele controle van de kwaliteit van palliatieve chemotherapeutische behandelingen bij patiënten met kanker. Het opstellen van richtlijnen is bevorderlijk voor het optimaliseren van de behandeling van de patiënt. Voor een goede uitvoering van richtlijnen blijkt het van belang dat de betrokken artsen hebben meegewerkt aan het ontwikkelde protocol [206, 207]. In Nederland zijn er geen vaste afspraken over centrumbehandeling bij patiënten met gemetastaseerde ziekte. Wel is het gebruikelijk om patiënten met zeldzame tumoren te verwijzen naar een expertisecentrum. Vooralsnog wordt in de praktijk een klein percentage behandeld in specialistische centra [218]. Het centraliseren van de behandeling van veel voorkomende tumoren kan problemen opleveren voor de nazorg, die terechtkomt bij de regionale artsen die niet betrokken zijn bij het eerste deel van de behandeling [219]. Voor een aantal tumoren en hun behandeling (chirurgisch en adjuvant) is er een relatie tussen de prognose en de grootte van een ziekenhuis, echter de oorzaak hiervan is nog niet volledig duidelijk. Mogelijk ligt het aan de grotere ervaring met specifieke postoperatieve zorg van patiënten [220, 221]. In Nederland zijn dergelijke studies niet verricht (persoonlijke communicatie met de integrale kankercentra). Het voorschrijven van (palliatieve) chemotherapie moet een handeling zijn die voorbehouden is aan daarvoor specifiek opgeleide artsen. Ten slotte, wat betreft de mogelijkheden van informatisering in virtuele centralisering: ondersteunende automatisering en betere toegankelijkheid van intranet en internet maken het volgen van de richtlijnen makkelijker [209].

44

45

8. Conclusies en aanbevelingen Het beoordelen van de waarde van palliatieve chemotherapie is complex. Het betreft de behandeling van patiënten met een ongeneeslijke vorm van kanker. Afhankelijk van het soort kanker en het stadium van de ziekte kan op basis van statistieken een prognose van de gemiddelde levensverwachting van een patiënt gegeven worden. De statistiek gaat echter voorbij aan de individuele variatie in ziektebeloop, verwachtingen over een behandeling en gevoeligheid voor de behandeling. Naast objectieve overwegingen spelen ook subjectieve oordelen een rol. Op basis van dit rapport zijn een aantal conclusies te trekken en aanbevelingen te doen. 8.1 Conclusies 1. Palliatieve chemotherapie wordt in het algemeen gegeven aan patiënten met een uitgezaaide vorm van kanker of een vorm van kanker waarvoor geen lokale behandeling meer mogelijk is. Patiënten komen - ondanks de behandeling - uiteindelijk aan deze kanker te overlijden. 2. De waarde van palliatieve chemotherapie wordt traditioneel afgemeten aan responspercentages (het percentage patiënten waarvan de tumor minimaal de helft kleiner is geworden), absolute overlevingswinst en een verlenging van het ziektevrije interval. 3. De behandeling van patiënten met kanker wordt gedaan op basis van evidence based medicine. Zorgvuldig uitgevoerde klinische studies met strikte in- en exclusiecriteria en een externe onafhankelijke revisie van de gegevens, worden gebruikt om tot een oordeel te komen over de waarde van een behandeling. Daarna kunnen deze gegevens geïncorporeerd worden in richtlijnen voor de dagelijkse praktijk. 4. Er bestaat wetenschappelijk bewijs dat palliatieve chemotherapie levensverlengend is bij bepaalde vormen van kanker. De gemiddelde overlevingswinst is afhankelijk van het soort kanker. 5. Patiënten die deelnemen aan klinische studies zijn geselecteerd en daardoor niet altijd representatief voor de algemene oncologische populatie. Een vertaling van deze klinische studies naar de algemene praktijk, zal daarom leiden tot verminderde effectiviteit van de behandeling. 6. Meer recente eindpunten voor het beoordelen van de waarde van palliatieve chemotherapie zijn kwaliteit van leven en kosteneffectiviteit. 7. Studies naar de kwaliteit van leven bij patiënten met kanker, verschillen sterk in methodologie en zijn daardoor niet onderling vergelijkbaar. 8. De klinische relevantie van door middel van vragenlijsten vastgestelde verbetering van kwaliteit van leven is niet goed inzichtelijk. 9. Naast objectieve meetpunten speelt subjectiviteit een rol bij de beoordeling van palliatieve chemotherapie. Er bestaan sterk verschillende motivaties voor zowel patiënten als artsen om een behandeling met chemotherapie te overwegen. 10. Klinisch onderzoek is een essentiële factor in de verdere ontwikkeling van nieuwe behandelingen van kanker. 11. De Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie organiseert consensusbesprekingen om een uniformiteit van behandeling met chemotherapie te bewerkstelligen. 12. De Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie heeft een commissie ingesteld (CieBOM), die tracht chemotherapeutica objectief te toetsen op effectiviteit. In deze commissie is uitsluitend de beroepsgroep (medisch oncologen) vertegenwoordigd en

46

13. 14.

15. 16.

17.

ontbreekt het oordeel van zorgverzekeraars, patiëntenverenigingen en overheid. Een positief oordeel over een medicament, wordt daardoor niet automatisch ondersteund door een uitbreiding van het budget. In Nederland en in diverse andere Westerse landen zijn modules ontwikkeld waarmee chemotherapeutica op hun waarde getoetst worden. Er bestaat geen inzicht in de kwaliteit (indicatie, dosis, behandeling van bijwerkingen, dosisaanpassingen) van de behandeling met palliatieve chemotherapie in de Nederlandse ziekenhuizen. Beperkt retrospectief onderzoek in Nederland en de Verenigde Staten suggereert dat er verbetering mogelijk is. Er bestaan geen goede gegevens over de waarde van het concentreren van palliatief chemotherapeutische zorg in centra. Er bestaan landelijk verschillende afspraken, over de verantwoordelijkheid voor het voorschrijven en toedienen van chemotherapie. In het algemeen ligt deze verantwoordelijkheid bij de medisch oncologen, maar ook andere specialismen schrijven deze medicamenten voor. De opleiding van medisch specialisten om met chemotherapeutica om te gaan, is alleen structureel geregeld bij het aandachtsgebied medische oncologie. Bij vergelijkend farmaco-economisch onderzoek wordt in toenemende mate de afweging gemaakt of de behandelwinst door een interventie (alleen) moet worden afgemeten aan de levensverwachting bij een bepaalde aandoening.

8.2 Aanbevelingen Uniforme meetmethode voor kwaliteit van leven Patiënten met een ongeneeslijke vorm van kanker hebben recht op optimale medische ondersteuning. Palliatieve chemotherapie vormt een belangrijk onderdeel van de palliatieve zorg. In dit rapport is een kwalitatieve definitie van palliatieve chemotherapie aangehouden. De waarde van de behandeling is objectief af te meten aan kwaliteit van leven en overlevingswinst. De eindigheid van het gezondheidszorgbudget maakt dat de waarde van palliatieve chemotherapie ook vergeleken dient te worden met de waarde van andere medische handelingen. Aangezien subjectieve overwegingen bij artsen en patiënten eveneens een rol spelen bij de keuze van een palliatieve chemotherapeutische behandeling, dient met alle betrokkenen een definitie van een minimaal wenselijke winst op het gebied van kwaliteit van leven en overleving afgesproken te worden. Aanbeveling Ontwikkel een breed gedragen norm voor een waardevolle palliatieve chemotherapeutische behandeling. De basis voor deze norm is een uniforme methodologie bij het meten van kwaliteit van leven bij patiënten met kanker en het vastleggen van een minimaal te verwachten verbetering in kwaliteit van leven en (progressievrije) overleving. Hiertoe dient een commissie in het leven geroepen te worden waarin onder andere patiëntengroeperingen, medisch specialisten, gezondheidseconomen en eventueel zorgverzekeraars zitting hebben. Richtlijnen voor besluitvorming De ontwikkelingen op het gebied van kankerbehandelingen gaan snel. Nieuwe geneesmiddelen kenmerken zich door een milder bijwerkingenprofiel, waarbij het verkrijgen van stabiele ziekte in toenemende mate een eindpunt van onderzoek is. Het verdient

47

aanbeveling om niet alleen goede richtlijnen te ontwikkelen voor het gebruik van palliatieve chemotherapie, maar ook voor nieuwere palliatieve biologische behandelingen. Deze richtlijnen dienen een breed draagvlak te krijgen door alle betrokken partijen in de discussie te betrekken. Aanbeveling Breid onze eerste aanbeveling uit tot een norm waaronder alle palliatieve systeembehandelingen vallen. Op dit moment worden door de oncologische beroepsgroep evidence based richtlijnen ontwikkeld. Dit betreft zogenoemde tweede-generatie-richtlijnen.1 De Cie-BOM kan in de toekomst de basis vormen in een multidisciplinair beoordelingstraject. Nieuwe en bestaande behandelingen zouden daarin beoordeeld moeten worden op klinische effectiviteit, maar ook op registratie, kostencomponenten en patiëntenwaarden. Op deze wijze kunnen derde-generatie-richtlijnen worden ontwikkeld die vervolgens betrokken kunnen worden in de maatschappelijke en politieke besluitvorming. Onderzoeksgegevens vertalen naar de praktijk Resultaten van klinisch onderzoek behoeven vertaling naar de dagelijkse oncologische praktijk. In de algemene praktijk wordt nu een ruime interpretatie van de bevindingen uit klinisch onderzoek aangehouden. Dit kan ten koste gaan van de effectiviteit van de palliatieve chemotherapie. Aanbeveling Om de effectiviteit te optimaliseren kan men compassionate use studies ontwikkelen waarin de stringente criteria van een fase-III-studie omgezet worden naar richtlijnen voor de dagelijkse oncologische praktijk. Kwaliteitsbeoordeling van de praktijk De vraag of concentratie van palliatieve chemotherapeutische zorg een meerwaarde heeft, kan nog niet worden beantwoord. Een beoordeling van de kwaliteit c.q. uitvoering van behandelingen met palliatieve chemotherapie is in de dagelijkse praktijk niet goed te maken. Er zijn noch in Nederland, noch in het buitenland goede onderzoeksgegevens over het geven van palliatieve chemotherapie. Aanbeveling Er is een goede registratie nodig van de palliatieve chemotherapie in Nederland. Minimaal zal men gestandaardiseerd moeten registreren: de gegeven chemotherapie (dosis), de bijwerkingen en de effectiviteit van de behandeling. Met behulp van deze gegevens kan men een kwaliteitsbeoordelingssysteem ontwikkelen voor palliatieve chemotherapie in ziekenhuizen. Pas als dat er is, wordt duidelijk of de kwaliteit van de oncologische zorg verbetert met centralisering van de palliatieve chemotherapiebehandeling.

1

Eerste-generatie richtlijnen, standaarden of protocollen heten ook wel opinion based, tweede- en derdegeneratie: evidence based (zie Gezondheidsraadsraadadvies Van implementeren naar leren, rapportnr 2000/18).

48

49

BIJLAGE 1 De bij het literatuuronderzoek gebruikte trefwoorden (zoekstrategie). Alternative medicine, Antineoplastic Agents/therapeutic use, Attitude, Attitude of health personnel, Automatic Data Processing, Breastcancer, Breast Neoplasms/ diagnosis/mortality/therapie, Cancer Care, Cancer Care Facilities/organization & administrator, Carcinoma, Non-Small-Cell Lung/drug/therapy/mortality/radiotherapy/surgery, Chemotherapy, economics, Choice Behavior, Clinical Protocols, Clinical Trials, Phase I, Clinical Trials, Phase III, Clinical Trials, Phase II, Clinical Trials, Phase III,Colonic Neoplasms/drug therapy/physiopathology, Clinical Trials/economics, Clinical Trials/methods, Colonic, Clinical Trials, Neoplasms/drug/therapy/psychopathologie/mortality/pathology, Computer, Computer Communication Networks, Computer Communication Networks/organization & administration/trends, Consensus Development, Cost benefit, Cost of Illness, Cost-Benefit Analysis, Costs and Cost Analysis, Consensus Development Conferences, NIH, Cost Utility, Culture, Cyclophosphamide/administration & dosage, Data Query, Decision-making, Decision Making Computer-Assisted, Decision Making, Organizational, Decision Support Systems, Clinical, Decision Support Techniques, Definition, Docetaxel, Doxorubicin/administration & dosage, Disease-Free Survival, Drug Costs, Economics, Efficiency, Evidence-Based Medicine, Female, Fluorouracil/administration & dosage/therapeutic use, Follow-Up Studies, Gastrointestinal Neoplasms/drug therapy/mortality, Guideline Adherence, Guidelines, Informed consent, Health Behavior, Health Care Costs, Health Care Rationing/economics/standards/trends, Health Personnel, Human, Informed Consent, Insurance, Interferon, Internet, Irinotecan, Lung Neoplasms/diagnosis/therapie, Male, Medical Informatics Applications, Meta-Analysis, Metasatsis, Mortality, National Institutes of Health (U.S.), Neoplasms/diagnosis/therapie, Neoplasm Metastasis/drug therapy, OncoDoc, Online Systems, Outcome and Process Assessment (Health Care), Palliative Care/adverse effects/methods/psychology/economics, Patient advocacy, Patient Participation/Satisfaction/Selection, Practice Guidelines, Prognosis Physician, Preference, Prostatic, Neoplasms/diagnosis/epidemiology/etiology/prevention & Psychology, Quality Assurance, Quality Indicators, Quality Health Care/standard/ economics, Quality of Life, Quality-Adjusted Life Years, Questionnaires, Randomized Controlled, Remission Induction Remission Induction, Research Design/standards, Research Support, Survival Analysis, Survival Rate, Technology Assessment, Biomedical/economics/standards, Treatment Outcome Trials/methods/standards, Trials, Trials accrual, Survival Analysis, Survival Rate, WHO.

50

51

Literatuur 1. 2. 3. 4. 5.

6. 7. 8. 9. 10.

11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18.

Polder, J.J., et al., Kosten van Ziekten in Nederland 1994. 2 ed. 1997, Rotterdam: Instituut Maatschappelijke Gezondheidszorg. Cox, J.D., Chemoradiation for malignant epithelial tumors. Cancer Radiother, 1998. 2(1): p. 7-11. Hillner, B.E., Review of cost-effectiveness assessments of chemotherapy in adjuvant and advanced breast cancer. Anticancer Drugs, 1998. 9(10): p. 843-7. Dooper, M., Snel consensus voor colorectaal carcinoom. Medische Oncologie, 1999. 2(4): p. 5-6. Bontenbal, M., et al., Adjuvante systemische therapie voor patiënten met resectabel mammacarcinoom: richtlijn van het Nationaal Borstkanker Overleg Nederland en de Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie. Ned Tijdschr Geneeskd, 2000. 144(21): p. 984-9. Smith, I.C., A.W. Hutcheon, and S.D. Heys, Current and potential chemotherapeutic agents used for induction chemotherapy in the treatment of breast cancer. Curr Pharm Des, 2000. 6(3): p. 327-43. WHO: Definition of palliative care, in Cancer Pain Relief and Palliative Care, R.o.a.W.E. Committee, Editor. 1990, World Health Oganisation. p. 75. de Haes, J., et al., Quality of life evaluation in oncological clinical trials - the EORTC model. Eur J Cancer, 2000. 36(7): p. 821-5. Slevin, M., et al., Volunteers or victims: patients' views of randomised cancer clinical trials. Br J Cancer, 1995. 71(6): p. 1270-4. Glimelius, B., et al., The Swedish Council on Technology Assessment in Health Care (SBU). Systematic overview of chemotherapy effects in some major tumor types - summary and conclusions. Acta Oncol, 2001; 40 (2-3): p. 135-54. Ma, M., et al., Breast cancer management: is volume related to quality? Clinical Advisory Panel. Br J Cancer, 1997. 75(11): p. 1652-9. Chouillet, A.M., C.M. Bell, and J.G. Hiscox, Management of breast cancer in southeast England. Br Med J, 1994. 308(6922): p. 168-71. Fisher, B., On clinical trial participation. J Clin Oncol, 1991. 9(11): p. 1927-30. Benson, A.B.d., et al., Oncologists' reluctance to accrue patients onto clinical trials: an Illinois Cancer Center study. J Clin Oncol, 1991. 9(11): p. 2067-75. Klabunde, C.N., et al., Factors influencing enrollment in clinical trials for cancer treatment. South Med J, 1999. 92(12): p. 1189-93. Martin, J.F., et al., Accrual of patients into a multihospital cancer clinical trial and its implications on planning future studies. Am J Clin Oncol, 1984. 7(2): p. 173-82. Hunter, C.P., et al., Selection factors in clinical trials: results from the Community Clinical Oncology Program Physician's Patient Log. Cancer Treat Rep, 1987. 71(6): p. 559-65. ASCO, P.r., Cancer Community rallies behind key provision of patients’ bill of rights at hill., in http://www.asco.org/people/nr/html/genpr/m_0300billofrightspr.htm. 1999.

52

19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37.

Blichert-Toft, M., H. Mouridsen, and K.W. Andersen, Clinical trials. Semin Surg Oncol, 1996. 12(1): p. 32-8. Cassileth, B.R., et al., Attitudes toward clinical trials among patients and the public. JAMA, 1982. 248(8): p. 968-70. Sutherland, H.J., et al., What attitudes and beliefs underlie patients' decisions about participating in chemotherapy trials? Med Decis Making, 1998. 18(1): p. 61-9. Schain, W.S., Barriers to clinical trials. Part II: Knowledge and attitudes of potential participants. Cancer, 1994. 74(9 Suppl): p. 266671. Taylor, K.M., et al., Fundamental dilemmas of the randomized clinical trial process: results of a survey of the 1,737 Eastern Cooperative Oncology Group investigators. J Clin Oncol, 1994. 12(9): p. 1796-805. Lynoe, N., M. Sandlund, and L. Jacobsson, Clinical cancer research-some aspects on doctors' attitudes to informing participants. Acta Oncol, 1996. 35(6): p. 749-54. Mackillop, W.J., et al., Clinical trials in cancer: the role of surrogate patients in defining what constitutes an ethically acceptable clinical experiment. Br J Cancer, 1989. 59(3): p. 388-95. Palmer, M.J., et al., Controversies in the management of non-small cell lung cancer: the results of an expert surrogate study. Radiother Oncol, 1990. 19(1): p. 17-28. Lind, S.E., et al., Oncologists vary in their willingness to undertake anti-cancer therapies. Br J Cancer, 1991. 64(2): p. 391-5. Levine, P.H., et al., Inflammatory breast cancer: the experience of the surveillance, epidemiology, and end results (SEER) program. J Natl Cancer Inst, 1985. 74(2): p. 291-7. Cha, C.H., G.D. Kennedy, and J.E. Niederhuber, Metastatic breast cancer. Surg Clin North Am, 1999. 79(5): p. 1117-43. Sledge, G.W., Jr. and K.H. Antman, Progress in chemotherapy for metastatic breast cancer. Semin Oncol, 1992. 19(3): p. 317-32. Stockler, M., et al., Systematic reviews of chemotherapy and endocrine therapy in metastatic breast cancer. Cancer Treat Rev, 2000. 26(3): p. 151-68. Henderson, I.C. and G.P. Canellos, Cancer of the breast: the past decade (first of two parts). N Engl J Med, 1980. 302(1): p. 17-30. Piccart, M., Treatment of advanced breast cancer: current status. Anticancer Drugs, 1996. 7 Suppl 2: p. 5-7. Decker, D.A., et al., Complete responders to chemotherapy in metastatic breast cancer. Characterization and analysis. JAMA, 1979. 242(19): p. 2075-9. Legha, S.S., et al., Complete remissions in metastatic breast cancer treated with combination drug therapy. Ann Intern Med, 1979. 91(6): p. 847-52. Bloom, H., W. Richardson, and E. Harrier, Natural history of untreated breast cancer (1805-1933). Br Med J, 1962. 2: p. 213-21. Cold, S., et al., The influence of chemotherapy on survival after recurrence in breast cancer--a population-based study of patients treated in the 1950s, 1960s and 1970s. Eur J Cancer, 1993. 8(52): p. 1146-52.

53

38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46.

47. 48. 49. 50. 51.

52. 53. 54.

Brincker, H., Distant recurrence in breast cancer. Survival expectations and first choice of chemotherapy regimen. Acta Oncol, 1988. 27(6A): p. 729-32. Greenberg, P.A., et al., Long-term follow-up of patients with complete remission following combination chemotherapy for metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 1996. 14(8): p. 2197-205. A'Hern, R.P., I.E. Smith, and S.R. Ebbs, Chemotherapy and survival in advanced breast cancer: the inclusion of doxorubicin in Cooper type regimens. Br J Cancer, 1993. 67(4): p. 801-5. Sledge, G.W., Chemotherapy for metastatic breast cancer, ed. K.I. Bland and E.M.J. Copeland. 1998, Philadelphia, PA: Saunders. 13241349. Nortier, J.W., et al., Chemotherapie bij gemetastaseerd mammacarcinoom: intermitterend of continu? Ned Tijdschr Geneeskd, 1994. 138(48): p. 2383-6. Bull, J.M., et al., A randomized comparative trial of adriamycin versus methotrexate in combination drug therapy. Cancer, 1978. 41(5): p. 1649-57. Muss, H.B., et al., Adriamycin versus methotrexate in five-drug combination chemotherapy for advanced breast cancer: a randomized trial. Cancer, 1978. 42(5): p. 2141-8. Figgitt, D.P. and L.R. Wiseman, Docetaxel: an update of its use in advanced breast cancer. Drugs, 2000. 59(3): p. 621-51. Nabholtz, J.M., et al., Prospective randomized trial of docetaxel versus mitomycin plus vinblastine in patients with metastatic breast cancer progressing despite previous anthracycline-containing chemotherapy. 304 Study Group. J Clin Oncol, 1999. 17(5): p. 1413-24. Alexandre, J., et al., Factors predicting for efficacy and safety of docetaxel in a compassionate-use cohort of 825 heavily pretreated advanced breast cancer patients. J Clin Oncol, 2000. 18(3): p. 562-73. Lebwohl, D.E. and R. Canetta, New developments in chemotherapy of advanced breast cancer. Ann Oncol, 1999. 10(Suppl 6): p. 139-46. McQuellon, R.P., et al., Patient preferences for treatment of metastatic breast cancer: a study of women with early-stage breast cancer. J Clin Oncol, 1995. 13(4): p. 858-68. Coates, A., et al., Improving the quality of life during chemotherapy for advanced breast cancer. A comparison of intermittent and continuous treatment strategies. N Engl J Med, 1987. 317(24): p. 1490-5. Tannock, I.F., et al., A randomized trial of two dose levels of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil chemotherapy for patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 1988. 6(9): p. 1377-87. Richards, M.A., et al., Doxorubicin in advanced breast cancer: influence of schedule on response, survival and quality of life. Eur J Cancer, 1992: p. 1023-8. Maher, E.J., The use of palliative radiotherapy in the management of breast cancer. Eur J Cancer, 1992. 28(2-3): p. 706-10. Ramirez, A.J., et al., Do patients with advanced breast cancer benefit from chemotherapy? Br J Cancer, 1998. 78(11): p. 1488-94.

54

55. 56. 57.

58. 59.

60. 61.

62.

63. 64. 65. 66. 67.

68. 69. 70.

Geels, P., et al., Palliative effect of chemotherapy: objective tumor response is associated with symptom improvement in patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 2000. 18(12): p. 2395-405. Tannock, I.F. and D.G. Warr, Unconventional therapies for cancer: a refuge from the rules of evidence? CMAJ, 1998. 159(7): p. 801-2. Glimelius, B., et al., Quality of life during chemotherapy in patients with symptomatic advanced colorectal cancer. The Nordic Gastrointestinal Tumor Adjuvant Therapy Group. Cancer, 1994. 73(3): p. 556-62. Kaasa, S., A. Mastekaasa, and S. Naess, Quality of life of lung cancer patients in a randomized clinical trial evaluated by a psychosocial wellbeing questionnaire. Acta Oncol, 1988. 27(4): p. 335-42. Seidman, A.D., et al., Quality of life in phase II trials: a study of methodology and predictive value in patients with advanced breast cancer treated with paclitaxel plus granulocyte colony-stimulating factor. J Natl Cancer Inst, 1995. 87(17): p. 1316-22. Moinpour, C.M., et al., Quality of life end points in cancer clinical trials: review and recommendations. J Natl Cancer Inst, 1989. 81(7): p. 485-95. Pacini, P., et al., FEC (5-fluorouracil, epidoxorubicin and cyclophosphamide) versus EM (epidoxorubicin and mitomycin-C) with or without lonidamine as first- line treatment for advanced breast cancer. A multicentric randomised study. Final results. Eur J Cancer, 2000. 36(8): p. 966-75. Paridaens, R., et al., Paclitaxel versus doxorubicin as first-line singleagent chemotherapy for metastatic breast cancer: a European Organization for Research and Treatment of Cancer Randomized Study with cross-over. J Clin Oncol, 2000. 18(4): p. 724-33. Chan, S., et al., Prospective randomized trial of docetaxel versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer. The 303 Study Group. J Clin Oncol, 1999. 17(8): p. 2341-54. Joensuu, H., et al., Combination chemotherapy versus single-agent therapy as first- and second-line treatment in metastatic breast cancer: a prospective randomized trial. J Clin Oncol, 1998. 16(12): p. 3720-30. Visser, O., et al., eds. Incidence of cancer in the Netherlands 1996. Vol. 8th. 2000, Association of Comprehensive Cancer Centres: Utrecht. 84. Smith, J.A., Jr., M.S. Soloway, and M.J. Young, Complications of advanced prostate cancer. Urology, 1999. 54(6A Suppl): p. 8-14. Kantoff, P.W., et al., Hydrocortisone with or without mitoxantrone in men with hormone- refractory prostate cancer: results of the cancer and leukemia group B 9182 study. J Clin Oncol, 1999. 17(8): p. 250613. Yagoda, A. and D. Petrylak, Cytotoxic chemotherapy for advanced hormone-resistant prostate cancer. Cancer, 1993. 71(3 Suppl): p. 1098109. Sabbatini, P., et al., Prognostic significance of extent of disease in bone in patients with androgen-independent prostate cancer. J Clin Oncol, 1999. 17(3): p. 948-57. Beedassy, A. and G. Cardi, Chemotherapy in advanced prostate cancer. Semin Oncol, 1999. 26(4): p. 428-38.

55

71. 72.

73. 74. 75.

76. 77.

78. 79. 80.

81. 82.

83.

84. 85.

Oh, W.K. and P.W. Kantoff, Management of hormone refractory prostate cancer: current standards and future prospects. J Urol, 1998. 160(4): p. 1220-9. Scher, H.I. and A. Yagoda, Clinical trials in prostatic cancer: Methodology and controversies. Adenocarcinoma of the prostate, ed. A.W. Bruce and J. Trachtenberg. 1987, New York: Springer-Verlag. 197-220. Ritter, M.A., et al., Prostate-specific antigen as a predictor of radiotherapy response and patterns of failure in localized prostate cancer. J Clin Oncol, 1992. 10(8): p. 1208-17. Petrylak, D.P., Chemotherapy for advanced hormone refractory prostate cancer. Urology, 1999. 54(6A Suppl): p. 30-5. Gleave, M.E., et al., Serum prostate specific antigen levels in mice bearing human prostate LNCaP tumors are determined by tumor volume and endocrine and growth factors. Cancer Res, 1992. 52(6): p. 1598-605. Qiu, S.D., et al., In situ hybridization of prostate-specific antigen mRNA in human prostate. J Urol, 1990. 144(6): p. 1550-6. Scher, H.I., et al., Trimetrexate in prostatic cancer: preliminary observations on the use of prostate-specific antigen and acid phosphatase as a marker in measurable hormone-refractory disease. J Clin Oncol, 1990. 8(11): p. 1830-8. Kelly, W.K., et al., Prostate-specific antigen as a measure of disease outcome in metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol, 1993. 11(4): p. 607-15. Smith, D.C., et al., Change in serum prostate-specific antigen as a marker of response to cytotoxic therapy for hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol, 1998. 16(5): p. 1835-43. Bubley, G.J., et al., Eligibility and response guidelines for phase II clinical trials in androgen-independent prostate cancer: recommendations from the Prostate- Specific Antigen Working Group [published erratum in: J Clin Oncol 2000 Jul;18(13):2644]. J Clin Oncol, 1999. 17(11): p. 3461-7. Scher, H.I., M. Mazumdar, and W.K. Kelly, Clinical trials in relapsed prostate cancer: defining the target. J Natl Cancer Inst, 1996. 88(22): p. 1623-34. Tannock, I.F., et al., Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points. J Clin Oncol, 1996. 14(6): p. 1756-64. Small, E.J., et al., Suramin therapy for patients with symptomatic hormone-refractory prostate cancer: results of a randomized phase III trial comparing suramin plus hydrocortisone to placebo plus hydrocortisone. J Clin Oncol, 2000. 18(7): p. 1440-50. Millikan, R.E., Chemotherapy of advanced prostatic carcinoma. Semin Oncol, 1999. 26(2): p. 185-91. Hudes, G., et al., Vinblastine versus vinblastine plus oral estramustine phosphate for patients with hormone-refractory prostate cancer: A Hoosier Oncology Group and Fox Chase Network phase III trial. J Clin Oncol, 1999. 17(10): p. 3160-6.

56

86. 87. 88. 89.

90. 91.

92.

93. 94. 95. 96. 97. 98.

99. 100. 101.

102.

Landis, S.H., et al., Cancer statistics, 1998 [published errata in: CA Cancer J Clin 1998 May-Jun;48(3):192 and 1998 Nov-Dec;48(6):329]. CA Cancer J Clin, 1998. 48(1): p. 6-29. Bertino, J.R., Chemotherapy of colorectal cancer: history and new themes. Semin Oncol, 1997. 24(5 Suppl 18): p. S18-3-S18-7. Hilgenfeld, R.U., et al., Current treatment modalities in advanced colorectal carcinoma. Recent Results Cancer Res, 1996. 142: p. 35380. Petrelli, N., et al., A prospective randomized trial of 5-fluorouracil versus 5-fluorouracil and high-dose leucovorin versus 5-fluorouracil and methotrexate in previously untreated patients with advanced colorectal carcinoma. J Clin Oncol, 1987. 5(10): p. 1559-1565. Machover, D., et al., Treatment of advanced colorectal and gastric adenocarcinomas with 5- fluorouracil and high-dose folinic acid. J Clin Oncol, 1986. 4(5): p. 685-96. Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: evidence in terms of response rate. Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project. J Clin Oncol, 1992. 10(6): p. 896-903. Expectancy or primary chemotherapy in patients with advanced asymptomatic colorectal cancer: a randomized trial. Nordic Gastrointestinal Tumor Adjuvant Therapy Group. J Clin Oncol, 1992. 10(6): p. 904-11. Glimelius, B., et al., Cost-effectiveness of palliative chemotherapy in advanced gastrointestinal cancer. Ann Oncol, 1995. 6(3): p. 267-74. Zonnenberg, B.A. and P.H.B. Willemse, Docetaxel en irinotecan aan PASKWIL-module onderworpen. Medische Oncologie, 2000(3): p. 223. Mayer, R.J., Moving beyond fluorouracil for colorectal cancer. N Engl J Med, 2000. 343(13): p. 963-4. Brienza, S., et al., Oxaliplatin (L-OHP): global safety in 682 patients (pts). Proc Am Soc Clin Oncol, 1995(14): p. 209 (abstract). Palliative chemotherapy for advanced colorectal cancer: systematic review and meta-analysis. Br Med J, 2000. 321(7260): p. 531-5. Giacchetti, S., et al., Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatin added to chronomodulated fluorouracil-leucovorin as firstline treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, 2000. 18(1): p. 136-47. Saltz, L.B., et al., Irinotecan plus Fluorouracil and Leucovorin for Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med, 2000. 343(13): p. 905914. de Gramont, A., et al., Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol, 2000. 18(16): p. 2938-47. Brienza, S., et al., Oxaliplatin added to 5-fluorouracil-based therapy (5-FU +/- FA) in the treatment of 5-FU-pretreated patients with advanced colorectal carcinoma (ACRC): results from the European compassionate-use program. Ann Oncol, 1999. 10(11): p. 1311-6. Cunningham, D. and B. Glimelius, A phase III study of irinotecan (CPT-11) versus best supportive care in patients with metastatic

57

103.

104. 105. 106.

107. 108.

109. 110. 111. 112.

113. 114. 115.

116.

colorectal cancer who have failed 5- fluorouracil therapy. V301 Study Group. Semin Oncol, 1999. 26(1 Suppl 5): p. 6-12. Van Cutsem, E. and G.H. Blijham, Irinotecan versus infusional 5fluorouracil: a phase III study in metastatic colorectal cancer following failure on first-line 5- fluorouracil. V302 Study Group. Semin Oncol, 1999. 26(1 Suppl 5): p. 13-20. Bulzebruck, H., et al., New aspects in the staging of lung cancer. Prospective validation of the International Union Against Cancer TNM classification. Cancer, 1992. 70(5): p. 1102-10. Albain, K.S., et al., Survival determinants in extensive-stage non-smallcell lung cancer: the Southwest Oncology Group experience. J Clin Oncol, 1991. 9(9): p. 1618-26. Paesmans, M., et al., Prognostic factors for survival in advanced nonsmall-cell lung cancer: univariate and multivariate analyses including recursive partitioning and amalgamation algorithms in 1,052 patients. The European Lung Cancer Working Party. J Clin Oncol, 1995. 13(5): p. 1221-30. Grilli, R., A.D. Oxman, and J.A. Julian, Chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer: how much benefit is enough? J Clin Oncol, 1993. 11(10): p. 1866-72. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Br Med J, 1995. 311(7010): p. 899-909. Mountain, C.F., The international system for staging lung cancer. Semin Surg Oncol, 2000. 18(2): p. 106-15. Jassem, J., Chemotherapy of advanced non-small cell lung cancer. Ann Oncol, 1999. 10(Suppl 6): p. 77-82. Ramanathan, R.K. and C.P. Belani, Chemotherapy for advanced nonsmall cell lung cancer: past, present, and future. Semin Oncol, 1997. 24(4): p. 440-54. Bunn, P.A., Jr. and K. Kelly, New chemotherapeutic agents prolong survival and improve quality of life in non-small cell lung cancer: a review of the literature and future directions. Clin Cancer Res, 1998. 4(5): p. 1087-100. Clinical practice guidelines for the treatment of unresectable nonsmall-cell lung cancer. Adopted on May 16, 1997 by the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol, 1997. 15(8): p. 2996-3018. Ranson, M., et al., Randomized trial of paclitaxel plus supportive care versus supportive care for patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst, 2000. 92(13): p. 1074-80. Anderson, H., et al., Gemcitabine plus best supportive care (BSC) vs BSC in inoperable non- small cell lung cancer--a randomized trial with quality of life as the primary outcome. UK NSCLC Gemcitabine Group. Non-Small Cell Lung Cancer. Br J Cancer, 2000. 83(4): p. 447-53. Shepherd, F.A., et al., Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol, 2000. 18(10): p. 2095-103.

58

117.

118.

119. 120.

121.

122.

123. 124.

125.

126. 127.

128. 129.

Thongprasert, S., et al., Relationship between quality of life and clinical outcomes in advanced non-small cell lung cancer: best supportive care (BSC) versus BSC plus chemotherapy. Lung Cancer, 1999. 24(1): p. 1724. Roszkowski, K., et al., A multicenter, randomized, phase III study of docetaxel plus best supportive care versus best supportive care in chemotherapy-naive patients with metastatic or non-resectable localized non-small cell lung cancer (NSCLC). Lung Cancer, 2000. 27(3): p. 145-57. Amrein, P.C. and R.L. Fabian, Treatment of recurrent head and neck cancer with cisplatin and 5- fluorouracil vs. the same plus bleomycin and methotrexate. Laryngoscope, 1992. 102(8): p. 901-6. Jacobs, C., et al., A phase III randomized study comparing cisplatin and fluorouracil as single agents and in combination for advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol, 1992. 10(2): p. 257-63. Forastiere, A.A., et al., Randomized comparison of cisplatin plus fluorouracil and carboplatin plus fluorouracil versus methotrexate in advanced squamous-cell carcinoma of the head and neck: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol, 1992. 10(8): p. 1245-51. A phase III randomised trial of cisplatinum, methotrextate, cisplatinum + methotrexate and cisplatinum + 5-FU in end stage squamous carcinoma of the head and neck. Liverpool Head and Neck Oncology Group. Br J Cancer, 1990. 61(2): p. 311-5. Eisenberger, M., et al., A comparison of carboplatin plus methotrexate versus methotrexate alone in patients with recurrent and metastatic head and neck cancer. J Clin Oncol, 1989. 7(9): p. 1341-5. Paredes, J., et al., Prospective randomized trial of high-dose cisplatin and fluorouracil infusion with or without sodium diethyldithiocarbamate in recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol, 1988. 6(6): p. 955-62. Campbell, J.B., et al., A randomized phase III trial of cisplatinum, methotrexate, cisplatinum + methotrexate, and cisplatinum + 5-fluorouracil in end-stage head and neck cancer. Acta Otolaryngol, 1987. 103(5-6): p. 519-28. Williams, S.D., et al., Chemotherapy for head and neck cancer. Comparison of cisplatin + vinblastine + bleomycin versus methotrexate. Cancer, 1986. 57(1): p. 18-23. Kish, J.A., et al., A randomized trial of cisplatin (CACP) + 5fluorouracil (5-FU) infusion and CACP + 5-FU bolus for recurrent and advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. Cancer, 1985. 56(12): p. 2740-4. Vogl, S.E., et al., A randomized prospective comparison of methotrexate with a combination of methotrexate, bleomycin, and cisplatin in head and neck cancer. Cancer, 1985. 56(3): p. 432-42. Grose, W.E., et al., Comparison of methotrexate and cisplatin for patients with advanced squamous cell carcinoma of the head and neck region: a Southwest Oncology Group Study. Cancer Treat Rep, 1985. 69(6): p. 577-81.

59

130.

131. 132.

133. 134. 135. 136. 137. 138.

139.

140.

141.

142.

Drelichman, A., G. Cummings, and M. Al-Sarraf, A randomized trial of the combination of cis-platinum, oncovin and bleomycin (COB) versus methotrexate in patients with advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. Cancer, 1983. 52(3): p. 399-403. Hong, W.K., et al., A prospective randomized trial of methotrexate versus cisplatin in the treatment of recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck. Cancer, 1983. 52(2): p. 206-10. DeConti, R.C. and D. Schoenfeld, A randomized prospective comparison of intermittent methotrexate, methotrexate with leucovorin, and a methotrexate combination in head and neck cancer. Cancer, 1981. 48(5): p. 1061-72. Morton, R.P. and P.M. Stell, Cytotoxic chemotherapy for patients with terminal squamous carcinoma-- does it influence survival? Clin Otolaryngol, 1984. 9(3): p. 175-80. Browman, G.P. and L. Cronin, Standard chemotherapy in squamous cell head and neck cancer: what we have learned from randomized trials. Semin Oncol, 1994. 21(3): p. 311-9. Pivot, X., et al., Clinical prognostic factors for patients with recurrent head and neck cancer: implications for randomized trials. Oncology, 2001. 61(3): p. 197-204. Constenla, D.O., et al., Chemotherapy for symptom control in recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck. Ann Oncol, 1997. 8(5): p. 445-9. Guaraldi, M., et al., 5-fluorouracil + folinic acid with cisplatinum and bleomycin in the treatment of advanced head and neck squamous cell carcinoma. Ann Oncol, 1991. 2(5): p. 379-81. Forastiere, A.A., et al., Phase III comparison of high-dose paclitaxel + cisplatin + granulocyte colony-stimulating factor versus low-dose paclitaxel + cisplatin in advanced head and neck cancer: Eastern Cooperative Oncology Group Study E1393. J Clin Oncol, 2001. 19(4): p. 1088-95. Schrijvers, D., et al., Phase III trial of modulation of cisplatin/fluorouracil chemotherapy by interferon alfa-2b in patients with recurrent or metastatic head and neck cancer. Head and Neck Interferon Cooperative Study Group. J Clin Oncol, 1998. 16(3): p. 1054-9. Schornagel, J.H., et al., Randomized phase III trial of edatrexate versus methotrexate in patients with metastatic and/or recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck: a European Organization for Research and Treatment of Cancer Head and Neck Cancer Cooperative Group study. J Clin Oncol, 1995. 13(7): p. 1649-55. Clavel, M., et al., Randomized comparison of cisplatin, methotrexate, bleomycin and vincristine (CABO) versus cisplatin and 5-fluorouracil (CF) versus cisplatin (C) in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. A phase III study of the EORTC Head and Neck Cancer Cooperative Group. Ann Oncol, 1994. 5(6): p. 521-6. Slevin, M.L., Quality of life: philosophical question or clinical reality? Br Med J, 1992. 305(6851): p. 466-9.

60

143. 144. 145. 146. 147. 148. 149. 150. 151. 152. 153.

154. 155. 156. 157. 158. 159.

160. 161.

Coates, A., et al., Prognostic value of quality-of-life scores during chemotherapy for advanced breast cancer. Australian New Zealand Breast Cancer Trials Group. J Clin Oncol, 1992. 10(12): p. 1833-8. Osoba, D., Lessons learned from measuring health-related quality of life in oncology. J Clin Oncol, 1994. 12(3): p. 608-16. Slevin, M.L., et al., Who should measure quality of life, the doctor or the patient? Br J Cancer, 1988. 57(1): p. 109-12. Ford, S., L. Fallowfield, and S. Lewis, Can oncologists detect distress in their out-patients and how satisfied are they with their performance during bad news consultations? Br J Cancer, 1994. 70(4): p. 767-70. Ganz, P.A., Long-range effect of clinical trial interventions on quality of life. Cancer, 1994. 74(9 Suppl): p. 2620-4. Sprangers, M.A. and C.E. Schwartz, The challenge of response shift for quality-of-life-based clinical oncology research. Ann Oncol, 1999. 10(7): p. 747-9. Allison, P.J., D. Locker, and J.S. Feine, Quality of life: a dynamic construct. Soc Sci Med, 1997. 45(2): p. 221-30. Breetvelt, I.S. and F.S. Van Dam, Underreporting by cancer patients: the case of response-shift. Soc Sci Med, 1991. 32(9): p. 981-7. Tsevat, J., et al., Health values of the seriously ill. SUPPORT investigators. Ann Intern Med, 1995. 122(7): p. 514-20. de Haes, J.C. and F.C. van Knippenberg, The quality of life of cancer patients: a review of the literature. Soc Sci Med, 1985. 20(8): p. 80917. Bernhard, J., et al., Quality of life as subjective experience: reframing of perception in patients with colon cancer undergoing radical resection with or without adjuvant chemotherapy. Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK). Ann Oncol, 1999. 10(7): p. 775-82. Lenert, L.A., J.R. Treadwell, and C.E. Schwartz, Associations between health status and utilities implications for policy. Med Care, 1999. 37(5): p. 479-89. Detmar, S.B. and N.K. Aaronson, Quality of life assessment in daily clinical oncology practice: a feasibility study. Eur J Cancer, 1998. 34(8): p. 1181-6. Ganz, P.A., Quality of life and the patient with cancer. Individual and policy implications. Cancer, 1994. 74(4 Suppl): p. 1445-52. Bergner, M., et al., The Sickness Impact Profile: development and final revision of a health status measure. Med Care, 1981. 19(8): p. 787-805. Stewart, A.L., R.D. Hays, and J.E. Ware, The MOS short-form general health survey. Reliability and validity in a patient population. Med Care, 1988. 26(7): p. 724-35. Aaronson, N.K., et al., The European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30: a quality-of-life instrument for use in international clinical trials in oncology. J Natl Cancer Inst, 1993. 85(5): p. 365-76. Cella, D.F., et al., The Functional Assessment of Cancer Therapy scale: development and validation of the general measure. J Clin Oncol, 1993. 11(3): p. 570-9. de Haes, J.C., F.C. van Knippenberg, and J.P. Neijt, Measuring psychological and physical distress in cancer patients: structure and

61

162. 163.

164. 165. 166. 167. 168. 169.

170. 171. 172. 173. 174. 175. 176. 177. 178. 179.

application of the Rotterdam Symptom Checklist. Br J Cancer, 1990. 62(6): p. 1034-8. Schipper, H., et al., Measuring the quality of life of cancer patients: the Functional Living Index-Cancer: development and validation. J Clin Oncol, 1984. 2(5): p. 472-83. Schag, C.A., P.A. Ganz, and R.L. Heinrich, CAncer Rehabilitation Evaluation System--short form (CARES-SF). A cancer specific rehabilitation and quality of life instrument. Cancer, 1991. 68(6): p. 1406-13. Hollen, P.J., et al., A dilemma in analysis: issues in the serial measurement of quality of life in patients with advanced lung cancer. Lung Cancer, 1997. 18(2): p. 119-36. Neymark, N., et al., Methodological and statistical issues of quality of life (QoL) and economic evaluation in cancer clinical trials: report of a workshop. Eur J Cancer, 1998. 34(9): p. 1317-33. Lee, C.W. and K.N. Chi, The standard of reporting of health-related quality of life in clinical cancer trials. J Clin Epidemiol, 2000. 53(5): p. 451-8. Schellevis, F.G., et al., Implementing guidelines in general practice. Evaluation of process and outcome of care in chronic diseases. Int J Qual Health Care, 1994. 6(3): p. 257-66. Woolf, S.H., et al., Clinical guidelines: potential benefits, limitations, and harms of clinical guidelines. Br Med J, 1999. 318(7182): p. 527-30. Rodenburg, C.J., P.H. Willemse, and N.H. Mulder, Consensus conference on adjuvant and palliative treatment of colorectal cancer.Netherlands Society for Medical Oncology. Neth J Med, 2000. 57(2): p. 50-7. Dooper, M., Vierde consensusdag NVMO: Systemische behandeling mammacarcinoom. Medische Oncologie, 2000. 3(3): p. 5. www.cvz.nl, Richtlijnen voor farmaco-economisch onderzoek. 1999, College Voor Zorgverzekeringen. Dooper, M., BOM-test geslaagd, PASKWIL 2000 aanvaard. Medische Oncologie, 2000. 3(2): p. 5-7. Tannock, I.F. and M. Boyer, When is a cancer treatment worthwhile? N Engl J Med, 1990. 323(14): p. 989-90. Browman, G.P., et al., The practice guidelines development cycle: a conceptual tool for practice guidelines development and implementation. J Clin Oncol, 1995. 13(2): p. 502-12. The Cochrane Collaboration Group. www. hiru.mcmaster.ca/cochrane/default.htm, 2000. Giacomini, M.K., The which-hunt: assembling health technologies for assessment and rationing. J Health Polit Policy Law, 1999. 24(4): p. 715-58. Feek, C.M., Rationing healthcare in New Zealand: the use of clinical guidelines. Med J Aust, 2000. 173(8): p. 423-6. Hadorn, D.C., Setting health care priorities in Oregon. Costeffectiveness meets the rule of rescue. JAMA, 1991. 265(17): p. 221825. Dean, M., UK ministers seek NICE new health efficiencies. National Institute for Clinical Effectiveness. Lancet, 1998. 352(9140): p. 1607.

62

180. 181. 182. 183. 184.

185. 186. 187. 188. 189. 190. 191.

192. 193.

194. 195. 196. 197. 198.

Rawlins, M., In pursuit of quality: the National Institute for Clinical Excellence. Lancet, 1999. 353(9158): p. 1079-82. Health, D.o., Faster access to modern treatment: how NICE appraisal will work. 1999, NHS Executive: Leeds. Goodwin, N.W., Rational rationing. Br Med J, 2000. 321: p. 1356. Tavakoli, M., H.T. Davies, and R. Thomson, Decision analysis in evidence-based decision making. J Eval Clin Pract, 2000. 6(2): p. 11120. Fletcher, P., Do NICE and CHI have no interest in safety? Opinion of the book NICE, CHI and the NHS reforms. Enabling excellence or imposing control? Adverse Drug React Toxicol Rev, 2000. 19(3): p. 167-76. Smith, R., NICE: a panacea for the NHS? Br Med J, 1999. 318(7187): p. 823-4. Smith, R., The failings of NICE. Time to start work on version 2. Br Med J, 2000. 321(7273): p. 1363-1364. Dillon, A., Guidance on Use of Taxanes for Breast Cancer. 2000, Institute For Clinical Excellence (NICE): London. p. www.nice.org.uk. Kmietowicz, Z., NICE's appraisal procedures attacked. Br Med J, 2000. 321(7267): p. 980C. Ham, C. and S. Pickard, Tragic choices in health care: the case of child B. 1998, King's Fund: London. Ham, C. and S. McIver, Contested decisions: priority setting in the NHS. 2000, King's Fund: London. Ware, J.E., Jr., et al., Differences in 4-year health outcomes for elderly and poor, chronically ill patients treated in HMO and fee-for-service systems. Results from the Medical Outcomes Study. JAMA, 1996. 276(13): p. 1039-47. Bailes, J., Managed care and oncology: the quality debate. J Clin Oncol, 2000. 18(4): p. 705-7. Hewitt, M. and J.V. Simone, eds. Enhancing Data Systems to Improve the Quality of Cancer Care. http://books.nap.edu/catalog/9970.html. 2000, National Cancer Policy Board, National Research Council: Washington, D.C. 176. Group, C.G.s.-g.o.t.c.O., Guidance for Purchasers: Improving Outcomes in Breast cancer; The Manual. 1996, NHS Executive Publication. Group, C.G.s.-g.o.t.c.O., Guidance for Purchasers: Improving Outcomes in Breast cancer; The Research Evidence. 1997, NHS Executive Publication. Group, C.G.s.-g.o.t.c.O., Guidance on Commissioning Cancer Service: Improving Outcomes in Colorectal Cancer; The Manual. 1997, NHS Executive Publication. Group, C.G.s.-g.o.t.c.O., Guidance on Commissioning Cancer Service: Improving Outcomes in Colorectal Cancer; The Reseach Evidence. 1997, NHS Executive Publication. Group, C.G.s.-g.o.t.c.O., Guidance on Commissioning Cancer Service: Improving Outcomes in Lung Cancer; The Manual. 1998, NHS Executive Publication.

63

199. 200. 201. 202.

203. 204. 205. 206. 207.

208.

209. 210. 211.

212. 213. 214.

Group, C.G.s.-g.o.t.c.O., Guidance on Commissioning Cancer Service: Improving Outcomes in Lung Cancer; The Evidence. 1998, NHS Executive Publication. Voogd, A.C., et al., Gevolgen op ziekenhuisniveau van de nieuwe richtlijnen voor adjuvante systemische behandeling bij mammacarcinoom. Ned Tijdschr Geneeskd, 2000. 144(33): p. 1572-4. Schleifer, S.J., et al., Predictors of physician nonadherence to chemotherapy regimens. Cancer, 1991. 67(4): p. 945-51. Ottevanger, P.B., C.A. Verhagen, and L.V. Beex, Quality of adjuvant chemotherapy in primary breast cancer in a non- trial setting. A comprehensive cancer centre study. The Breast Cancer Group of the Dutch Comprehensive Cancer Centre East (IKO). Eur J Cancer, 1999. 35(3): p. 386-91. Liberati, A., R. Fossati, and W. Torri, Quality of care assessment for breast cancer: how to measure benefits of prevention and therapy in oncology. Bull Cancer, 1987. 74(3): p. 313-21. Sainsbury, R., et al., Influence of clinician workload and patterns of treatment on survival from breast cancer. Lancet, 1995. 345(8960): p. 1265-70. Audet, A.M., S. Greenfield, and M. Field, Medical practice guidelines: current activities and future directions. Ann Intern Med, 1990. 113(9): p. 709-14. Bell, C.M., et al., Methodological issues in the use of guidelines and audit to improve clinical effectiveness in breast cancer in one United Kingdom health region. Eur J Surg Oncol, 2000. 26(2): p. 130-6. Craft, P.S., et al., Implementing clinical practice guidelines: a community-based audit of breast cancer treatment. Australian Capital Territory and South Eastern New South Wales Breast Cancer Treatment Group. Med J Aust, 2000. 172(5): p. 213-6. Afrin, L.B., et al., Electronic clinical trial protocol distribution via the World-Wide Web: a prototype for reducing costs and errors, improving accrual, and saving trees. J Am Med Inform Assoc, 1997. 4(1): p. 2535. Anderson, J.G., Computer-based ambulatory information systems: recent developments. J Ambulatory Care Manage, 2000. 23(2): p. 5363. Yarnall, K.S., et al., Computerized prompts for cancer screening in a community health center. J Am Board Fam Pract, 1998. 11(2): p. 96104. Burack, R.C., et al., Promoting screening mammography in inner-city settings: a randomized controlled trial of computerized reminders as a component of a program to facilitate mammography. Med Care, 1994. 32(6): p. 609-24. Hubbard, S.M., J.E. Henney, and V.T. DeVita, Jr., A computer data base for information on cancer treatment. N Engl J Med, 1987. 316(6): p. 315-8. Arrigo, C., An evaluation of the NCI Physician Data Query (PDQ) dissemination in Europe. Eur J Cancer, 1997. 33(7): p. 997-1001. Benghiat, A., V. Saunders, and W.V. Steele, Computerizing the cancer centre. Clin Oncol, 1999. 11(1): p. 33-9.

64

215. 216. 217.

218. 219. 220. 221.

Seroussi, B., J. Bouaud, and E.C. Antoine, Users' evaluation of OncoDoc, a breast cancer therapeutic guideline delivered at the point of care. Proc AMIA Symp, 1999: p. 384-9. Bouaud, J., et al., [Patient-centered consultation of "good practice guidelines": OncoDoc, a decision support system for the management of breast cancer patients]. Therapie, 1999. 54(2): p. 209-15. Emery, J., et al., Computer support for recording and interpreting family histories of breast and ovarian cancer in primary care (RAGs): qualitative evaluation with simulated patients. Br Med J, 1999. 319(7201): p. 32-6. Hannan, E.L., The relation between volume and outcome in health care. N Engl J Med, 1999. 340(21): p. 1677-9. Birkmeyer, J.D., High-risk surgery--follow the crowd. JAMA, 2000. 283(9): p. 1191-3. Roohan, P.J., et al., Hospital volume differences and five-year survival from breast cancer. Am J Public Health, 1998. 88(3): p. 454-7. Kee, F., et al., Influence of hospital and clinician workload on survival from colorectal cancer: cohort study. Br Med J, 1999. 318(7195): p. 1381-5.

Palliatieve chemotherapie

Recommend Documents