02-Circulation_1:Layout 1
7/13/11
4:09 PM
Page 13
Angiológia
Hauser et al
Long-Term Survival and Risk
Cardiovascularis és renalis kimenetel eredményei a magas renalis kockázatú betegek telmisartan, ramipril, illetve a két gyógyszerrel történő kombinált kezelését követően
13
Az ONTARGET és a TRANSCEND vizsgálat eredményei
Sheldon W. Tobe, MD; Catherine M. Clase, MB, BChir, MSc; Peggy Gao, MSc; Matthew McQueen, MD; Anja Grosshennig, MD; Xingyu Wang, PhD; Koon K. Teo, MB, PhD; Salim Yusuf, DPh, MD; Johannes F.E. Mann, MD; az ONTARGET és a TRANSCEND
A vizsgálat háttere – A folyamatban lévő telmisartan-monoterápia és a ramiprillal kombinált kezelés végpontvizsgálatában (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global End Point Trial, ONTARGET) a kombinált kezelés nem csökkentette a cardiovascularis és renalis következményeket sem az angiotenzinkonvertáló enzimgátlókkal, sem az angiotenzinreceptor-blokkolókkal történő kizárólagos kezeléshez képest. Az angiotenzinkonvertáló enzimgátlókkal vagy az angiotenzinreceptor-blokkolókkal végzett korábbi kontrollált vizsgálatok során kedvezőbb cardiovascularis és renalis kimenetelt mutattak ki a renalis kockázattal bíró betegekben. Feltételezésünk az volt, hogy a kombinált kezelés jóval hatásosabb a monoterápiánál azon betegekben, akiknek glomerulusfiltrációs rátája alacsony és albuminuriájuk fokozott. Módszerek és eredmények – Post hoc elemzést végeztünk az ONTARGET vizsgálatban a kombinált kezelés, illetve a monoterápia renalis alcsoportjaiban, valamint az ACE-terápiára intoleráns, cardiovascularisan érintett betegekben a telmisartan hatását felmérő, az angiotenzinreceptor-blokkoló placebóval történő összehasonlításával végzett randomizált vizsgálatban (Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects With Cardiovascular Disease, TRANSCEND). A vizsgálatok az alcsoportok és a Cox regressziós modell segítségével a kezelés, az alcsoportok és a kölcsönhatások tényezőinek figyelembevételével jellemezték a kockázati arányokat. A fő cardiovascularis kimenetelt a cardiovascularis mortalitás, a szívizominfarktus, a stroke, valamint a szívelégtelenség miatti hospitalizáció összességével, a fő renalis következményt a krónikus dialízis, illetve a kreatininszint-megduplázódással jellemeztük. Az ONTARGET vizsgálatban a kettős terápia nem járt cardiovascularis vagy renalis szempontból előnnyel a monoterápiához viszonyítva egyik alcsoportban sem, még alacsony glomerularis filtrációs ráta és/vagy fokozott albuminuria esetén sem. A TRANSCEND vizsgálatban az angiotenzinreceptor-blokkoló placebóval történő összehasonlítása során jelentős összefüggés igazolódott a fő renalis kimenetelben (P=0,01) a normoalbuminuriás betegek károsodásának tekintetében (0,37 a 0,16 esettel szemben 100 betegre vonatkoztatva évente; kockázati arány 2,35; konfidenciaintervallum 1,33-tól 4,15-ig), azonban olyan tendenciát észleltünk, amely szerint előnyös lehet a microalbuminuriás (0,52 a 0,89 esettel szemben 100 betegre vonatkoztatva évente; kockázati arány 0,60; konfidenciaintervallum 0,25-tól 1,46-ig) és macroalbuminuriás (1,57 a 2,60 esettel szemben 100 betegre vonatkoztatva évente; kockázati arány 0,71; konfidenciaintervallum 0,21-tól 2,44-ig) betegek számára. Következtetések – Post hoc analízisünk nem támogatja a kettős terápiát a monoterápiával szemben az alacsony glomerulusfiltrációs rátájú vagy albuminuriás, nagy vascularis rizikójú betegekben. Ez a megfigyelés egy post hoc összehasonlításon alapul, így ennek megfelelően kell értelmezni. Klinikai vizsgálat nyilvántartása – URL: http://clinicaltrials.gov. Azonosító: NCT00153101. (Eredeti megjelenés: Circulation. 2011;123:1098–1107.) Kulcsszavak: albuminuria I cardiovascularis kimenetel I dialízis I mortalitás I veseelégtelenség
mértékű renalis progresszióval társul,4 következésképpen jobb cardiovascularis kimenetellel járhat. Mi több, a cardiovascularis kockázattal és alacsony eGFR-rel bíró betegekben a RAAS gátlása angiotenzinkonvertáló enzim (ACE-) gátlóval vagy angiotenzinreceptor-blokkolóval (ARB) jelentősen csökkentette a cardiovascularis mortalitás koctázatát.5,6 A RAAS erőteljesebb gátlása ACE-gátló és ARB egyidejű adásával („kombinált terápia”) az albuminuriát nagyobb mértékben csökkentette, mint bármelyik gyógyszer önmagában, azonban a jelentősebb car-
krónikus vesebetegség összefüggést mutat a cardiovascularis betegség kialakulásának felgyorsulásával.1 Például azon szívizominfarktuson átesett betegek esetén, akiknek a becsült glomerulusfiltrációs rátája (eGFR) <60, de >45 ml/perc 1,73 m2-enként, az összmortalitás 25%-kal volt magasabb,2 mint azokban, akiknek az eGFR >60 ml/perc 1,73 m2-enként, valamint egy akut koszorúér-szindróma után a GFR-csökkenés szintén rosszabb cardiovascularis kimenetellel társult.3 A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) gátlása kisebb
A
Érkezett: 2010. május 5-én. elfogadva: 2011. január 5-én. Munkahelyi háttér: Division of Nephrology, Department of Medicine, Sunnybrook Health Sciences Centre, University of Toronto, Toronto, Ontario, Kanada (S.W.T.); Department of Medicine and Clinical Epidemiology and Biostatistics (C. M. C.), Population Health Research Institute (P.G., M.M., K.K.T., S.Y.) és Department of Pathology and Molecular Medicine (M.M.), McMaster University, Hamilton, Ontario, Kanada; Schwabing General Hospital és KfH Kidney Center, München, és Department of Medicine, Friedrich Alexander University, Erlangen, Németország (A.G., J.F.E.M.); valamint Beijing Hypertension League Institute, Peking, Kína (X.W.). Levelezési cím: Sheldon W. Tobe, MD; A240, 2075 Bayview Ave, Toronto, Ontario, Canada M4N 3M5. E-mail:
[email protected] © 2011 American Heart Association, Inc. 1. évfolyam, 1. szám, 2011. március
Circulation – Magyar Kiadás 1–11
13
02-Circulation_1:Layout 1
14
7/13/11
4:09 PM
Page 14
Circulation – Magyar Kiadás 2011. március
diovascularis, illetve renalis végstádiumokat nem vizsgáltuk.7 A jelenleg folyamatban lévő telmisartan-monoterápia és a ramiprillal kombinált kezelés végpontvizsgálata (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global End Point Trial, ONTARGET) értékelte a jelentősebb cardiovascularis és renalis végstádiumokat; a kombinált terápia csökkentette az albuminuria progresszióját összességében,8 de nem járt a fő cardiovascularis és renalis kimenetelek javulásával.9 Továbbá a kombinált kezelés a kedvezőtlen következmények, mint az akut vesekárosodás és a hyperkalaemia eseteinek fokozódásával társult az ACE-gátlóval vagy az ARB-vel végzett monoterápiához viszonyítva.8 A telmisartan hatását a cardiovascularisan érintett, ACE-intoleráns betegekben felmérő TRANSCEND randomizált tanulmányban azt találtuk, hogy az ARB a másodlagos HOPE- (Heart Outcomes Prevention Evaluation: kardiális következmények megelőzésének értékelése) eredményt javította, de az elsődleges cardiovascularis végstádiumú állapotok, így a pangásos szívelégtelenség esetén már nem észleltünk ilyen hatást.10,11 A placebóval történő összehasonlítás alapján szintén csökkentette a fokozódó albuminuria kockázatát, azonban nem mutatott összefüggést a renalis kimenetel javulásával, amely a betegek szempontjából viszont nagy jelentőségű lenne.10,11 Néhányan azt feltételezték, hogy a kettős gátlás jobb cardiovascularis és renalis kimenetelt eredményezhet, de csak azon betegekben, akiknél ismert volt a vesebetegség, főképpen, ha alacsony GFR vagy macroalbuminuria állt fenn.12–15 A HOPE vizsgálat veseműködést értékelő eredményeinek részleges elemzése azt sugallja, hogy a RAAS-gátlás előnyei még kifejezettebbek lehetnek azokban, akik krónikus veseelégtelenségben szenvednek.5 Abból a célból, hogy megvizsgáljuk, a kettős RAAS-gátlás előnyösebb hatással bír-e azon betegek esetében, akiknél ismert az alacsony GFR vagy az albuminuria, az ONTARGETés a TRANSCEND-adatok összességének post hoc elemzését végeztük, értékelve a renalis kockázati markerekkel bíró betegekben a főbb cardiovascularis és renalis kimenetelt. Az ONTARGET vizsgálatban >5600 résztvevőnek volt alacsony eGFR-je, >3800 betegnek microalbuminuriája és >1200 személynek macroalbuminuriája; ezek a számok összevethetők a jelentősebb, renalis kimenetelt felmérő vizsgálatok adataival.8 Lényeges kérdés, hogy az alacsony vesefunkció és/vagy az albuminuria kapcsolatban áll-e azzal a megfigyeléssel, hogy a magas cardiovascularis kockázatú betegek számára jótékony hatással bírhat a RAAS kettős gátlása. Emellett beszámolunk az ARB alkalmazásának hatékonyságáról a placebóval történt összehasonlítás alapján a TRANSCEND vizsgálat renalis kockázati markerekkel bíró résztvevőiben.
Módszerek
Ahogyan azt már az előzőekben részleteztük,8,10 a ≥55 éves, igazoltan ateroscleroticus érbetegségben vagy cukorbetegség talaján kialakult célszervi károsodásban szenvedő betegeket válogattuk be a vizsgálatunkba. A kizáró kritériumok között szerepelt a 265 µmol/l feletti szérumkreatininszint (3 mg/dl), a szignifikáns arteriarenalis-szűkület, az elégtelen volumen- vagy nátriumkiválasztás, valamint a kezeletlen magas vérnyomás (>160 Hgmm szisztolés és/vagy >100 Hgmm diasztolés értékek), a szívelégtelenség, a tisztázatlan eredetű syncope, a tervezett szívműtét, valamint a koszorúér-revascularisatio a megelőző három hónapban. A TRANSCEND vizsgálatba csak az ACE-gátló kezelésre intoleráns betegeket vontuk be. A macroalbuminuria kizáró kritérium volt a TRANSCEND vizsgálat során, mégis 175 betegben igazolták a vizeletminták központi analízise során.10,11 Háromhetes bevezető szakaszt követően a résztvevőket randomizálták 80 mg/nap telmisartan-, 10 mg/nap ramipril- vagy ezek kombinációs terápiájára (ONTARGET), illetve 80 mg/nap telmisartan- vagy placebokezelésre (TRANSCEND).
A vizsgálathoz hozzájárulásukat adó résztvevőket 2001 novembere és 2004 májusa között randomizáltuk és 2008 augusztusáig követtük. A vizsgálat megkapta a kutatói etikai bizottságok hozzájárulását, és a kivitelezés a megfelelő klinikai irányelvek szerint történt. A vizsgálatot kivitelezők, a vizsgáltak és az összes, a tanulmányban részt vevő munkatárs számára vakon történt a kezelés típusának a betegekhez történő kiválasztása, kivéve egy, a vizsgálattól független statisztikust és a független adatvédelmi és megfigyelőbizottság tagjait. Összesen 25 620 résztvevőt randomizáltak az ONTARGET és 5926 személyt a TRANSCEND vizsgálat során, és ez az elemzés csak azon résztvevők adatait tartalmazza, akikben alapszinten volt a szérumkreatinin-érték és az albumin-kreatinin ráta (ACR) (n=23 422 az ONTARGET és n=5398 a TRANSCEND tanulmány esetén). A női nem, a balkamra-hypertrophia és a dohányzás arányában észlelt kisebb különbségektől eltekintve a klinikai jellemzők minden résztvevő, valamint a jelen analízisbe bevont személyek esetében is azonosak voltak. A résztvevőket hat hét után követtük, majd ezt követően minden hatodik hónapban, átlagban 56 hónapig. A szérumkreatinin-szintet mértük a vizsgálat bevezető szakasza előtt, hat héttel, majd két évvel a randomizálás után, és végül a vizsgálat végén. Vizelet-ACR-szintet mértünk a vizsgálat bevezető szakasza előtt, két év után, valamint az utolsó előtti kontroll során.16 A férfiak esetén a 2,0–20 mg/mmol közötti, nőkben a 2,8–28 mg/mmol közötti értékeket határoztuk meg microalbuminuriaként, a 20 mg/mmol feletti, illetve 28 mg/mmol feletti értékeket férfiakban, illetve nőkben macroalbuminuriaként17 definiáltuk (mg/g-os értékhez 8,84-dal szorozva). Habár az Amerikai Diabetes Társaság a microalbuminuriát férfiakban és nőkben is 3,3 és 33 mg/mmol közötti ACR-értékekre határozta meg (megközelítőleg megfelel a 30–300 mg/g kreatinin- és 30–300 mg/nap vizeletalbumin-értékeknek), esetünkben a nemekre specifikus értékek alkalmazását az eltérő izomtömeggel18 indokoltuk. Felosztásunk Warram és munkatársai munkája nyomán készült.19 Konzervatívabb meghatározást alkalmaztak az ONTARGET és TRANSCEND vizsgálatok fő közleményében is, amely szerint 3,4–33,9 mg/mmol, illetve 33,9 mg/mmol feletti értékek érvényesek a microalbuminuriára, illetve a macroalbuminuriára, a betegek nemétől függetlenül.8,10 A vizeletminták elemzését központilag végeztük, mint ahogyan azt már korábban részleteztük.8,10 A szérumkreatinin-szintet a vizsgálat helyszínén határoztuk meg, és a 0,4 mg/dl alatti értékeket valószínűtlennek találtuk és az elemzésből kizártuk.9 Az eGFR számítását a négyváltozós vesebetegség alapján módosított diéta formulájának alkalmazásával végeztük.20 A <60 ml/ perc 1,73 m2-enkénti értéket adtuk meg határértékként az alacsony GFRnek. Minden elsődleges eredményt egy független bizottság véleményezett. Az esetleges dialíziskezelés tényére minden egyes vizit alkalmával rákérdeztünk. A vizsgálat befejezését követően egy kérdőívet küldtek minden olyan vizsgálati helyre, ahonnan dialíziskezelést jelentettek. A 162 esetből háromról nem kaptunk információt a kezelés időtartamát és annak elsődleges okát illetően. Akut dializálókezelésként határoztuk meg a két hónapnál rövidebb ideig tartó, krónikus dializálókezelésként a két hónapon túli dialízist. Elemzésünkben 144 dializált beteg szerepelt (87 krónikus és 57 akut). Statisztikai analízis A folytonos változókat középérték ±SD-ként (standard deviancia), a kategorikus változókat pedig gyakoriságban és százalékban adtuk meg. Az elsődleges elemzés során az eredeti besorolás (intent-to-treat) eseménytől eltelt idő (time-to-treat) megközelítést alkalmaztuk. A kezelések öszszehasonlítása az eseménytől eltelt idővel összefüggő adatok (az első esemény kialakulásáig eltelt idő Cox-regresszióján alapul) figyelembevételével, 95%-os konfidenciaintervallumú (CI) kockázati arányokkal történt. Az alcsoportok elemzését Cox regressziós modell alkalmazásával végeztük a kezelés, az alcsoportok és a kölcsönhatások tényezőinek a figyelembevételével. A kezelések összehasonlítását azok teljes felfüggesztésének figyelembevételével, a χ2-teszt alkalmazásával végeztük, a megszakítások arányával összevetve. A Breslow–Day-módszert alkalmaztuk az alcsoportok közötti homogenitás vizsgálatához. Minden P-érték kétoldalas volt. A kategorikus változók összehasonlításához χ2-tesztet, a folytonos változókhoz t-tesztet alkalmaztunk. Az ACR-értékek nem mutattak normáleloszlást, így az elemzést megelőzően logaritmikus transzformációt végeztünk, majd ezt követően geometriai középértékkel és 95%-os konfidenciaintervallummal ábrázoltuk. Azzal a céllal, hogy fokozzuk az ONTARGET vizsgálat adathalmazainak statisztikai értékét, a két monoterápiás, ramipril- vagy telmisartankezelésben részesülő csoportot egy monoterápiás csoporttá egyesítettük. Az itt elemzett különböző alcsoportok randomizálása az ONTARGET tanulmány esetén három kezelési csoportba (telmisartan, ramipril vagy mindkettő), illetve a TRANSCEND vizsgálat esetén két terápiás csoportba (telmisartan vagy
02-Circulation_1:Layout 1
7/13/11
4:09 PM
Page 15
Tobe és mtsai
Cardiovascularis és renalis kimenetel eredményei
15
1. táblázat. Az ONTARGET vizsgálat alanyainak demográfiai és klinikai jellemzôi kiindulási GFR- és albuminuriaértékek alapján eGFR <60 ml/perc/1,73 m2
Összes n (%)
Változók Betegek
Normál
Microalbuminuria
Macroalbuminuria
eGFR ≥60 ml/perc/1,73 m2
Összes
Normál
Microalbuminuria
Macroalbuminuria
Összes
23 422
3837
1178
608
5623
14 489
2631
679
17 799
66,4 (7,2)
69,3 (7,1)
69,9 (7,2)
68,1 (7,2)
69,3 (7,2)
65,3 (6,9)
66,6 (7,2)
65,9 (7,1)
65,5 (7,0)
Kiindulási szisztolés RR-érték, Hgmm
141,9 (17,4)
140,8 (17,4)
145,9 (18,1)
150,6 (16,6)
142,9 (17,8)
140,4 (17,0)
145,8 (17,5)
149,3 (17,5)
141,5 (17,3)
Kiindulási diasztolés RR-érték, Hgmm
82,1 (10,4)
80,9 (10,6)
81,8 (11,0)
83,1 (10,7)
81,3 (10,7)
82,1 (10,2)
83,3 (10,5)
84,0 (10,3)
82,4 (10,3)
Szívritmus, szívverés per perc
67,8 (12,3)
67,5 (12,5)
69,1 (11,9)
70,4 (12,0)
68,1 (12,4)
67,1 (12,1)
70,2 (12,6)
71,8 (12,0)
67,7 (12,2)
Testtömeg-index, kg/m
Életkor, év
28,1 (4,5)
28,1 (4,5)
28,3 (4,8)
28,7 (5,3)
28,2 (4,7)
27,9 (4,4)
28,8 (4,7)
28,8 (5,1)
28,1 (4,5)
Összkoleszterin, mmol/l
4,9 (1,1)
5,0 (1,2)
5,0 (1,2)
5,2 (1,3)
5,0 (1,2)
4,9 (1,1)
4,9 (1,1)
5,1 (1,2)
4,9 (1,1)
LDL, mmol/l
2,9 (1,0)
3,0 (1,0)
3,0 (1,0)
3,1 (1,1)
3,0 (1,0)
2,9 (0,9)
2,9 (1,0)
3,0 (1,1)
2,9 (1,0)
HDL, mmol/l
1,3 (0,4)
1,3 (0,4)
1,2 (0,4)
1,2 (0,4)
1,2 (0,4)
1,3 (0,4)
1,2 (0,4)
1,2 (0,5)
1,3 (0,4)
Triglicerid, mmol/l
1,7 (1,1)
1,8 (1,1)
1,9 (1,2)
2,0 (1,2)
1,8 (1,1)
1,7 (1,1)
1,8 (1,3)
2,0 (1,5)
1,7 (1,1)
Vércukor, mmol/l
6,7 (2,6)
6,4 (2,2)
7,5 (3,3)
8,5 (3,9)
6,8 (2,8)
6,4 (2,2)
7,6 (3,1)
8,7 (3,8)
6,6 (2,5)
Kreatinin, µmol/l
94,2 (24,4)
118,7 (23,2)
127,5 (28,4)
140,1 (33,3)
122,9 (26,5)
85,1 (14,5)
85,2 (15,3)
86,4 (16,5)
85,2 (14,7)
Kálium, mmol/l
4,4 (0,4)
4,5 (0,5)
4,5 (0,5)
4,6 (0,5)
4,5 (0,5)
4,4 (0,4)
4,4 (0,5)
4,4 (0,5)
4,4 (0,4)
ACR
5,9 (26,2)
0,6 (0,5)
7,6 (5,4)
94,1 (100,2)
12,2 (43,7)
0,5 (0,5)
6,7 (4,9)
65,5 (56,6)
3,9 (16,8)
2
eGFR, kg/m2
73,6 (19,6)
51,3 (7,3)
49,0 (8,6)
45,3 (9,4)
50,2 (8,1)
80,8 (15,6)
81,7 (17,2)
81,3 (19,2)
81,0 (16,0)
Nôi nem
6191 (26,4)
1589 (41,4)
390 (33,1)
179 (29,4)
2158 (38,4)
3357 (23,2)
538 (20,4)
138 (20,3)
4033 (22,7)
Ázsiai
3304 (14,1)
609 (15,9)
220 (18,7)
118 (19,4)
947 (16,8)
1895 (13,1)
355 (13,5)
107 (15,8)
2357 (13,2)
Arab
210 (0,9)
23 (0,6)
21 eGFR (1,8)
14 (2,3)
58 (1,0)
99 (0,7)
40 (1,5)
13 (1,9)
152 (0,9)
Afrikai
599 (2,6)
61 (1,6)
39 (3,3)
29 (4,8)
129 (2,3)
333 (2,3)
102 (3,9)
35 (5,2)
470 (2,6)
Európai
Etnikai csoportok
17 250 (73,6)
2705 (70,5)
776 (65,9)
363 (59,7)
3844 (68,4)
11 032 (76,1)
1922 (73,1)
452 (66,6)
13 406 (75,3)
Bennszülött vagy ôslakos
1854 (7,9)
408 (10,6)
114 (9,7)
79 (13,0)
601 (10,7)
1007 (7,0)
187 (7,1)
59 (8,7)
1253 (7,0)
Egyéb etnikai csoport
200 (0,9)
30 (0,8)
8 (0,7)
5 (0,8)
43 (0,8)
119 (0,8)
25 (1,0)
13 (1,9)
157 (0,9)
Koszorúér-megbetegedés 17 502 (74,7)
2893 (75,4)
783 (66,5)
379 (62,3)
4055 (72,1)
11 259 (77,7)
1770 (67,3)
418 (61,6)
13 447 (75,5)
Myocardialis infarctus
11 448 (48,9)
1926 (50,2)
482 (40,9)
233 (38,3)
2641 (47,0)
7399 (51,1)
1139 (43,3)
269 (39,6)
8807 (49,5)
Stabil
8190 (35,0)
1356 (35,3)
364 (30,9)
167 (27,5)
1887 (33,6)
5287 (36,5)
812 (30,9)
204 (30,0)
6303 (35,4)
Instabil
3531 (15,1)
567 (14,8)
159 (13,5)
80 (13,2)
806 (14,3)
2346 (16,2)
319 (12,1)
60 (8,8)
2725 (15,3)
Stroke vagy TIA
4361 (18,6)
810 (21,1)
268 (22,8)
115 (18,9)
1193 (21,2)
2531 (17,5)
511 (19,4)
126 (18,6)
3168 (17,8)
PAÉ
3156 (13,5)
536 (14,0)
246 (20,9)
141 (23,2)
923 (16,4)
1659 (11,5)
429 (16,3)
145 (21,4)
2233 (12,5)
Magas vérnyomás
16 046 (68,5)
2907 (75,8)
980 (83,2)
532 (87,5)
4419 (78,6)
9148 (63,1)
1930 (73,4)
549 (80,9)
11 627 (65,3)
Diabates mellitus
8773 (37,5)
1297 (33,8)
676 (57,4)
479 (78,8)
2452 (43,6)
4399 (30,4)
1421 (54,0)
501 (73,8)
6321 (35,5)
Balkamra-hypertrophia
3015 (12,9)
554 (14,4)
204 (17,3)
156 (25,7)
914 (16,3)
1579 (10,9)
377 (14,3)
145 (21,4)
2101 (11,8)
Kórtörténet, n (%)
Angina
Korábbi beavatkozások, n (%) ACBG
5229 (22,3)
883 (23,0)
271 (23,0)
128 (21,1)
1282 (22,8)
3204 (22,1)
612 (23,3)
131 (19,3)
3947 (22,2)
PTCA
6824 (29,1)
1025 (26,7)
264 (22,4)
136 (22,4)
1425 (25,3)
4623 (31,9)
641 (24,4)
135 (19,9)
5399 (30,3)
Dohányzás, n (%) Jelenleg
2969 (12,7)
332 (8,7)
125 (10,6)
74 (12,2)
531 (9,4)
1918 (13,2)
399 (15,2)
121 (17,8)
2438 (13,7)
12 233 (52,2)
1875 (48,9)
577 (49,0)
324 (53,3)
2776 (49,4)
7706 (53,2)
1405 (53,4)
346 (51,0)
9457 (53,1)
8189 (35,0)
1620 (42,2)
476 (40,4)
210 (34,5)
2306 (41,0)
4848 (33,5)
825 (31,4)
210 (30,9)
5883 (33,1)
Sztatinok
14 483 (61,8)
2285 (59,6)
632 (53,7)
326 (53,6)
3243 (57,7)
9332 (64,4)
1536 (58,4)
372 (54,8)
11 240 (63,1)
Béta-blokkoló
13 341 (57,0)
2322 (60,5)
643 (54,6)
331 (54,4)
3296 (58,6)
8370 (57,8)
1357 (51,6)
318 (46,8)
10 045 (56,4)
Vérlemezkegátló
18 961 (81,0)
3070 (80,0)
872 (74,0)
430 (70,7)
4372 (77,8)
12 099 (83,5)
1996 (75,9)
494 (72,8)
14 589 (82,0)
Diuretikum
6518 (27,8)
1523 (39,7)
523 (44,4)
307 (50,5)
2353 (41,8)
3183 (22,0)
767 (29,2)
215 (31,7)
4165 (23,4)
Kalciumcsatorna-blokkoló
7781 (33,2)
1251 (32,6)
528 (44,8)
309 (50,8)
2088 (37,1)
4342 (30,0)
1048 (39,8)
303 (44,6)
5693 (32,0)
Korábban Soha Gyógyszeres terápia, n (%)
ONTARGET: Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global End Point Trial (a folyamatban lévô telmisartan-monoterápia és a ramiprillal kombinált kezelés végpontvizsgálata); eGFR: becsült glomerulusfiltrációs ráta; RR: vérnyomás; LDL: alacsony denzitású lipoprotein; HDL: magas denzitású lipoprotein; ACR: albumin/kreatinin ráta; TIA: tranziens ischaemiás agyi történés; PAÉ: perifériás artériás érbetegség; BK Hipertrófia: balkamra-megnagyobbodás; ACBG: arteria coronaria bypass graft (koszorúér-áthidalás grafttal); PTCA: (percutaneous transluminal coronary angioplasty) perkután transzluminális coronariaangioplastica.
Összehasonlítási alcsoportok
12/216 (1,32) vs 28/463 (1,43)
Macroalbuminuria
55/216 (6,39) vs 135/463 (7,58)
Macroalbuminuria
28/216 (3,03) vs 69/463 (3,48)
Macroalbuminuria
46/216 (4,97) vs 120/463 (6,04)
Macroalbuminuria
611/5905 (2,26) vs 1155/11 894 (2,11)
129/856 (3,36) vs 251/1775 (3,13)
Microalbuminuria
Összes
436/483(1,96) vs 784/9656 (1,75)
Normoalbuminuria
343/5905 (1,27) vs 654/11 894 (1,20)
73/856 (1,90) vs 154/1775 (1,92)
Microalbuminuria
Összes
242/4833 (1,09) vs 431/9656 (0,96)
Normoalbuminuria
849/5905 (3,3) vs 1720/11 894 (3,31)
175/856 (4,92) vs 379/1775 (5,10)
Microalbuminuria
Összes
619/4833 (2,90) vs 1206/9656 (2,82)
Normoalbuminuria
109/5905 (0,41) vs 198/11 894 (0,36)
27/856 (0,71) vs 49/1775 (0,62)
Microalbuminuria
Összes
70/4833 (0,32) vs 121/9656 (0,27)
Normoalbuminuria
121/407 (7,69) vs 282/880 (8,52)
226/1267 (4,04) vs 419/2542 (3,70) 102/407 (5,95) vs 272/880 (7,39)
97/411 (5,55) vs 168/767 (5,10) 56/191 (7,09) vs 152/417 (8,98)
956/7776 (2,71) vs 1817/15 646 (2,55)
628/6102 (2,25) vs 1126/12 224 (2,00)
559/7776 (1,59) vs 1085/15 646 (1,52)
216/1871 (2,63) vs 431/3752 (2,59) 192/1269 (3,38) vs 342/2568 (2,94)
64/407 (3,73) vs 168/880 (4,57)
133/1267 (2,38) vs 264/2542 (2,33)
60/411 (3,43) vs 110/767 (3,34) 36/191 (4,56) vs 99/417 (5,85)
362/6102 (1,30) vs 653/12 224 (1,16)
120/1269 (2,11) vs 222/2568 (1,91)
345/1871 (4,20) vs 662/3752 (3,98)
2 (0,12)
0,58 (0,19—1,77) 0,78 (0,28—2,18)
0,84 (0,62—1,16) 0,96 (0,72—1,29) 0,90 (0,73—1,12)
0,96 (0,81—1,15) 1,09 (0,88—1,36) 1,02 (0,89—1,17)
1,03 (0,94—1,14) 0,95 (0,81—1,11) 1,01 (0,93—1,09)
P1=0,20
1,12 (0,89—1,42) 1,50 (1,03—2,19) 1,21 (1,00—1,48)
0,94 (0,48—1,84) 1,50 (0,87—2,61) 1,24 (0,81—1,90)
1,16 (0,73—1,86) 1,28 (0,63—2,59) 1,20 (0,81—1,77)
1,17 (0,87—1,57) 1,75 (0,81—3,78) 1,23 (0,93—1,62)
P1=0,69
1,01 (0,35—2,96) 1,28 (0,80—2,06) 1,24 (0,80—1,91)
0,48 (0,10—2,21) 1,69 (0,95—3,00) 1,39 (0,82—2,36)
P1=0,84
1,07 (0,97—1,18) 1,05 (0,93—1,20) 1,07 (0,99—1,15)
0,82 (0,59—1,16) 0,78 (0,58—1,06) 0,80 (0,64—1,01)
1,07 (0,87—1,33) 1,09 (0,93—1,29) 1,09 (0,93—1,29)
1,12 (0,99—1,26) 1,15 (0,96—1,37) 1,13 (1,02—1,24)
P1=0,66
1,06 (0,93—1,21) 1,01 (0,86—1,19) 1,04 (0,94—1,16)
0,87 (0,56—1,35) 0,77 (0,53—1,13) 0,81 (0,61—1,09)
0,99 (0,75—1,31) 1,03 (0,75—1,41) 1,02 (0,83—1,26)
1,13 (0,96—1,32) 1,11 (0,89—1,38) 1,12 (0,98—1,27)
P1=0,95
1272/7776 (3,81) vs 2578/15 646 (3,82) 1,00 (0,92—1,08) 0,99 (0,88—1,12) 1,00 (0,93—1,07)
66/191 (9,25) vs 147/417 (9,61) 423/1871 (5,52) vs 858/3752 (5,56)
302/1267 (5,89) vs 600/2542 (5,76)
849/6102 (3,18) vs 1696/12 224 (3,16)
127/411 (8,11) vs 221/767 (7,43)
230/1269 (4,27) vs 490/2568 (4,49)
34/407 (2,02) vs 58/880 (1,61)
22/191 (2,84) vs 30/417 (1,82) 156/7776 (0,45) vs 261/15 646 (0,37)
40/1267 (0,72) vs 68/2542 (0,61)
13/411 (0,75) vs 19/767 (0,58) 47/1871 (0,57) vs 63/3752 (0,38)
82/6102 (0,30) vs 135/12 224 (0,24)
12/1269 (0,21) vs 14/2568 (0,12)
33/7776 (0,09) vs 54/15 646 (0,08)
28/1871 (0,34) vs 44/3752 (0,27)
5/1267 (0,09) vs 13/254 23/407 (1,36) vs 35/880 (0,96)
4/411 (0,23) vs 13/767 (0,40) 21/191 (2,74) vs 26/417 (1,57)
4,02 (0,36—44,3) 1,23 (0,29—5,16) 1,68 (0,51—5,51)
P1=0,27
1,12 (0,89—1,41) 1,40 (1,02—1,93) 1,21 (1,00—1,46)
0,81 (0,42—1,58) 1,63 (1,05—2,51) 1,31 (0,91,1,87)
1,20 (0,76—1,92) 1,04 (0,55—1,95) 1,15 (0,79,1,67)
P3=0,19
P2=0,03
P3=0,50
P2=0,14
P3=0,74
P2=0,60
P3=0,83
P2=0,98
P3=0,37
P2=0,55
P3=0,62
P2=0,88
ONTARGET: A folyamatban lévô telmisartan-monoterápia és a ramiprillal kombinált kezelés végpontvizsgálata; GFR: glomerulusfiltrációs ráta; CI: (confidence interval) konfidenciaintervallum; P1: terápiás hatás különbségei az eGFRértékek szerint; P2: a kezelés hatásának különbségei az albuminuria mértéke szerint; P3: terápiás hatás különbségei az eGFR- és az albuminuriaértékek együttes figyelembevétele alapján.
Összes halálozás
Cardiovascularis halálozás
Elsôdleges cardiovascularis kimenetel
Kreatininszint megduplázódása
2/216 (0,22) vs 9/463 (0,46)
Macroalbuminuria
5/5905 (0,02) vs 10/11 894 (0,02)
1/856 (0,03) vs 0/1775 (0,00)
Microalbuminuria
5/6102 (0,02) vs 6/15 646 (0,01)
3/1269 (0,05) vs 5/2568 (0,04)
Összes
1,18 (0,88 —1,59) 1,40 (0,69 —2,83) 1,21 (0,93—1,59)
GFR ≥60 ml/perc/ GFR <60 ml/perc/ 1,73 m2 1,73 m2
4:09 PM
Összes
2/4833 (0,01) vs 1/9656 (0,00)
Normoalbuminuria
48/407 (2,89) vs 78/880 (2,19) 175/7776 (0,50) vs 294/15 646 (0,42)
12/216 (1,32) vs 32/463 (1,64)
36/191 (4,77) vs 46/417 (2,84)
43/1267 (0,78) vs 76/2542 (0,68)
15/411 (0,87) vs 27/767 (0,83)
28/856 (0,74) vs 49/1775 (0,62) 64/1871 (0,79) vs 92/3752 (0,56)
84/6102 (0,30) vs 140/12 224 (0,25)
13/1269 (0,23) vs 19/2568 (0,16)
71/4833 (0,32) vs 121/9656 (0,27)
111/5905 (0,41) vs 202/11 894 (0,37)
Összes
GFR <60 ml/perc/ 1,73 m2
GFR ≥60 ml/perc/ 1,73 m2
Kockázati arány (CI 95%)
7/13/11
Krónikus dialízis
Összes
Krónikus dialízis Normoalbuminuria vagy kreatininszint megduplázódása Microalbuminuria Macroalbuminuria
Kimenetel
Kombinált kezelés a monoterápiával szemben
16
Abszolút számok (arány/100 személy évente)
2. táblázat. ONTARGET: A kombinált kezelés monoterápiával való összehasonlítása a kimenetel alapján
02-Circulation_1:Layout 1 Page 16
Circulation – Magyar Kiadás 2011. március
02-Circulation_1:Layout 1
7/13/11
4:09 PM
Page 17
Tobe és mtsai placebo) egyenletes eloszlású alapvető jellemzőket eredményezett (az adatokat nem tüntettük fel). Felismertük, hogy minden alcsoportelemzés során drámai és aránytalan értékvesztés tapasztalható az analízisben, amely a minták méretének csökkentéséből következik.21 Ebből kifolyólag, a többszörös összehasonlítás kockázata miatt a két GFR-állapot, a három albuminuriás forma, a három időpont és a két kezelési csoport esetében a vérnyomásváltozás vagy albuminuria további lehetséges, a funkciót befolyásoló, kimenetelre gyakorolt hatásait nem vizsgáltuk.
GFR ≥60 ml/perc/1,73 m2 Micro Macro Normál
Kiindulási adatok A vizsgálatban részt vevőket további hat csoportba osztottuk normális vagy alacsony GFR- és ACR-értékek alapján meghatározott normoalbuminuria, microalbuminuria vagy macroalbuminuria szerint. Összességében alacsony GFR-t (eGFR <60 ml/perc 1,73 m2-enként) találtunk 5623 (24,0%) betegben, microalbuminuriát 3809 (16,3%) és macroalbuminuriát 1287 (5,5%) személyben (1. táblázat). Bármely GFR-érték mellett mért magasabb albuminuriaszintek összefüggést mutattak a magasvérnyomás-betegség, a cukorbetegség és a balkamra-hypertrophia nagyobb előfordulási arányával, a kalciumcsatorna-blokkolók és diuretikumok szélesebb körű alkalmazásával, de emellett szintén kapcsolatban állnak a kisebb mértékű sztatin- és az aszpirinhasználattal. A kiindulási microalbuminuria és macroalbuminuria eredményei összefüggésben álltak az alacsony GFR-szintű csoportban az idő előrehaladtával észlelt GFR-csökkenéssel, amely a normális GFR-szintű csoportban nem volt megfigyelhető.
Cardiovascularis kimenetel és halálozás Az elsődleges, a cardiovascularis rendszert érintő változások aránya jóval nagyobb volt, mint a renalis kimenetelt érintőké összességében. A normoalbuminuriás csoporthoz képest az arány megkétszereződött a microalbuminuriás, illetve megháromszorozódott a macroalbuminuriás csoportokban (2. táblázat). A kombinált kezelés nem mutatott a cardiovascularis kimenetelben javulást a monoterápiához viszonyítva, még a magas renalis kockázatú, alacsony GFR-szintű és macroalbuminuriás betegek csoportjában sem (1. ábra és 2. táblázat). Az albuminuria és a kombinált kezelés esetében összefüggést találtunk a bármely okból bekövetkező halálozással, amely a GFR-szinttől függetlenül volt megfigyelhető; a normoalbuminuriás vizsgáltakban a kombinált kezelés esetén nagyobb mortalitást észleltünk, mint a monoterápia esetén (10,29% a 9,21%-kal szemben; kockázati arány 1,13; 95%-os CI 1,02–1,24; P=0,018). A macroalbuminuriás betegek azonban alacsonyabb halálozási tendenciát mutattak (25,06% szemben a 30,91%-kal; kockázati arány 0,8; 95%-os CI, 0,64–1,01; P=0,056) (2. táblázat).
Renalis következmények Az elsődlegesen a renalis rendszert érintő következmény, mint a krónikus dialízis vagy a kreatininszint megduplázódása, 469 betegben jelentkezett (2. táblázat). Összességében, a kombinált kezelés több, a renalis rendszert befolyásoló hatással (21%-os relatív növekedés; 95%-os CI 0–46%) volt kapcsolatban, mint a monoterápia, és ez a GFR-rel vagy az albuminuriával nem mutatott szignifikáns összefüggést. Egyik alcsoport, még az alacsony GFR-szintű és macroalbuminuriás betegeké sem mutatta a kettős gátlásnak a renalis rendszer számára előnyös hatását (1. ábra). A kombinált kezelés abban az irányban mutatott előre nem várt tendenciát, hogy a legmagasabb rizikó-
17
GFR <60 ml/perc/1,73 m2 Normál Micro Macro
3
Krónikus dialízis vagy a kreatininszint megduplázódása
Eredmények
A monoterápia és a kombinált kezelés összehasonlítása (ONTARGET)
Cardiovascularis és renalis kimenetel eredményei
2
1
0 50 40 Krónikus dialízis
30 20 10 0 1,5
Elsődleges cardiovascularis kimenetel
1,0
0,5
0,0 1,5
1,0 Összes halálozás 0,5
0,0
1. ábra. A folyamatban lévô telmisartan-monoterápia és a ramiprillal kombinált kezelés végpontvizsgálata [Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global End Point Trial (ONTARGET)]. A ramipril és telmisartan együttes szedésén alapuló kombinált kezelés monoterápiával való összehasonlítása, abszolút számokban kifejezve, a becsült glomerulusfiltrációs ráta (GFR) és az albuminuria alapján meghatározott, a fő következményeket mutató alcsoportok függvényében. Minden egyes összefüggést külön modellen ellenőriztünk.
jú, alacsony GFR-szintű, macroalbuminuriás csoportban növeli a krónikus dialízis és a kreatininszint megkétszereződésének kockázatát a monoterápiához viszonyítva (63% kockázatnövekedés; 95%-os CI 5–151%). A szérumkreatinin-szint megduplázódása 417 betegben, a krónikus dialízis 87 betegben fordult elő. A legmagasabb rizikójú, alacsony GFR-szintű, macroalbuminuriás csoportban a krónikus dialízis kockázatának 69%-os, a kreatininszint-megduplázódás kockázatának 50%-os emelkedésére mutató tendenciát észleltünk. A vizelettel kiválasztott albumin szintje a RAAS-gátlás ellenére növekedett a kiindulási értékhez képest a normoalbuminuriás betegekben, azonban csökkenést tapasztaltunk a microalbuminuriás, illetve a macroalbuminuriás vizsgáltakban (1. ábra), habár ez csak a normális GFR-szintű személyekben volt megfigyelhető. A későbbiekben, a kombinált kezelést követően, az ACR a kiindulási értékhez képest még nagyobb mértékű csökkenést mutatott, mint a monoterápia esetén, így a kétéves periódus végén (0,91-os arány a kombinált kezelés/monoterápia esetén; 95%-os CI 0,86–0,96; P<0,001) és az utolsó vizsgálat során (0,94 a kombinált kezelés/monoterápia aránya; 95%-os CI 0,89–1,00; P=0,035) (2. ábra). A vérnyomás minden csoportban csökkent a kiindulási értékhez képest és a vizsgálat teljes ideje alatt ezen alacsonyabb szinten is maradt. [Lásd az I. táblázatot a csak hálózaton hozzáférhető, az alcsoportonkénti vérnyomásértékekre vonatkozó Adatkiegészítés (Data Supplement) alatt.] A csak hálózaton hozzáférhető Adatkiegészítésben lévő I. táblázat szemlélteti azt a tendenciát, miszerint a kombinált kezelés a
02-Circulation_1:Layout 1
18
7/13/11
4:09 PM
Page 18
Circulation – Magyar Kiadás 2011. március Alacsony GFR
Normál GFR 100 Vizelet-ACR, mg/mmol
Vizelet-ACR, mg/mmol
100
10
1
0,1
10
1
0,1 vizsgálat kezdete
két év
vizsgálat vége
Vizsgálati idő
vizsgálat kezdete
két év
vizsgálat vége
Vizsgálati idő
2. ábra. Az albumin/kreatinin arány (ACR) változása az eltérô idôpontokban a becsült glomerulusfiltrációs ráta (GFR) alapján GFR ≥60 ml/perc/ 1,73 m2 esetén (a jobb oldalon) vagy GFR <60 ml/perc/1,73 m2 esetén (bal oldalon). A normo normoalbuminuriát, a mau microalbuminuriát, a macro macroalbuminuriát, a D (dual therapy) kombinált kezelést és az M monoterápiát jelöl.
vérnyomás nagyobb mértékű esését eredményezi a monoterápiához képest a normoalbuminuriás alcsoportban, de hasonló tendencia nem volt kimutatható azokban, akiknél macroalbuminuria állt fenn.
Kedvezőtlen hatások A kombinált kezelés több akut dialízisfüggő vesekárosodáshoz (0,08 szemben a 0,04 esettel 100 betegenként, évente; P=0,02) és nagyobb arányú hyperkalaemiához (1,29 szemben a 0,74 eseménnyel 100 betegenként, évente; P<0,001) vezetett a monoterápiához viszonyítva (3. táblázat). Az eGFR és az albuminuria között szignifikáns összefüggést nem tudtunk kimutatni. A kombinált kezelés során a gyógyszeres terápia felfüggesztése a monoterápiás csoportokhoz viszonyítva összességében a legnagyobb arányú a normoalbuminuriás betegek esetén volt (összefüggés P=0,006). (A II. táblázat a kizárólag hálózaton elérhető Adatkiegészítésben.) A hypotensio miatti gyógyszeres terápia felfüggesztése a kombinált kezelés esetén sokkal gyakoribb volt, mint a monoterápia esetén, és a legjelentősebb különbséget a normális GFR eseteiben észleltük (összefüggés P=0,018). Egyéb statisztikailag szignifikáns összefüggést nem találtunk más kedvezőtlen, a kezelés felfüggesztését eredményező hatással kapcsolatosan. Az összes résztvevő körülbelül 0,7%-a (n=1644) számolt be nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek szedéséről a vizsgálat kezdetekor (a dózist és az alkalmazás időtartamát nem jegyeztük fel). Nem találtunk bizonyítékot arra vonatkozólag, hogy bármilyen összefüggés lenne a kombinált kezelés, illetve a monoterápia és a nem szteroid gyulladásgátló szedése miatt kialakult hyperkalaemia, illetve akut vesekárosodás között.
A telmisartan és a placebo összehasonlítása (TRANSCEND)
Kiindulási értékek Összesen 5398 résztvevő ACR- és eGFR-értéke állt rendelkezésünkre, 1480 fő esetében találtunk alacsony GFR-t, 695 személyben microalbuminuriát és 135 betegben macroalbuminuriát (annak ellenére, hogy ez egy kizáró kritérium volt a vizsgálat szempontjából). (A III. táblázat a kizárólag hálózaton elérhető Adatkiegészítésben.) A vérnyomás magasabb volt az alacsony GFR-szintű vizsgáltakban, mint a normális GFR-szintűekben. Az alacsony GFR-szintűek csoportjában a jelentősebb albuminuriával a kiindulási eGFR további csökkenésének tendenciája társult. A magas albuminuriaszintek összefüggést mutattak a magasabb vérnyomásértékekkel, a magasvérnyomásbetegség, a cukorbetegség és a balkamra-hypertrophia nagyobb előfordulási arányával, valamint a kalciumcsatorna-blokkolók jelentősebb mértékű alkalmazásával.
Cardiovascularis kimenetel és halálozás Az alapvetően a cardiovascularis rendszert érintő változások aránya jóval nagyobb volt, mint a renalis rendszert érintőké összességében. (A IV. táblázat a kizárólag hálózaton elérhető Adatkiegészítésben.) Az ARB-terápia esetén nem találtunk a cardiovascularis kimenetelt, illetve a halálozást előnyösen befolyásoló hatást a placebóhoz viszonyítva a renalis kockázati markerekkel bíró résztvevőkben.
Renalis következmények Az elsődlegesen a renalis kimenetelt meghatározó következmények, mint a kreatininszint megduplázódása vagy a krónikus dialízis, 89 betegben jelentkezett. Habár összességében nem találtunk bizonyítékot arra, hogy lenne a renalis rendszerre vonatkozó, az összetett kimenetelt (38%-os relatív növekedés; 95%-os CI –10%-tól +110%-ig) befolyásoló, kimutatható jótékony hatás azokban, akik telmisartankezelésben részesültek, azonban mind az albuminuriával, mind a GFR-rel kapcsolatosan összefüggést tapasztaltunk. A normoalbuminuriás betegekben a renalis következmények fokozódását észleltük (135%-kal megnövekedett renalis kockázat a telmisartan következtében), és a microalbuminuriás, illetve macroalbuminuriás betegekben 40, illetve 29%-os csökkenési tendenciát mutattunk ki a renalis következményekre vonatkozóan a telmisartan placebóval történő összehasonlítása során. A kezdetben normális GFR-szintű betegekben károsodás felé irányuló tendenciát észleltünk (71%-kal nagyobb renalis kockázat a telmisartan következtében; 95%-os CI +4%-tól +180%-ig), azonban az alacsony kiindulási GFR-szintű betegek esetén a renalis kockázat további csökkenésének tendenciáját találtuk (26%kal alacsonyabb renalis kockázat a telmisartan következtében; 95%-os CI –69%-tól +72%-ig). Krónikus dialíziskezelés bevezetésére csak 10 vizsgált esetében volt szükség. Az alacsony esetszám miatt az alacsony GFR-szintű és a macroalbuminuriás alcsoportot sem tudtuk egymástól függetlenül vizsgálni.
Kedvezőtlen hatások Az összes vizsgálatban részt vevőt együttvéve, az 5,5 mmol/l érték feletti hyperkalaemia (145 eset) gyakoribb volt a telmisartant szedőkben (0,81 szemben a 0,38 esettel 100 betegenként, évente, a placebóval összevetve; P<0,0001), és nem találtunk összefüggést a GFR-rel vagy az albuminuriával. (Az V. és VI. táblázat a kizárólag hálózaton elérhető Adatkiegészítésben.) Súlyos fokú hyperkalaemiát (>6,5 mmol/l) kevés betegben észleltünk (három eset, mindhárom telmisartannal kezelt). Akut vesekárosodásról hat esetben számoltunk be, tendenciák nélkül. A terápia teljes leállítására kevesebb esetben volt szükség a telmisartankezelésben részesülőkben, mint a placebót szedőkben.
02-Circulation_1:Layout 1
7/13/11
4:09 PM
Megbeszélés
Page 19
Az ONTARGET és a TRANSCEND vizsgálat adatait elemeztük, vizsgálva a renalis alcsoportokban a terápia hatását, amelyet a GFR és az albuminuria határoznak meg. Összességében egyik vizsgálatban sem találtunk lényeges összefüggést a főbb cardiovascularis és renalis kimenetelt meghatározó következmények vonatkozásában a kezelés, a GFR és az albuminuria között. Az ONTARGET vizsgálat nem igazolta a kombinált kezelés előnyösebb hatását a monoterápiával szemben a cardiovascularis vagy renalis kimenetel szempontjából, még a magas renalis rizikójú alcsoportban sem. Kombinált kezelés esetén a kedvezőtlen hatások gyakrabban léptek fel. A TRANSCEND vizsgálatban a telmisartankezelés a főbb renalis kimenetelre jótékony tendenciát mutatott a microalbuminuriás és macroalbuminuriás betegekben a renalis rendszer szempontjából, azonban káros hatást észleltünk a normoalbuminuriás személyek esetén. Elemzésünk számos tényezőben eltér a korábban közölt jelentősebb analízisektől.9 Az ONTARGET elemzésben a ramipril- vagy telmisartan-monoterápiában részesült betegeket egyetlen monoterápiás csoportba vontuk össze, hogy a monoterápia kombinált terápiával való összehasonlításának statisztikai erejét fokozzuk. A szérumkreatinin-szint megduplázódását, illetve a krónikus dialízist határoztuk meg a lehetséges fő renalis kimeneteli formákként, az akut dializálókezelést pedig kedvezőtlen eseményként értékeltük. Ezenfelül, a microalbuminuria meghatározását a nemekhez igazítottuk. A feltételezésünk, miszerint a kombinált kezelés jobb hatású a monoterápiánál a renalis következmények szempontjából magas kockázatú alcsoportokban, azon korábbi megfigyelésen alapult, amely szerint azok a betegek, akiknél az albuminuria mértéke csökkent a RAAS-gátlás következtében, kedvezőbb cardiovascularis és renalis kimenetelre számíthattak. Ez a hatás megfigyelhető volt azokban a betegekben, akik diabeteses nephropathiában és macroalbuminuriában22 szenvedtek, valamint a bal kamrai hypertrophiával, normoalbuminuriával vagy microalbuminuriával járó hipertenzív esetekben.23 A 11 randomizált vizsgálat 1860 betegét felölelő metaanalízis azt igazolta, hogy a RAAS-gátlás ACE-inhibitorral 30%-kal csökkenti a végstádiumú vesebetegség, valamint a kreatininszint megkétszereződésének előfordulását,24 azonban ez a hatás csak a macroalbuminuriás betegekre korlátozódik.25 Ennek eredményeként született az a feltételezés, miszerint az a kezelés, amely csökkenti a proteinuriát, szintén jótékony hatást gyakorolhat a renalis és esetlegesen a cardiovascularis betegségekre. Ezért is volt meglepő az a tény, hogy az ONTARGET vizsgálat résztvevőiben a kombinált kezelésnek nem észleltük a renalis rendszer szempontjából a kimenetelt előnyösen befolyásoló hatását, még az alacsony GFR-szintű és macroalbuminuriás betegekben sem. Mindezt annak ellenére tapasztaltuk, hogy a kombinált kezelésben részesülőkben alacsonyabb vérnyomásértékeket találtunk, amely a ramipril-monoterápiával összevetve 2,4/1,4 Hgmm-es, a telmisartan-monoterápiával összehasonlítva 1,5/0,8 Hgmm-es csökkenés volt. A 49 randomizált vizsgálat metaanalízise során azt találtuk, hogy az ACEgátló és az ARB szedésén alapuló kombinált terápiának további, az albuminuriát mintegy 20%-kal csökkentő hatása is van bármely monoterápiához viszonyítva, de fő cardiovascularis és renalis kimenetelt befolyásoló hatást nem tudtunk kimutatni.7 Ebben a metaanalízisben nem minden vizsgálat igazolta a kombinált kezelés albuminuriát nagyobb mértékben csökkentő hatását.7 A legátfogóbb, a vesebetegségben és albuminuriában
Tobe és mtsai
Cardiovascularis és renalis kimenetel eredményei
19
szenvedő betegeket vizsgáló COOPERATE elnevezésű klinikai tanulmányt, amely a nem diabetes talaján kialakult vesebetegségben az angiotenzin-II-receptor-blokkolóval és angiotenzinkonvertáló enzimgátlóval végzett kombinált kezelés szerepét vizsgálja, nem találták kellően megalapozottnak,26 és ezért leállították.27 Ez a tanulmány vizsgálta a főbb renalis kimenetelt érintő hatások mellett a kettős RAAS-gátlás monoterápiával szembeni, albuminuriát mérséklő szerepét. A három másik, a monoterápiát a kombinált kezeléssel összehasonlító randomizált tanulmány összesen 192 beteget vizsgált, de csak hét esetében talált kreatininszint-duplázódást és négy személynél végstádiumú vesebetegséget.28–30 Bár vizsgálatunk során előre nem várt eredményeket kaptunk, az adataink megbízhatóak. A renalis következményeket az ONTARGET tanulmányban a vizsgálat bevezetésétől úgy definiáltuk, mint legfőbb másodlagos kimenetelt befolyásoló tényezőket, és egy előzőleg meghatározott módszer alapján a ramipril- és a telmisartancsoportokat egy monoterápiás csoportba vontuk össze a ramipril és a telmisartan egyezősége esetén. Az eredmények egyezőek a krónikus dialízis mint objektív kimenetel, valamint a szérumkreatininszint-megkétszereződés vagy a krónikus dialízis mint általában elfogadott következmények között. Előzetes feltételezésünk az volt, hogy az ONTARGET legmagasabb rizikójú, macroalbuminuriás és alacsony GFR-szintűek csoportja esetén a kombinált kezelés pozitív hatása független a vérnyomást csökkentő hatástól. Ebben a 608 résztvevőt számláló alcsoportban a vérnyomás és az albuminuria nem mérséklődött kifejezettebben a kombinált kezelés hatására, mint a monoterápia esetén, valamint a fő renalis kimenetelt sem befolyásolta előnyösen, azaz feltételezésünk nem igazolódott. A közelmúltban végzett áttekintés szerint az ONTARGET vizsgálat résztvevőiben a kombinált terápia miatt létrejött kedvezőtlen következmények meghaladták a kezelés lehetséges jótékony hatásait. Továbbra sem egyértelmű, hogy a vérnyomás csökkentésétől függetlenül a RAAS-gátlás önmagában is képes-e megelőzni a klinikailag lényeges renalis következményeket a magas vascularis, de aránylag mérsékelt renalis rizikójú (normovagy microalbuminuriás) betegekben. A HOPE tanulmány, amely a legnagyobb placebokontrollált vizsgálat ebben a kérdéskörben, a macroalbuminuria kialakulásának kockázatában 24%-os csökkenést mutatott, azonban a végstádiumú vesebetegség előfordulását ritkának találta, és csak a cukorbetegségben szenvedő betegekben végeztek a vizsgálat végén kreatininszint-meghatározást.32–34 A korábbi, a nem diabetes talaján kialakuló vesebetegségben az ARB hatását a placebóéval öszszehasonlító tanulmányok két randomizált vizsgálatra korlátozódnak, amelyekbe 165 beteget vontak be, de a klinikai szempontból lényeges következményeket nem tudták vizsgálni.35,36 A diabeteses nephropathiában szenvedő betegekben egy metaanalízis, amely három vizsgálat 3251 betegének eredményeit dolgozta fel, a végstádiumú vesebetegség kockázatának 22%-os csökkenését mutatta az ARB esetén a placebóhoz viszonyítva.37 A TRANSCEND vizsgálat, amelynek egyik kizáró kritériuma volt a macroalbuminuria, kihagyta volna a vizsgálatból ezen betegek nagy részét és nem igazolta volna az ARB előnyös, a kreatininszint megduplázódását vagy a dialíziskezelést kivédő hatását. Mégis, jelentős összefüggést találtunk azzal kapcsolatosan, hogy a normoalbuminuriás betegek számára az ARB nem járt jótékony hatással és több kedvezőtlen, a renalis rendszert érintő következménye volt, míg a microalbuminuriás vagy macroalbuminuriás betegekben az a kezelés a renalis kimenetel szempontjából elő-
4/4833 (0,02) vs 3/9656 (0,01)
3/856 (0,08) vs 1/1775 (0,01)
0/216 (0,00) vs 0/463 (0,00)
7/5905 (0,03) vs 4/11 894 (0,01)
Microalbuminuria
Macroalbuminuria
Összes
5/1267 (0,09) vs 3/2542 (0,03) 2/407 (0,12) vs 3/880 (0,08) 17/7776 (0,05) vs 11/15 646 (0,02)
2/191 (0,26) vs 3/417 (0,18) 10/1871 (0,12) vs 7/3752 (0,04)
10/6102 (0,04) vs 5/12 224 (0,01)
2/411 (0,11) vs 2/767 (0,06)
6/1269 (0,11) vs 2/2568 (0,02)
271/5905 (1,03) vs 310/11 894 (0,57)
Összes
Normoalbuminuria
40/407 (2,49) vs 73/880 (2,09)
25/191 (3,49) vs 48/417 (3,07)
15/216 (1,69) vs 25/463 (1,30)
440/7776 (1,29) vs 521/15 646 (0,74)
105/1267 (1,96) vs 111/2542 (1,01)
46/411 (2,78) vs 48/767 (1,51)
59/856 (1,60) vs 63/1775 (0,80)
Microalbuminuria
Macroalbuminuria 169/1871 (2,16) vs 1211/3752 (1,31)
295/6102 (1,08) vs 337/12 224 (0,61)
98/1269 (1,80) vs 115/2568 (1,01)
197/4833 (0,90) vs 222/9656 (0,50)
Normoalbuminuria
Összes
2,37 (0,64—8,8)
3,05 (1,09—8,57)
1,71 (0,52—5,6) 1,55 (0,68 —3,54)
1,49 (0,25—8,89) 1,46 (0,24—8,72)
P1=0,79
3,54 (1,04—12,1) 2,87 (1,09—7,53) 3,12 (1,46—6,66)
NA
6,27 (0,65—60,3) 1,84 (0,26—13,1) 3,38 (0,81—14,1)
2,67 (0,60—11,9) 6,08 (1,23—30,1) 4,01 (1,37—11,7)
P1=0,52
1,79 (1,52—2,11) 1,64 (1,34—2,01) 1,73 (1,52—1,96)
1,32 (0,70—2,51) 1,13 (0,70—1,84) 1,19 (0,81—1,76)
1,97 (1,38—2,82) 1,80 (1,20—2,70) 1,93 (1,48—2,52)
1,80 (1,48—2,18) 1,79 (1,36—2,34) 1,79 (1,53—2,09)
P1=0,975
1,84 (0,78—4,34) 1,81 (0,94—3,49) 1,82 (1,08—3,07)
1,05 (0,10—11,7) 1,64 (0,61—4,39) 1,55 (0,62—3,85)
4,18 (0,77—22,8)
1,44 (0,46—4,54)
GFR ≥60 ml/perc GFR <60 ml/perc 1,73 m2 1,73 m2
P3=0,84
P2=0,63
P3=0,45
P2=0,11
P3=0,92
P2=0,55
ONTARGET: A folyamatban lévô telmisartan-monoterápia és a ramiprillal kombinált kezelés végpontvizsgálata; GFR: glomerulusfiltrációs ráta; CI: (confidence interval) konfidenciaintervallum; NA: (not available) adat nem elérhetô; P1: terápiás hatás különbségei az eGFR-értékek szerint; P2: a kezelés hatásának különbségei az albuminuria mértéke szerint; P3: terápiás hatás különbségei az eGFR- és az albuminuriaértékek együttes figyelembevétele alapján.
Hyperkalaemia >6,5 mmol/l
Hyperkalaemia >5,5 mmol/l
8/407 (0,47) vs 11/880 (0,30) 27/7776 (0,08) vs 30/15 646 (0,04)
7/191 (0,89) vs 9/417 (0,53) 17/1871 (0,21) vs 19/3752 (0,11)
1/216 (0,11) vs 2/463 (0,10)
9/1267 (0,16) vs 6/2542 (0,05)
5/411 (0,29) vs 4/767 (0,12)
10/5905 (0,04) vs 11/11 894 (0,02)
4/856 (0,10) vs 2/1775 (0,02)
Microalbuminuria
10/6102 (0,04) vs 13/12 224 (0,02)
5/1269 (0,09) vs 6/2568 (0,05)
Összes
5/4833 (0,02) vs 7/9656 (0,02)
Normoalbuminuria
Akut dialízis
Összes
GFR <60 ml/perc 1,73 m2
4:09 PM
Macroalbuminuria
GFR ≥60 ml/perc 1,73 m2
Összehasonlítási alcsoportok
Kedvezôtlen kimenetel
Kockázati arány (CI 95%)
A kombinált kezelés (ramipril+telmisartan) összehasonlítása a monoterápiával (ramipril vagy telmisartan önmagában)
7/13/11
Abszolút számok (arány/100 személy évente)
20
3. táblázat. ONTARGET vizsgálat: A kombinált kezelés monoterápiával történô összehasonlítása a kialakuló kedvezôtlen következmények alapján
02-Circulation_1:Layout 1 Page 20
Circulation – Magyar Kiadás 2011. március
02-Circulation_1:Layout 1
7/13/11
4:09 PM
Page 21
nyös tendenciát eredményezett. Ebben az elemzésben a kedvezőtlen következmények aránya megegyezik azzal, amit korábban a „Candesartan alkalmazása a szívelégtelenségben: a mortalitás és morbiditás csökkenésének értékelése” (CHARM) elnevezésű tanulmányban is közöltek.38 A TRANSCEND vizsgálat előzetes elemzései nem támogatják az ARB-k alkalmazásának előtérbe helyezését egyéb vérnyomáscsökkentő szerekkel szemben, abból a célból, hogy megelőzzük a renalis rendszert érintő következményeket a normoalbuminuriás, normális vagy alacsony GFR-szintű betegekben. Vizsgálatunknak számos korlátja van. A telmisartan placebóval történő összehasonlítása során csak 82 betegben észleltük a kreatininszint megduplázódását, és 10 személy esetén vált szükségessé a krónikus dializálókezelés bevezetése. Adialíziskezelés időtartamának post hoc áttekintése szintén egy, a vizsgálatunkat korlátozó tényező volt, azonban a váratlanul szükségessé vált dialíziskezeléseket prospektíven gyűjtöttük. Mindkét vizsgálatba kevés <30 ml/perc/1,73 m2 GFR-szintű beteg került beválogatásra. Az ONTARGET és a TRANSCEND vizsgálatba is a vascularis és nem a renalis kockázati tényezők alapján történt a betegek beválogatása. Eltérő hatásuk lehet olyan betegekben, akik bizonyos speciális vesebetegségben szenvednek, de nincs érbetegségük, vagy olyan vizsgálatok esetén, amelyekben célkitűzés az alacsonyabb albuminuriaszint vagy az alacsonyabb vérnyomás elérése. A vizsgálatunkban az alacsony GFR-szintű betegek vesebetegségének pontos diagnózisa ismeretlen; a megadott klinikai jellegzetességek alapján a microvascularis vagy macrovascularis vesebetegségek valószínűsíthetőek. Cukorbetegségben szenvedő, alacsony GFR-szintű betegekben nem minden esetben alakul ki a diabeteses nephropathia, mint ahogyan azt a GFR-csökkenés lassú üteméből is sejteni lehet, amely hasonló a HOPE vizsgálat diabeteses betegeinek33 esetéhez. Ez egybevág azokkal az epidemiológiai megfigyelésekkel, miszerint sok alacsony GFR-szintű cukorbetegnél nem alakul ki diabeteses nephropathia.39 Ezért lehetséges, hogy a valódi glomerularis betegségben szenvedők kettős gátlásra adott válasza eltérő. A nagyszámú másodlagos elemzéshez nem végeztünk kiigazítást a több szempontos összehasonlítás érdekében, így az itt közölt eredmények esetlegesen további hipotéziseket generálhatnak. Adatainkat megfelelően beállított vérnyomással bíró vizsgálati alanyoktól gyűjtöttük, a szívelégtelenségben szenvedő betegeket a vizsgálatból kizártuk. Felismertük, hogy néhány, cardiovascularis és renalis betegségben szenvedő egyénben kezeletlen magas vérnyomás vagy szívelégtelenség áll fenn, és azt, hogy az eredményeink nem terjeszthetők ki ezen betegcsoportra. Ennek a hatásnak az ismeretében fontos az alacsony eGFR-szintű betegek vizsgálatainak tervezése során, hogy a megfigyelt progresszió mértékét gyengíti a vizsgálatba beválogatottak azon tendenciája, hogy a középértékhez közelítve, felfelé térnek el. Összefoglalásként megállapíthatjuk, hogy a renalis alcsoportok tervezett analízise során a kombinált terápiával létrehozott RAAS-gátlás a monoterápiával szemben igazolta, hogy nem volt a cardiovascularis vagy a renalis kimenetelt előnyösen befolyásoló hatás még a legnagyobb renalis kockázatú, alacsony GFR-szintű és macroalbuminuriás betegekben sem. Az ONTARGET vizsgálat elemzései során igazolódott, hogy azon betegekben, akik túlnyomórészt vascularis rizikóval bírtak, akik közül is a többségnek >30 ml/perc/1,73 m2 GFR-értéke, és <1 g/nap proteinuriája volt, az ACE-gátlóval vagy az ARB-vel végzett monoterápia a cardiovascularis és a renalis kimenetelre azonos hatással bírt. Emellett a kombinált kezelés összefüggést mutatott a nagyobb mértékű károsodással, amely főként a vesét érintő hatásokból eredt. A TRANSCEND vizsgálat eredmé-
Tobe és mtsai
Cardiovascularis és renalis kimenetel eredményei
21
nyei azt sugallják, hogy az ARB megelőzheti a klinikai szempontból fontos renalis következményeket, de csak azokban a betegekben, akiknél fokozott albuminuria áll fenn.
Köszönetnyilvánítás
A vizsgálatot a Population Health Research Institute, Mcmaster University (Hamilton, Ontario, Kanada) koordinálta. Az irányítóbizottság megtervezte és felügyelte a vizsgálatot, valamint foganatosított egy műveleti bizottságot, egy független adatvédelmi és ellenőrző tanácsot, továbbá egy végső döntéshozatali bizottságot. Az eredmények értelmezéséért teljes körű felelősséget vállal az irányítóbizottság. Az adatbázist a vizsgálat végén a szponzor tulajdonába helyeztük át.
Anyagi háttér
A vizsgálatokat a Boehringer Ingelheim, az analízist a Population Health Research Institute és az Európai Bizottság támogatta, a támogatás száma 241 544, SysKid, dr. Mann részére. A Boehringer Ingelheimnak és az Európai Bizottságnak a vizsgálat megtervezésében, levezénylésében, illetve az analízisben, valamint a kézirat közleményben való megjelentetésének döntését illetően nem volt szerepe. A vizsgálat elemzéstervezetét jóváhagyta a Population Health Research Institute felelős publikációs bizottsága.
Érdekeltségek
Dr. Tobe, dr. McQueen, dr. Wang, dr. Teo, dr. Yusuf és dr. Mann előadói honoráriumot és/vagy tanácsadói díjat kaptak a Boehringer Ingelheimtól és egyéb, vérnyomáscsökkentő szereket gyártó vállalatoktól. Dr. Clase a kollégáitól kapott klinikai munkájuk által támogatást.
Irodalom
1. Tonelli M, Pfeffer MA. Kidney disease and cardiovascular risk. Annu Rev Med. 2007;58:123–139. 2. Tokmakova MP, Skali H, Kenchaiah S, Braunwald E, Rouleau JL, Packer M, Chertow GM, Moye LA, Pfeffer MA, Solomon SD. Chronic kidney disease, cardiovascular risk, and response to angiotensin-converting enzyme inhibition after myocardial infarction: the Survival And Ventricular Enlargement (SAVE) study. Circulation. 2004;110:3667–3673. 3. Mielniczuk LM, Pfeffer MA, Lewis EF, Blazing MA, de Lemos JA, Mohanavelu S, Rouleau J, Fox K, Pedersen TR, Califf RM. Acute decline in renal function, inflammation, and cardiovascular risk after an acute coronary syndrome. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:1811–1817. 4. de Zeeuw D, Remuzzi G, Parving HH, Keane WF, Zhang Z, Shahinfar S, Snapinn S, Cooper ME, Mitch WE, Brenner BM. Albuminuria, a therapeutic target for cardiovascular protection in type 2 diabetic patients with nephropathy. Circulation. 2004;110:921–927. 5. Mann JF, Gerstein HC, Pogue J, Bosch J, Yusuf S. Renal insufficiency as a predictor of cardiovascular outcomes and the impact of ramipril: the HOPE randomized trial. Ann Intern Med. 2001;134:629–636. 6. Solomon SD, Rice MM, Jablonski A, Jose P, Domanski M, Sabatine M, Gersh BJ, Rouleau J, Pfeffer MA, Braunwald E. Renal function and effectiveness of angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy in patients with chronic stable coronary disease in the Prevention of Events with ACE inhibition (PEACE) trial. Circulation. 2006;114:26–31. 7. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JF. Meta-analysis: effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the renin angiotensin system on proteinuria in renal disease. Ann Intern Med. 2008;148:30–48. 8. Yusuf S, Teo KK, Pogue J, Dyal L, Copland I, Schumacher H, Dagenais G, Sleight P, Anderson C. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008;358:1547–1559. 9. Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, Dyal L, Schumacher H, Pogue J, Wang X, Maggioni A, Budaj A, Chaithiraphan S, Dickstein K, Keltai M, Metsarinne K, Oto A, Parkhomenko A, Piegas LS, Svendsen TL, Teo KK, Yusuf S. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. Lancet. 2008;372:547–553. 10. Yusuf S, Teo K, Anderson C, Pogue J, Dyal L, Copland I, Schumacher H, Dagenais G, Sleight P. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet. 2008;372:1174–1183. 11. Mann JF, Schmieder RE, Dyal L, McQueen MJ, Schumacher H, Pogue J, Wang X, Probstfield JL, Avezum A, Cardona-Munoz E, Dagenais GR, Diaz R, Fodor G, Maillon JM, Ryden L, Yu CM, Teo KK, Yusuf S. Effect of telmisartan on renal outcomes: a randomized trial. Ann Intern Med. 2009;151:1–2. 12. Abutaleb N. ONTARGET should not be over interpreted. Nephrol Dial Transplant. 2010;25:44–47.
02-Circulation_1:Layout 1
22
7/13/11
4:09 PM
Page 22
Circulation – Magyar Kiadás 2011. március
13. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, de Zeeuw D, Haffner SM, Solomon SD, Chaturvedi N, Pfeffer MA. Dual renin-angiotensin system blockade and kidney disease. J Am Coll Cardiol. 2009;54:278–279. 14. Ruggenenti P, Remuzzi G. Proteinuria: is the ONTARGET renal substudy actually off target? Nat Rev Nephrol. 2009;5:436–437. 15. Epstein M. Re-examining RAS-blocking treatment regimens for abrogating progression of chronic kidney disease. Nat Clin Pract Nephrol. 2008;5:12–14. 16. Dyer AR, Greenland P, Elliott P, Daviglus ML, Claeys G, Kesteloot H, Ueshima H, Stamler J, for the INTERMAP Research Group. Evaluation of measures of urinary albumin excretion in epidemiologic studies. Am J Epidemiol. 2004;160:1122–1131. 17. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Canadian Diabetes Association 2003 clinical practice guidelines for the prevention and management of diabetes in Canada. Can J Diabetes. 2003;27:S58–S65. 18. Mattix HJ, Hsu Cy, Shaykevich S, Curhan G. Use of the albumin/creatinine ratio to detect microalbuminuria: implications of sex and race. J Am Soc Nephrol. 2002;13:1034–1039. 19. Warram JH, Gearin G, Laffel L, Krolewski AS. Effect of duration of type I diabetes on the prevalence of stages of diabetic nephropathy defined by urinary albumin/creatinine ratio. J Am Soc Nephrol. 1996;7:930–937. 20. Levey AS, Coresh J, Greene T, Marsh J, Stevens LA, Kusek JW, Van Lente F, for Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration. Expressing the Modification of Diet in Renal Disease Study equation for estimating glomerular filtration rate with standardized serum creatinine values. Clin Chem. 2007;53:766–772. 21. Yusuf S, Wittes J, Probstfield J, Tyroler HA. Analysis and interpretation of treatment effects in subgroups of patients in randomized clinical trials. JAMA. 1991;266:93–98. 22. Eijkelkamp WB, Zhang Z, Remuzzi G, Parving HH, Cooper ME, Keane WF, Shahinfar S, Gleim GW, Weir MR, Brenner BM, de Zeeuw D. Albuminuria is a target for renoprotective therapy independent from blood pressure in patients with type 2 diabetic nephropathy: post hoc analysis from the Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) trial. J Am Soc Nephrol. 2007;18:1540–1546. 23. Ibsen H, Olsen MH, Wachtell K, Borch-Johnsen K, Lindholm LH, Mogensen CE, Dahlof B, Devereux RB, de Faire U, Fyhrquist F, Julius S, Kjeldsen SE, Lederballe-Pedersen O, Nieminen MS, Omvik P, Oparil S, Wan Y. Reduction in albuminuria translates to reduction in cardiovascular events in hypertensive patients: Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension study. Hypertension. 2005;45:198–202. 24. Jafar TH, Schmid CH, Landa M, Giatras I, Toto R, Remuzzi G, Maschio G, Brenner BM, Kamper A, Zucchelli P, Becker G, Himmelmann A, Bannister K, Landais P, Shahinfar S, de Jong PE, de Zeeuw D, Lau J, Levey AS. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and progression of nondiabetic renal disease: a meta-analysis of patient-level data. Ann Intern Med. 2001;135:73–87. 25. Kent DM, Jafar TH, Hayward RA, Tighiouart H, Landa M, de JP, de Zeeuw D, Remuzzi G, Kamper AL, Levey AS. Progression risk, urinary protein excretion, and treatment effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors in nondiabetic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2007;18:1959–1965.
26. Kunz R, Wolbers M, Glass T, Mann JF. The COOPERATE trial: a letter of concern. Lancet. 2008;371:1575–1576. 27. Retraction: Combination Treatment of Angiotensin-II Receptor Blocker and Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibitor in Non-Diabetic Renal Disease (COOPERATE): a randomised controlled trial. Lancet. 2009;374:1226. 28. Kanno Y, Takenaka T, Nakamura T, Suzuki H. Add-on angiotensin receptor blocker in patients who have proteinuric chronic kidney diseases and are treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors. CJASN. 2006;1:730–737. 29. Renke M, Tylicki L, Rutkowski P, Rutkowski B. Low-dose angiotensin II receptor antagonists and angiotensin II-converting enzyme inhibitors alone or in combination for treatment of primary glomerulonephritis. Scand J Urol Nephrol. 2004;38:427–433. 30. Teplan V, Schuck O, Marckova O. Antiproteinuric and metabolic effect of long-term administration ACE inhibitors and angiotensin II AT1 receptor in patients in chronic renal insufficiency. Klin Biochem Metab. 2003; 11:70–73. 31. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D. Dual RAS therapy not on target, but fully alive. Nephron Clin Pract. 2010;116:c137–c142. 32. Gerstein HC. Reduction of cardiovascular events and microvascular complications in diabetes with ACE inhibitor treatment: HOPE and MICRO-HOPE. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18(suppl 3):S82–S85. 33. Mann JF, Gerstein HC, Yi QL, Franke J, Lonn EM, Hoogwerf BJ, Rashkow A, Yusuf S. Progression of renal insufficiency in type 2 diabetes with and without microalbuminuria: results of the Heart Outcomes and Prevention Evaluation (HOPE) randomized study. Am J Kidney Dis. 2003;42:936–942. 34. Mann JF, Gerstein HC, Yi QL, Lonn EM, Hoogwerf BJ, Rashkow A, Yusuf S. Development of renal disease in people at high cardiovascular risk: results of the HOPE randomized study. J Am Soc Nephrol. 2003; 14:641–647. 35. Faulhaber HD, Mann JF, Stein G. Effect of valsartan on renal function in patients with hypertension and stable renal insufficiency. Curr Ther Res Clin Exp. 1999;60:170–183. 36. Li PK, Leung CB, Chow KM, Cheng YL, Fung SK, Mak SK, Tang AW, Wong TY, Yung CY, Yung JC, Yu AW, Szeto CC. Hong Kong Study Using Valsartan in IgA Nephropathy (HKVIN): a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Am J Kidney Dis. 2006;47:751–760. 37. Strippoli GFM, Bonifati C, Craig M, Navaneethan SD, Craig JC. Angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists for preventing the progression of diabetic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(4):CD006257. 38. Desai AS, Swedberg K, McMurray JJ, Granger CB, Yusuf S, Young JB, Dunlap ME, Solomon SD, Hainer JW, Olofsson B, Michelson EL, Pfeffer MA. Incidence and predictors of hyperkalemia in patients with heart failure: an analysis of the CHARM Program. J Am Coll Cardiol. 2007;50: 1959–1966. 39. Garg AX, Kiberd BA, Clark WF, Haynes RB, Clase CM. Albuminuria and renal insufficiency prevalence guides population screening: results from the NHANES III. Kidney Int. 2002;61:2165–2175.
KLINIKAI TÁVLATOK
Fordította: Dr. Eszlári-Kucsa Katalin
Az angiotenzinkonvertáló enzimgátlók és az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása is jótékony hatást mutatott a cardiovascularis és renalis kockázattal bíró betegekben. Egyre nő az érdeklődés abban az irányban, hogy vajon a reninangiotenzin-aldoszteron rendszer további gátlása az angiotenzinkonvertáló enzimgátlónak egy angiotenzinreceptor-blokkolóval történő kombinálásával kettős terápiaként alkalmazva, főként a renalis kockázattal bíró betegekben, képes-e tovább csökkenteni a cardiovascularis és renalis következményeket. Ez a post hoc elemzés két átfogó vizsgálatot dolgoz fel: a folyamatban lévő telmisartan-monoterápia és a ramiprillal kombinált kezelés végpontvizsgálatát (ONTARGET) és az ACE-intoleráns, cardiovascularisan érintett betegekben a telmisartan hatását felmérő, angiotenzinreceptor-blokkoló placebóval történő összehasonlításával végzett randomizált vizsgálatát (TRANSCEND). Az elemzés a kombinált kezelést a monoterápiával hasonlítja össze, hogy megállapítsa, a kezelésnek a résztvevők összességében megfigyelt hatásai megegyeznek-e a vizsgálat kezdetekor a normális vagy alacsony glomerulusfiltrációs rátájú, normoalbuminuriás, microalbuminuriás vagy macroalbuminuriás alcsoportokban tapasztaltakkal. A kezelés hatásai az alcsoportokban hasonlóak a vizsgáltak összességében megfigyeltekével, és a kombinált terápiának nem láttuk a monoterápiához viszonyított előnyösebb hatását, még a legmagasabb renalis kockázattal bíró, alacsony glomerulusfiltrációs rátájú és macroalbuminuriás betegekben sem. Azonban a kombinált kezelés a hyperkalaemia és az akut dialízis nagyobb arányával mutatott összefüggést. Arra a következtetésre jutottunk a vizsgálat során, hogy a kombinált, angiotenzinkonvertáló enzimgátló és angiotenzinreceptor-blokkoló egyidejű szedésén alapuló kezelésnek nincs a monoterápiához viszonyítva kedvezőbb hatása a cardiovascularis vagy a renalis kimenetelre.
