allemaal beestjes 2010
Hepatitis B en C ziektebeeld het virus
prognose z’n strategie
behandelmogelijkheden counseling de patiënt Van Hattum
MDL
allemaal beestjes 2010
Hepatitis B en C ziektebeeld het virus
prognose z’n strategie
behandelmogelijkheden counseling de patiënt Van Hattum
MDL
Hepatitis
~ ontsteking van de lever oorzaken :
•
aangeboren afwijkingen stofwisselingsziekten
•
auto-immuniteit
•
galweg-obstructie PBC, PSC, stenen, tumor
•
infectie virussen, bacteriën, parasieten
•
vergiftiging alcohol, medicamenten, chemische stoffen
•
ischaemie
•
“cryptogeen” als oorzaak onbekend is
MDL
hepatitis acute hepatitis: geelzucht
MDL
hepatitis chronische hepatitis: geen geelzucht
MDL
hepatitis,
complicaties
levercirrose met :
•
leverinsufficiëntie
•
portale hypertensie, ascites
•
hepatocellulair carcinoom MDL
Virale hepatitis ~ virus infectie van de lever niet-specifieke hepatitis virussen Cytomegalovirus Epstein-Barr virus Herpes simplex virus Varicella virus Reo virus Bof virus Yellow fever virus Coxsackie B virus
Echovirus Marburg virus Lassa fever virus Syncitial giant-cell virus Adenovirus Rubella virus Rift Valley fever virus
MDL
Virale hepatitis ~ virus infectie van de lever specifieke hepatitis virussen • • • • • • •
hepatitis A hepatitis B hepatitis C hepatitis D hepatitis E hepatitis F hepatitis G
overdracht via de mond, seksueel bloed, seksueel bloed bloed via de mond ? bloed
MDL
virale hepatitis
groeiend inzicht
1985: - hepatitis A, B en non-A non-B - serumvaccin tegen hepatitis B - geen antivirale therapie 2010: - pathosfysiologie: ziekte-inzicht - virologie gedetailleerd bekend - vaccins, preventiebeleid - therapie MDL
Hepatitis C virus
• Een ‘RNA’ virus • Infecteert levercellen van de mens, is cytotoxisch • kan niet integreren in DNA van de mens, wél carcinogeen MDL
HCV genotypen en subtypen 2 5
1
4
3 Simmonds P, Journal of Hepatology, 1999
6
MDL
hepatitis C, therapie waarom chronische hepatitis C behandelen? • potentieel ernstige ziekte • verloopt progressief • levercelcarcinoom • beperken van de transmissie
MDL
HCV infectie: natuurlijk beloop acute infectie 60-80 % chronische infectie 10-50 % fibrose en cirrose waarvan
3-5 % primair levercelcarcinoom
MDL
Lever histologie bij patiënten met chronische hepatitis C en normale ALT
% of patients
50
39
40 30 20
21
22 15
10 0
3 Normal
Nonspecific changes
Chronic persistent hepatitis
Hoofnagle JH, et al. Hepatology. 1997;26:15S.
Chronic active hepatitis
Cirrhosis
MDL
hepatitis C, therapie NIH Consensus Statement, sinds 2002: welke patiënten behandelen: All patients with chronic hepatitis C are potential candidates for antiviral therapy
Effort should be made to treat those patients who were deemed ineligible for therapy : injection drug use, advanced age, comorbid medical and neuropsychiatric conditions MDL
hepatitis C, (nog) standaard therapie NIH Consensus Statement Naïeve patienten: • Peg-interferon + ribavirine • Genotype 1 • Genotype 2/3
(48 weken) (24 weken)
• Peg-interferon + ribavirine • ribavirine 1000 – 1200 mg, evt. 800 mg
MDL
Patronen van virologische respons Baseline
Behandeling
HCV RNA
Nonresponder
Doorbraak Early viral response
Partiële responder
Detectiegrens
Relapser Sustained responder (genezing)
HCV RNA Ondetecteerbaar
6 maanden
Tijd MDL
belang van - genotype - EVR (Early Viral Response) - Response-guided therapy
- therapietrouw
MDL
NIH Consensus
behandeling van bijwerkingen
• Monitoring van neuropsychiatrische bijwerkingen, cytopenie en therapietrouw is noodzakelijk • •
Antidepressiva soms nuttig Hematopoietische groei factoren (erythropoietine)
MDL
hepatitis C : therapie sterk verbeterd
MDL
hepatitis C behandeling
MDL
Toekomstige therapie voor chronische hepatitis C Direct-acting Antivirals (DAA’s): • HCV protease remmers (NS3/4A) peptidomimetisch:
Telaprevir Boceprevir
• RNA-polymerase remmers (NS5 B) nucleos(t)ide
• NS5A inhibitors ook:
• Immuun modulatoren • Anti-fibrotica
MDL
Toekomstige therapie voor chronische hepatitis C • HCV protease remmers (NS3/4A) peptidomimetisch:
Telaprevir Boceprevir
Fase-III studies: triple therapie IFN+RBV+DAA, 24-48 wkn na IFN/RBV: Primaire relapsers : tot 97 % SVR Non-Responders: tot 39% SVR response-guided dosering bijwerkingen: anaemie, rash en jeuk Verwachte registratie per eind 2011, Waarschijnlijk dan de nieuwe standard-of-care behandeling Daarna: Combi’s van DAA’s
MDL
Hepatitis B virus
MDL
Hepatitis B virus • Een ‘DNA’ virus • Infecteert levercellen van de mens, is niet cytotoxisch • kan integreren in DNA van de mens, carcinogeen MDL
Hepatitis B virus, serotypen en genotypen Correlation between HBV serotypes and genotypes HBV genotypes
HBV serotypes
A
adw2, adw4, ayw1, ayw2
B
adw2, ayw1
C
adrq+, adrq-, ayr, adw2, ayw2, ayw3
D
adw3, ayw2, ayw3, ayw4
E
ayw4
F
adw2, adw4, ayw4
G
adw2
H
adw4
Courtesy of Anna SF Lok, MD and Chi-Jen Chu, MD.
MDL
Clinical and virological differences between genotype B and C Genotype C
Genotype B
Prevalence of HBeAg
High
Low
Spontaneous HBeAg seroconversion
Late
Early
Histological activity
High
Low
Rate of progression to cirrhosis
High
Low
Risk of HCC
High
Low (Japan, China) Variable (Taiwan)
Frequency of PC variant (G1896A)
Low
High
Frequency of CP variant (A1762T, G1764A)
High
Low
Response to IFN
Low
High
(Similar in 1 study on PEG-IFN) Response to lamivudine On treatment
Similar
Similar
Sustained response
Low
High
Rate of lamivudine resistance
Similar
Similar
Similar
Similar
Response to adefovir/entecavir On treatment
MDL
Courtesy of Anna SF Lok, MD and Chi-Jen Chu, MD.
hepatitis B, therapie waarom chronische hepatitis B behandelen? • potentieel ernstige ziekte • verloopt progressief • levercelcarcinoom • beperken van de transmissie
MDL
Hepatitis B, beloopsvormen Genezing met immuniteit Cirrose
Subklinische infectie** BESMETTING
Chron. drager +/- hepatitis
INCUBATIE Klinische Infectie* +/- geelzucht
Dood Lever kanker
Genezing met immuniteit Fulminante hepatitis = Acute infectie = Chronische infectie * = Symptomatisch ** = Asymptomatisch
Dood
MDL
hepatitis B behandeling
MDL
hepatitis B, therapie Behandelen?! Niet: "
"inactieve dragers" "NB: wel controleren: kan actief worden!"
" Wel:"
"actieve hepatitis B"
" MDL
Chronische hepatitis B: therapie •
Immuun modulatie stimulatie van het immuunsysteem om HBV-geïnfecteerde levercellen aan te vallen
•
• Peg-interferon-alfa2 Antiviraal remming van HBV replicatie (nucleosiden/nucleotiden)
• • • •
Lamivudine Adefovir Entecavir Telbivudine
•
Tenofovir MDL
Welke therapie: voor en tegen
Interferon
vs
Nucleoside/Nucleotide
duurzame respons geen resistentie
relaps resistentie
bijwerkingen injecties contraïndicaties
weinig bijwerkingen tabletten goed verdragen MDL
Peg-IFN-α2a + Lamivudine Naïeve, HBeAg negatieve patiënten
(Marcellin et al., AASLD 2003)
MDL
Huidige therapie voor chronische hepatitis B - start met IFN:
afzienbare kuur, forse bijwerkingen, flare up c.i. bij cirrose duurzame HBeAg seroconversie HBsAg klaring bij HBeAg + en profiel: ALT > 2xN, HBeAg +, HBV DNA< 2*108, geen cirrose of HB-D
- of start met nucleoside analoog:
Entecavir of Tenofovir, krachtig, resistentie na 15-18 mnd HBV DNA neg 65% Tenovofir ook HBsAg klaring
- predictie van respons nog niet consistent - op korte termijn: combinatie van bestaande opties, add-on
MDL
Twee broers met hepatitis B
Peter
Jan-Willem
zelfstandig
ambtenaar
geb 1968, rijschoolhouder zelfstandig gehuwd, 2 kinderen
geb 1973, gemeenteambtenaar ongebonden, voorkeur voor mannen
sinds 1995 bij h.a. bekend met hepatitis B vraagt nu behandeling
recent bij screening hepatitis B vastgesteld vraagt behandeling
werkt “150 %”
werkt “even niet”
Geen klachten, werkt “150 %” HBeAg pos, HBV-DNA 3.107 C/mL AST 48 U/L ; ALT 83 U/L aFP normaal echo: geen afwijkingen
Gauw moe, werkt “even niet” HBeAg pos, HBV-DNA 8.107 C/mL AST 142 U/L ; ALT 197 U/L aFP normaal echo: geen afwijkingen
Therapie? Aanvullend onderzoek? Welke therapie?
Welke therapie?
persoonlijke factoren Therapie? Aanvullend onderzoek? welke therapie? MDL
hepatitis B, therapie ideale behandeling van hepatitis B permanente sterke onderdrukking van HBV DNA sterke reductie van cccDNA in de hepatocyten lage resistentie geen bijwerkingen HBV DNA klaring geen progressie naar cirrose en carcinoom MDL
allemaal beestjes 2010
hepatitis B en C
eind
MDL
