Antitusika a expektorancia Antitusika a expektorancia jsou léčiva respiračního traktu (dýchacích cest).
Kašel = reflex, jehož podnětem je dráždění nervových zakončení v respiračním traktu. Možné příčiny dráždění: • mechanické nečistoty • nadbytečný sekret • dráždivé látky • záněty horních cest dýchacích • bronchokonstrikce z různých podnětů (bronchiální astma) Druhy kašle: • neproduktivní (suchý, dráždivý) – není vykašláván hlen, bolestivý, vyčerpávající organismus – účelné použití antitusik • produktivní – vykašlávání hlenu – odstraňování příčiny dráždění 1
Antitusika látky potlačující četnost a intensitu záchvatů kašle. (řecky anti = proti, lat. tussis = kašel) Třídění antitusik podle místa zásahu: a) centrálně působící – inhibující centrum pro kašel v prodloužené míše, b) periferně působící – blokující sensitivní recepční místa v průdušnici a průduškách tlumící podněty ke kašli, které vycházejí z dýchacích cest.
2
Antitusika > Centrálně působící antitusika > > Antitusika kodeinového typu (opioidní) N MeO
O
O
EtO O
H N CH3
HO kodein CODEIN SLOVAKOFARMA směsi s paracetamolem: KORYLAN, TALVOSILEN,ULTRACOD směs s expektorancii: PLEUMOLYSIN
O
O
H
H
N CH3
N CH3 HO
HO ethylmorfin
folkodin
Nežádoucí účinky: • kodein– návykovost, zácpa, poruchy dýchání • ethylmorfin – podobné jako kodein, avšak účinnější jak antitusicky, tak analgeticky větší nebezpečí lékové závislosti • folkodin – účinnější antitusikum než kodein, bez analgetického účinku, menší nežádoucí účinky než kodein a ethylmorfin 3
Antitusika > Centrálně působící antitusika > > Antitusika kodeinového typu (opioidní)
MeO
(+)-3-methoxy-17-methylmorfinan
N CH3
dextrometorfan HUMEX, MEDDEX, ROBITUSSIN, STOPEX, TUSSIDRILL bez analgetického účinku, nenávykový
4
Antitusika > Centrálně působící antitusika > > Neopioidní centrálně působící antitusika Cl
HO
Me N Me
1-(4-chlorfenyl)-4-(dimethylamino)-2,3dimethylbutan-2-ol klobutinol, SILOMAT stejně účinný jako kodein, ale bez jeho nežádoucích účinků
R
R = NEt2 [2-(diethyl-amino)ethyl]-2-fenylbutanoát butetamát, PERTIX
Me Me
O Et
O
R = OCH2CH2NEt2 [2-[2-(diethyl-amino)ethoxy]ethyl]-2-fenylbutanoát butamirát, SINECOD, TUSSIN, STOPTUSSIN (přípravek s guajfenezinem) 5
Antitusika > Centrálně působící antitusika > > Neopioidní centrálně působící antitusika
Et
O
Et
2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethyl–2-ethyl-2fenylbutanoát oxeladin
O O NEt 2
N
N
OH
( )-3-(4-fenylpiperazin-1-yl)propan-1,2-diol dropropizin, DITUSTAT
OH
(2S)-(-)-3-(4-fenylpiperazin-1-yl)propan-1,2-diol levodropropizin, LEVOPRONT
*
HO
N
N HO
6
Antitusika > Periferně působící antitusika Jako periferní antitusika působí lokální anestetika typu benzokainu, tj. estery kyseliny 4-aminobenzoové s alkoholy, které nemají basickou terciární aminoskupinu.
COO(CH2CH2O)9CH3
HN
CH3
(3,6,9,12,15,18,21,24,27-nonaoxaoktakos-1yl)-4–(butylamino)benzoát benzonatát lokální anestetikum s vlastnostmi neionického tenzidu
7
Antitusika > Neopioidní centrálně působící antitusika
Syntéza butetamátu a butamirátu
H H
H
CN + NaNH2 - NH3
CN Na+ + EtBr - NaBr
Et
CN
H
8
Antitusika > Neopioidní centrálně působící antitusika
Syntéza butetamátu a butamirátu
CN
Et
CN
EtBr NaNH2
9
Antitusika > Neopioidní centrálně působící antitusika
Syntéza butetamátu a butamirátu
CN
Et EtBr NaNH2
CN
Et -
O C
OH
1. H2O, OH 2. H+
10
Antitusika > Neopioidní centrálně působící antitusika
Syntéza butetamátu a butamirátu CN
Et
CN -
EtBr NaNH2
Et
Et
O C
OH
1. H2O, OH 2. H+
O C
SOCl2
Et
Cl + HO - HCl
R
O C
R
O
base
R
butetamát
NEt2
butamirát
OCH2CH2NEt2 11
Antitusika > Neopioidní centrálně působící antitusika
Syntéza dropropizinu
+ O O + NH 3
HO
NH2 HO
+ H2N Ph - H2O OH 240 °C
H N
HO O N
NH
OH
OH N
N
dropropizin
12
Antitusika > Periferně působící antitusika
Syntéza benzonatátu Me
Me
COOH MnO2 H2SO4
HNO3 H2SO4 NO2
O
OEt
Fe, H3O+
NO2
O
Pr
OEt
1. EtOH, HCl 2. K2CO3
O
NH2
Pr
NH2
O
OEt
O(CH2CH2O)9Me
HO(CH2CH2O)9Me NaOMe
Zn AcOH
N
O
COOH
HN
Me
HN
Me
benzonatát
13
Expektorancia
látky, které napomáhají odstranit z dýchacích cest nadbytečný sekret vzniklý chorobnými procesy. (lat. expectorare = z hrudi trhat) Usnadňují vykašlávání a odstraňování nadbytečného nebo tuhého bronchiálního sekretu. Většina onemocnění horních cest dýchacích se vyznačuje nadměrnou tvorbou sekretu, případně s jeho zvýšenou viskositou. drážnění, dýchací obtíže Třídění expektorancií podle základního mechanismu jejich účinku: a) sekretolytika – látky stimulující činnost bronchiálních žlázek zvýšení produkce sekretu a snížení viskosity hlenu přítomného v dýchacích cestách, b) mukolytika – látky ovlivňující fysikálně-chemické vlastnosti sekretu, hlavně snižující jeho viskositu, c) sekretomotorika – látky usnadňující transport hlenu a jeho odkašlávání zvýšením aktivity řasinkového epitelu na povrchu dýchacích trubic. Přechod mezi skupinami je plynulý.
14
Expektorancia > Mukolytika
Syntéza karbocysteinu
NH2 . HCl HS
COOH
+
HOOC
Cl
NaOH
NH2 HOOC
S
COOH
karbocystein
15
Expektorancia > Mukolytika
Syntéza bromhexinu
Br CH2
N H
Me N
Me
N2H4, Ra-Ni
NO2 NO2
N
Me
N
Br2, AcOH
Me
Br NH2
NH2 Br
bromhexin 16
Expektorancia > Mukolytika
Syntéza erdosteinu
COOH S
Cl O
O O NH2 S
O
Cl
NH
Cl S
O
HSCH2COOH NaOH
NH S
O
erdostein
17
Expektorancia > Mukolytika
Syntéza letosteinu
SH + O
+ HSCH2COOEt CH2
S HOOC
OH NH2
S
O
COOEt
S
COOEt
HOOC
S
S
- H2O
NH2
COOEt
NH HOOC
letostein
18
