Anémie z nezralosti Vybrané parametry metabolismu železa MUDr. L. Dubrava, MUDr. L. Kantor Ph.D., doc. MUDr. D. Pospíšilová Ph.D.¹ Novorozenecké odd. FN Olomouc, Dětská klinika FN Olomouc¹
ŽELEZO • Nezbytné pro transport kyslíku, buněčné dýchání, myelinizaci, produkci neurotransmiterů a proliferaci buněk • Funkční: → hematologický kompartment (erytrocyty, erytroidní prekurzory) – 65% → myoglobin (myocyty) – 10% → buněčné enzymy – 5%
• Transportní: → sérové železo vázané na transferin
• Zásobní: → ferritin, hemosiderin (makrofágy RES – kostní dřeň, slezina, játra) – 20%
• Nedostatek železa: → trvalé těžké poškození kognitivního vývoje dítěte
• Nadbytek železa: → deficientní schopnosti transportu železa a deficientní antioxidační stav u nezralých dětí → železem indukovaná onemocnění z kyslíkových radikálů: BPD, ROP, NEC
STAV ŽELEZA U NOVOROZENCE • Fétus získává železo od matky aktivním procesem přes placentu. • Intrauterinně je většina železa využita k produkci fetálních erytrocytů, zbylé je ukládáno ve formě ferritinu • Množství zásobního železa u plodu se zvyšuje spolu s gestačním věkem. Nejvyšší příjem je během fáze rychlého růstu ve 3. trimestru (1,6-2 mg/kg/den). • Dítě narozené v termínu má relativně konstantní celkový tělesný obsah železa 75 mg/kg tělesné váhy • Rizikové faktory pro deficit železa u novorozence: těžký deficit železa v graviditě, mateřský DM, hypertenze s IUGR, kouření v těhotenství, předčasný porod • U nedonošeného novorozence se s rychlým růstem zvětšuje objem krve, po počátečním prudkém poklesu erytropoézy dochází k jejímu vzestupu s vysokými požadavky na železo (nezralé dítě tvoří velké množství hemoglobinu)
ERYTROPOETIN • EPO, glykoproteinový hormon • Stimuluje proliferaci a diferenciaci erytroidních progenitorových buněk v kostní dřeni a inhibuje jejich apoptózu • Nepřechází přes placentu • Produkován v fetálními játry (1. a 2. trimestr), později v ledvinách • Tkáňová hypoxie → ↑produkce EPO • Vzestup pO2 po porodu → ↓produkce EPO (období snížené erytropoézy v prvních týdnech života)
ANÉMIE Z NEZRALOSTI • multifaktoriální: → nedostatečná produkce EPO v odpovědi na sníženou dostupnost
kyslíku ve tkáních → iatrogenní krevní ztráty → hemolýza a zkrácené přežívání erytrocytů novorozence
• • • •
vystupňovaná fyziologická anémie kojenců Nedonošení novorozenci pod 32. t.g. maximální pokles Hb 95 g/l kolem 4.-8. týdne věku Normocytární normochromní anémie, nízké retikulocyty, nízké sérové koncentrace EPO • je méně těžká, jsou-li minimalizovány iatrogenní ztráty krve
LÉČBA ANÉMIE Z NEZRALOSTI • Suplementace železa: → Nezabrání rozvoji anémie z nezralosti → Sníží anémii z nedostatku železa: Zásoby železa u nedonošených novorozenců se často vyčerpají během 2-3 měsíců věku (zdvojnásobení porodní hmotnosti) → AAP: 2 mg Fe/kg/den (nedostatečné pro plně kojené děti) → 2 – 4 – (5) mg Fe/kg/den v období stabilního růstu → zahájení: (2.) – 4. – 8. týden po narození, délka podávání: 1 rok
• Erytrocytární transfúze: → efektivní léčba X další inhibice erytropoézy, riziko (infekce, graft versus host, antikoagulans, konzervační látky) → nedonošení novorozenci jsou mezi nejčastěji transfundovanou skupinou hospitalizovaných pacientů: VLBWI (<1500g) = cca 2 TRF/hospitalizaci → konzervativní transfúzní kritéria: mohou minimalizovat transfúze exogenních erytrocytů → rozdělení transfúzní jednotky na několik malých konzerv od stejného dárce → 10-20 ml/kg během 2-4 hod. → Wt(kg) x objem krve/kg x (Hct cílový – Hct aktuální) : Hct konzervy
TRANSFÚZNÍ KRITÉRIA • Hct ≤18% (Hb <60 g/l) + abs. počet retikulocytů <100.000/µl (< 2%) • Hct ≤20% (Hb <70 g/l) + oxygenoterapie a kterýkoliv z následujících faktorů: – – – – –
•
•
tachykardie ≥180/min. nebo tachypnoe ≥60 dechů/min. ≥24 h zdvojnásobení oxygenoterapie během předchozích 48 h sérový laktát ≥2,5 mmol/l nebo akutní MAC (pH <7,20) váhové přírustky <10g/kg/den během předchozích 4 dnů při ≥ 120 kcal/kg/den plánovaný chirurgický výkon během 72 h Hct ≤25% (Hb <80 g/l) + minimální mechanická ventilace: – Konvenční ventilace: MAP ≤8 cm H2O a/nebo FiO2 ≤0,40 – Vysokofrekvenční ventilace: MAP ≤14 cm H2O a/nebo FiO2 ≤0,40 Hct ≤30% (Hb <100 g/l) + střední a náročná mechanická ventilace: – Konvenční ventilace: MAP >8 cm H2O a/nebo FiO2 >0,40 – Vysokofrekvenční ventilace: MAP >14 cm H2O a/nebo FiO2 >0,40
• Akutní krevní ztráta > 20% objemu krve • Akutní krevní ztráta > 10% objemu krve + známky snížené dodávky kyslíku, jako přetrvávající acidóza po doplnění objemu
• Okamžitá potřeba zvýšení dodávky kyslíku v závislosti na klinickém stavu, které nemůže být zvládnuto respirační podporou
R. K. Ohls 2002
ERYTROPOETIN • ↓produkce EPO …… léčba rhEPO ? • Časné podání (v prvních 8 dnech): → metaanalýza 23 studií (2074 nedonošených nov.) → pouze malé snížení počtu transfúzí → nesnižuje expozici počtu dárců erytrocytů → žádný vliv na mortalitu, počet sepsí, IVH, PVL, NEC, BPD, hypertenzi, délku hospitalizace, dlouhodobé neurologické následky → zvýšené riziko ROP
• Pozdní podání (po 8. dnu): → metaanalýza 28 studií (1302 nedonošených nov.) → snížení průměrného počtu transfúzí méně než 1 transfúze na dítě → většina dětí dostala transfúzi před zahrnutím do studie (do 8. dne) → žádný vliv na mortalitu, počet sepsí, IVH, PVL, NEC, BPD, hypertenzi, délku hospitalizace, dlouhodobé neurologické následky
• Není doporučeno rutinní podávání rhEPO • Vysoká cena • Komplikace: přechodná neutropenie, deficit železa
LABORATORNÍ DIAGNOSTIKA NEDOSTATKU ŽELEZA • Červený krevní obraz → HGB, HCT, RBC, RET, MCV, RDW, MCH → Retikulocyty → dostupnost železa pro syntézu Hb v erytropoéze → pozdější podvaz pupečníku vede k vyšším hodnotám erytrocytů a hemoglobinu u novorozence.
• Biochemické markery → železo v séru → cirkulující železo navázané na transferin (saturace transferinu) → dostupnost železa pro erytropoézu (transferinové receptory) → zásoby železa (ferritin)
• další → Kostní dřeň – barvení na železo → ZnPP, ZnPP/H (poměr zinek protoporfyrin/hem) → Hepcidin
FERRITIN • Nejběžněji používaný indikátor stavu železa u novorozence. • Nízké hodnoty jsou spojeny pouze s deficitem železa, vysoké hodnoty ukazují na přetížení železem, zánět, neoplazma. • Hodnoty stoupají s gestačním věkem. • Nízké sérové hladiny při narození mohou identifikovat děti s abnormálním stavem železa, rizikové pro deficit železa. • Hladiny v plazmě u nezralých dětí obyčejně klesají s rostoucím postnatálním věkem. • Mezní dolní hranice u nezralých dětí není známá, ale pravděpodobně bude mnohem vyšší, než učebnicové normály 12 μg/l. • U dětí léčených rhEPO je uváděna dolní hranice 60-100 μg/l. • U nedonošených dětí zásoby železa a plazmatický ferritin stoupají s transfúzemi erytrocytů (1 ml erytrocytární masy = 0,5-1 mg železa). • Se zavedením striktních transfúzních kritérií tato dávka železa klesá.
SOLUBILNÍ TRANSFERINOVÉ RECEPTORY • Odráží množství TFR na povrchu buněk (nejvíce na erytroidních prekurzorech v kostní dřeni). • Jsou měřítkem jednak erytropoézy, jednak stavu železa • Hlavní regulátor syntézy TFR = dostupnost železa. Koncentrace závisí i na množství erytropoetické tkáně. • Hodnoty nekorelují s gestačním věkem. • Nejvyšší jsou po porodu, do 2-4 týdnů klesají a následně do 2 měsíců stoupají. • Limitace u novorozence: → hodnoty velmi variabilní, v prvních dnech kolísají → hladiny sTfR korelují se stimulací erytropoézy, ale ne se stavem železa
• Index STR/FER → odráží požadavky na železo ve vztahu k dostupnosti železa → nekoreluje s CRP
HEPCIDIN • Malý (25 AMK) peptidový hormon • Reaktant akutní fáze • Reguluje homeostázu železa → Inhibuje uvolnění železa z makrofágů a hepatocytů → Blokuje influx železa do enterocytů → Reguluje transport železa přes placentu • Up-regulace → přetížení železem → zánět → infekce • Down-regulace: → deficit železa → anémie → hypoxie
ZÁVĚR I. • Železo je nezbytné pro život. Nedostatek železa může způsobit trvalé těžké poškození kognitivního vývoje dítěte, zatímco jeho nadbytek je toxický. • U nedonošeného novorozence je riziko deficitu železa i přetížení železem. • Plazmatické hladiny ferritinu po porodu klesají se vzrůstajícím postnatálním věkem. • U nezralých novorozenců zásoby železa a plazmatické hladiny ferritinu stoupají s transfúzemi erytrocytů. • Neexistují specifická doporučení, jak postupovat u nedonošených novorozenců s vysokými hladinami ferritinu. Periodické monitorování by mělo být dostatečné. Hodnoty se ve většině případů normalizují spontánně během 2 měsíců korigovaného věku (ukončení transfúzí, akcelerace růstu, regulace absorpce železa ve střevě).
ZÁVĚR II. • Není doporučeno rutinní podávání rhEPO. • Snížení počtu transfúzí od různých dárců je více než podáváním rhEPO dosaženo omezením množství krevních odběrů a restriktivní transfúzní politikou. • Zavedení striktních transfúzních kritérií může ohrozit zásoby železa nedonošených dětí. • Průměrné hladiny ferritinu u nedonošených novorozenců, kteří nedostali v novorozeneckém věku transfúzi EM se v 6 týdnech života blíží k její hodnotě 100 μg/l a dále ještě klesají k hodnotě 60 μg/l v 9 týdnech života. Znepokojivé jsou individuální extrémně nízké hladiny feritinu pod 35 μg/l (nízké zásoby železa ohrožující obsah železa v mozku). • Pečlivé vyšetření stavu železa je nezbytné k zabránění potenciálního orgánového poškození a nadbytečné suplementaci železem. • U nedonošených novorozenců je důležité vyšetřit stav železa ve 4-6 týdnech života a s ohledem na hodnoty ferritinu zahájit podávání železa.
TRANSFÚZNÍ KRITÉRIA • Hct ≤20% nebo Hb <70 g/l + abs. počet retikulocytů <100.000/µl (< 2%) • Hct ≤25% nebo Hb <80 g/l + kterýkoliv z následujících faktorů: – Zvýšená potřeba O2 během 48h – Vzrůstající tíže epizod apnoe/bradykardie • ≥9 epizod za 24h nebo • ≥2 epizody vyžadující prodýchání vakem během předchozích 24h – Trvalá tachykardie ≥180/min. nebo trvalá tachypnoe ≥80 dechů/min. ≥24 h – Váhové přírustky ≤10g/kg/den během předchozích 4 dnů při kalorickém příjmu ≥100kcal/kg/den – Plánovaný chirurgický výkon
• Hct ≤30% nebo Hb <100 g/l + mírná ventilační podpora nebo distenční terapie: MAP ≤8cmH2O, FiO2 ≤0,40
• Hct ≤35% nebo Hb <120 g/l + střední nebo náročná mechanická ventilace: MAP >8cmH2O, FiO2 >0,40
SUPLEMENTACE P.O. • Od 42. dne života s přihlédnutím na parametry metabolismu Fe • Železo 2 - 6 mg/kg p.o. denně
• Acidum folicum 2,5 mg p.o. 2x týdně • Vitamin E 12,5 mg p.o. denně • Enterální výživa: MM + BMF, Nenatal
