Antidepressiva en Zwangerschap: een kwetsbare combinatie Dr. Tessa Ververs, Ziekenhuisapotheker Prof.dr. Gerard Visser Prof.dr. Fred Schobben Prof.dr. Jan Buitelaar Prof.dr. Toine Egberts Dr. Edu Mulder Dr. Huib Burger Dr. M. Smidt Het OAZE-onderzoek werd mogelijk gemaakt door: Arijan Porsius Fons, Pfizer USA, Hersenstichting Nederland, Eli Lilly Nederland, Stichting Doelmatig Geneesmiddelengebruik Midden Nederland en alle analisten, studenten en collegae van het UMC Utrecht
Antidepressiva en Zwangerschap: een kwetsbare combinatie
• In hoeverre leeft het onderwerp in Nederland? • Wat is er uit onze studies gekomen? • Welke conclusies kunnen we trekken?
Prevalentie & patronen antidepressivagebruik in de zwangerschap • Antidepressiva gebruik door zwangeren in Nederland: 1,8 – 3% (25-35 jaar, >35 jaar 25% hoger )
• Ca. 75% stopt voor zw of in 1e trimester • Gedeelte herstart of start in de zwangerschap
Database-analyse VGZ, populatie: zwangerschappen tussen 2001-2003 n = 29.005 Ververs et al. Eur j clin Pharmacol 2006;62:863-70
Met welke vragen komen zwangeren bij arts en apotheker?
• 20% van alle vragen aan Geneesmiddelen Info-Lijn betreffen antidepressiva. Meeste vragen gaan over mogelijke schadelijke effecten op het kind. • Belangrijkste opmerkingen: • Tegenstrijdige informatie • Schuldgevoel moeder • Klachten over het niet kunnen stoppen met de medicatie
Welk beleid voeren huisartsen en apothekers?
General practitioners Pharmacists
Paroxetine Fluoxetine Citalopram Amitriptyline Venlafaxine Mirtazapine Fluvoxamine Sertraline Clomipramine
Continue current antidepressant No antidepressant at all Don't know
0
5
10
15
20
25
Respondents [%]
Onderzoek i.s.m. NIVEL, Utecht
30
35
40
Waarom weten we zo weinig over effecten van AD in de zwangerschap?
•
Zwangeren worden uitgesloten bij onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen.
•
Postmarketingonderzoek wordt zelden uitgevoerd met patiënten uit de contra-indicatie groep.
•
Alternatieve en natuurgeneesmiddelen: kunnen zeer sterk werkende middelen zijn! St.Janskruid
Dierexperimenteel onderzoek SSRI’s tijdens de zwangerschap Resultaten muizenonderzoek: • SSRI’s: structurele hartafwijkingen • SSRI’s: gedragsafwijkingingen persisteren in de volwassen levensfase • Dosis-effect-relatie Ansorge et al. Science 2004;306:879-81
Noorlander, PloS One 2008;3:e2782
Waarom is onderzoek naar de veiligheid van antidepressiva in de zwangerschap zo moeilijk?
• Zeer grote aantallen blootstellingen noodzakelijk om licht verhoogd risico op een zeer ernstige afwijking aan te tonen • Veelvoud aan verstorende factoren - Roken - Co-morbiditeit - Verloop van de zwangerschap - Foetale nood etc. • Invloed van erfelijkheid moeilijk uit te sluiten • Ethische aspecten
Echo-onderzoek bij antidepressivagebruik
T= 36-38wk: Tijdens de nonREM-slaap (EM=eye movement afwezig) blijven general movements (GM) doorgaan zodat er geen rustfase is. Dosis-effect relatie
Wat is de mate van blootstelling aan het kind? Farmacokinetiek paroxetine tijdens zwangerschap 16-20 weeks 27-31 weeks 36-40 weeks
Paroxetine plasma concentrations (µg/L)
100
80
60
40
20
0 Extensive metaboliser
Intermediate metaboliser
Poor metaboliser
Genotype
Paroxetine plasma concentratie genormaliseerd naar 20 mg. EM ● (n = 49), IM ○ (n = 20), and PM ▲ (n = 5).
Ernstige neonatale symptomen (PNA) o.a. slecht drinken, tachypneu
Risico op PNA: observatie of behandeling noodzakelijk Populatie en Stop
10-11%
Antidepressiva >T2
26-30%
Paroxetine
36-57%
Toename risico door roken en bovenmatige stress (P85)
OAZE 2009 N=185, convulsies: n=5, saturatiedaling: n=4, incl. 1 apneu) – aanbeveling: neonaat 48 uur observeren in klinische setting
Databasestudie zorgconsumptie kind na prenatale blootstelling aan antidepressiva Zorgconsumptie 2 weken – 1 jaar, Relatieve Risico (95% CI) Naar de huisarts > 1 keer
1,5 (1,3 - 1,8)
Fysiotherapie
2,0 (1,8 – 2,6)
Specialistische ingreep
1,5 (1,2 - 1,9)
Ziekenhuisopname
2,2 (1,5 - 3,1)
Hartoperatie
5,6 (1,8 - 17)
Geen relatie met mate diagnostisch testen of HA-bezoek moeder
Database-analyse VGZpopulatie: zwangerschappen tussen 2001-2005 n = 38.602
Overige recente onderzoeksresultaten en initiatieven • Marian Bakker, Eurocat, proefschrift 2010 case-controle studies • Hypertrofische pylorus stenose en fluoxetine gebruik • Paroxetine en atrium septum defecten • Nakhai-Pour, CMAJ 2010 • Risico op spontane abortus wordt verhoogd door antidepressiva van 2,7% naar 5,5%. • Landelijk Kenniscentrum Psychiatrie en Zwangerschap, Erasmus MC Rotterdam • ZonNW…?
Lange termijn consequenties van SSRI’s
• Dierstudies: dosisafhankelijke gedragsafwijkingen • Gentile, Depr Anx 2010,27:675–86: geen effecten jonge kind • OAZE 1e en 2e jaar: niet vaker gedragsproblemen bij AD vs Stop • Figueroa, J Dev Behav Pediatr 2010,31:1-8: associatie tussen ADHD en bupropion tijdens de zwangerschap
Aanbevelingen voor behandelaars 1. Vrouwen in vruchtbare leeftijd: denk aan toekomstige kinderwens 2. Is psychotherapie even effectief als SSRI’s ? 3. De nieuwe antidepressiva met weinig gedocumenteerde blootstellingen in de zwangerschap vermijden (zelfde geldt voor kruiden en theeën) 4. Zo laag mogelijk doseren, evt. genotypering of spiegels vervolgen 5. Aanstaande ouders wijzen op onbekende consequenties op lange termijn (pubertijd en volwassen leeftijd)
