Preventie en vaccinatie: mogelijke impact. Effecten van hepatitis B en humaan papilloma virus vaccinatie. Alex Vorsters Pierre Van Damme Vaccine & Infectious Disease Institute Centre for the Evaluation of Vaccination
[email protected]
11de Antwerpse Oncologiedag, 2014
Declaration of Interest • Alex Vorsters maakt deel uit van het uitvoerend secretariaat van de Viral Hepatitis Prevention Board (VHPB). • Het VHPB secretariaat wordt gerund vanuit het centrum voor de Evaluatie van Vaccinaties, Universiteit Antwerpen. • De VHPB ontvangt vrijblijvende financiering vanuit de vaccinindustrie, van verschillende universiteiten en andere instituten. meer info op www.vhpb.org
Content 1. 2. 3. 4. 5. 6.
Inleiding Ziektelast van HBV en HPV Invoering van vaccinatieprogramma’s Meetbare impact van vaccinatie op ziektelast Uitdagingen Conclusie
Inleiding • Momenteel zijn er twee kanker-inducerendeinfectieziekten waarvoor op grote schaal vaccinatie programma’s zijn ingevoerd, nl. hepatitis B virus infectie (HBV) en infectie met humaan papilloma virus (HPV). • Ontwikkeling van een veilig en doeltreffend HBV vaccin was een belangrijke medische verwezenlijking van de vorige eeuw. Begin deze eeuw is er ook een vaccin dat beschermt tegen bepaalde HPV infecties.
Inleiding • Het toedienen van een nieuw vaccin aan de juiste doelgroep is even belangrijk als de ontdekking, ontwikkeling, evaluatie en goedkeuring. Misschien is bereiken van de juiste doelgroep wel de moeilijkste etappe. • Tijdens de voordracht zullen we dieper ingaan op overeenkomsten en verschillen van HBV en HPV betreffende infecties, vaccinatieprogramma’s, en uitdagingen voor de toekomst.
HBV
Ziektelast
• Wereldwijd is 1 op 3 mensen gedurende zijn leven blootgesteld aan HBV • 6% van de wereldbevolking chronische drager • 10-15% van HBV chronische geïnfecteerde ontwikkeld HCC. • In 2010 verantwoordelijk voor 650000 doden, waaronder 340000 te wijten aan HCC. • Transmissie: seksueel, parenteraal, perinatal, horizontaal
HPV
• 80% van vrouwen komt in contact met HPV • 11-12% van de vrouwelijke wereldbevolking heeft een HPV infectie. • Jaarlijks 610000 kankers, waarvan 530000 baarmoederhals kankers te wijten aan chronische HPV infectie. • 266000 doden door cervicale kanker • Transmissie: huid-huid, seksueel
Worldwide Incidence of Cancers Attributable to Infectious Agents Bacterium: H. pylori
Stomach cancer
Virus: HPV
Cervical cancer
Virus: HBV
Liver cancer
Virus: HCV
Liver cancer
Virus: EBV
NPC
Virus: HHV8
KS
(NPC = Naso-Pharyngeal Ca.) (KS = Kaposi’s Sarcoma)
Main cancer caused by agent
Other cancer(s) caused by agent
Other agents
0
100,000
200,000
300,000
400,000
500,000
600,000
Annual number of cases • Infectious agents cause about 17% of all cancers worldwide • 26% of cancers in developing world, 8% of cancers in developed world Adapted from Parkin, Int J Cancer 118:3030, 2006
Worldwide Incidence and Distribution of Cancers Attributable to HPV Cervix Anus Vulva/vagina HPV cases
Total cases
Penis Mouth Oropharynx
0
100,000
200,000
300,000
400,000
500,000
Annual number of cases • Cervical cancer represents ~10% of all female cancers worldwide • ~80% of cervical cancer occurs in the developing world Adapted from Parkin, Int J Cancer 118:3030, 2006
RR > 500
MAGNITUDE OF THE ASSOCIATIONS IN CANCER EPIDEMIOLOGY HPV 18 and cervical adenocarcinoma in the Philippines HPV 16 and cervical cancer in Costa Rica HPV and cervical cancer in Bangkok
100
HBV and liver cancer in Taiwan
50
HBV and liver cancer in Greece
20 10
HCV and liver cancer in Italy Cigarette smoking and lung cancer
1
BASELINE REFERENCE 0.1
Smoking cessation (< 50 yrs) and lung cancer
0.6
Adult HBV vaccination and liver cancer in Korea
0.1
Newborn HBV vaccination and liver cancer in Taiwan
The second leading female cancer worldwide Incident cases in 2000 Europe
64,895
Worldwide
470,600
Deaths in 2000
< 9.4
< 17.2
< 23.6
< 33.7
Europe
28,548
Worldwide
230,000
< 82.6
•Age standardiseed incidence per 100,000 person years
In Europe, approx. 80 women die every day of cervical cancer GLOBOCAN2000
Drempels bij introductie van het vaccin: HBV • Weinig kennis impact HBV infectie op moment van vaccinintroductie. – Morbiditeit – Complicaties – Verband tussen morbiditeit en complicaties.
• Uitzondering in hoog endemische landen.
HPV • HPV infectie niet goed gekend – Bij vrouwen – Adolescenten – artsen
• Goede kennis van baarmoederhalskanker. – Op moment van vaccinintroductie – Bij vrouwen en artsen
Un homme enceinte accouche dans son tombeau*
“…Een
zwangere man bevalt in zijn graf …”
HBV versus HPV vaccinatie programma’s - 1 HBV • Eerste vaccin beschikbaar in 1982 – Initieel risicogroepen – Extensie naar universele vaccinatieprogramma’s
• Meer uitgebreide implementatie vanaf 1990 • Het duurde 23 jaar voor 181 landen universele zuigelingen/kindervaccinatie hadden ingevoerd. • Screening voor chronische HBV – Niet systematisch – Laat gestart
HPV • Eerste vaccin beschikbaar in 2006-2007 – Geen risicogroep benadering – Dadelijk universele vaccinatie programma’s – Sterke vraag vanuit private sector – Snelle formulering van aanbevelingen.
• Begin 2012 was HPV vaccinatie geïntroduceerd in 40 landen • Cervicale kanker kan vroegtijdig worden opgespoord door screening.
HBV versus HPV vaccinatie programma’s - 2 HBV • Doelgroepen – Pasgeborenen, zuigelingen, kinderen, adolescenten, combinaties van de vorige, risicogroepen.
=> Implementatie via zuigelingen vaccinatie • Belanghebbenden – Volksgezondheidsartsen • Kind en Gezin artsen • Schoolartsen
– Pediaters
HPV • Doelgroepen – Adolescenten (meisjes), catch-up programma's
⇒ Adolescenten immunisatie, moeilijker te implementeren.
• Belanghebbenden – Gynaecologen – Oncologen – Anatoompathologen
– Volksgezondheidsartsen – Pediaters
Number of countries having introducted HepB vaccine* and global infant HepB3 coverage 1989-2012
Source: WHO/UNICEF coverage estimates 2012 revision. July 2013. Immunization Vaccines and Biologicals (IVB), World Health Organization, 194 Member States. Date of slide: 22 July 2013 Update January 2014
* Excluding 3 countries where HepB administered for adolescence
Hepatitis B vaccine introduction in high and low-income countries; impact of GAVI alliance.
Update January 2014
HBV versus HPV vaccins verschillen - 1 HBV
HPV
• HBV vaccins (zowel de vroeger plasma afgeleide als de recombinante) beschermen tegen alle HBV genotypes, d.i. 100% van de infecties en complicaties • Goede bescherming zelfs na verdwijnen van antilichamen. Afwezigheid van chronische infectie 20-30 jaar na vaccinatie is gedocumenteerd. • Werking van immuun geheugen bewezen, anamnestisch antwoord bij herhaalvaccinatie.
• Huidige HPV vaccins beschermen tegen twee hoog risico genotypes 16 en 18, goed voor 70% van de BMHkankers. En belangrijkste genotypes in ander HPV cancers. • Primaire bescherming door antilichamen; hoge titers worden bekomen na vaccinatie. Lange termijn bescherming moet nog verder bestudeerd worden. • Werking immuun geheugen aangetoond maar nog geen bewijs of een contact met HPV virus ook zal leiden tot snelle productie van antilichamen.
Anti-HPV response (GMT Levels with 95% CI [log10 scale])
Demonstration of immune memory antigen challenge at month 601 10,000
HPV 16 Immune memory demonstrated after immune challenge
1000
Quadrivalent HPV Vaccine n=78
100
10
Placebo (Sero (–) and PCR (–)) n=70 0 2 3
6 7
12
18
24
30
Months Vaccination on day 0, at two and six months Immune challenge at 60 months
Similar results seen with HPV 18, 6, and 11 *In subjects naïve to the relevant HPV type from day 1 through month 60 1. Data on file, MSD.
36
54
↴ 60
61
60+1 week
HBV versus HPV vaccins verschillen - 2 HBV
• Impact vaccinatie; lange termijn studies/indicators – Serologie e.g. HBsAg incidentie – acute infecties als indicator
• Eerste gegevens van HCC reductie zijn beschikbaar.
HPV
• Impact vaccinatie; lange termijn studies/indicators – Serologie minder bruikbaar – Incidentie van CIN2 of CIN3 – afname genitale wratten (enkel voor 4-valent vaccin) – Afwezigheid van HPV DNA in urine (TBC)
• Afname cervicale kankers pas over 10 tot 15 jaar verwacht.
Hepatitis B carrier prevalence in cohorts of children before and after immunization 16 14 12 10 % 8
PRE POST
6 4 2 0 TAIWAN
SHANGHAI
RURAL CHINA
GAMBIA
Figure 2 Prevalence of hepatitis B surface antigen (HBsAg) in healthy children in Taipei from 1984 to 2004. Mass hepatitis B vaccination started in July 1984. Reproduced with permission from
[47] .
F. Xavier Bosch , Vivien Tsu , Alex Vorsters , Pierre Van Damme , Mark A. Kane Reframing Cervical Cancer Prevention. Expanding the Field Towards Prevention of Human Papillomavirus Infections and Related Diseases Vaccine, Volume 30, Supplement 5, 2012, F1 - F11 http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.05.090
HCC Mortality per 100,000
Routine Hepatitis B Immunization and the Incidence of Hepatocellular Carcinoma (HCC) Among Children: Taiwan Routine infant immunization 1984
1 0,8 0,6 0,4 0,2 0
1980
1985
1990
1995
2000
Year Source: Chang MH. NEJM 1997; Chang ….. (ref 609 Plotkin)
2005
2010
Number of HBsAg-positive Alaska Native Children Under 20 Years of Age: 1988-2008
1,4%
500 450
1,2% 400
No. HBsAg Positive
300
0,8%
250 0,6%
200 150
0,4%
100 0,2% 50 0,0%
0 1988
1993
1998 Year
2003
2008
% HBsAg+
1,0%
350
HCC in Alaska Native Children <20 years of age
Annual Rate per 100,000
3.50 3.00 2.50 2.00 1.50 1.00 0.50 0.00 1969-73 1974-78 1979-83 1984-88 1989-93 1994-98 1999-03 2004-08
year of diagnosis
P value for trend = 0.002
Hepatology 2011;54:801-7
• Hepatitis B vaccination in Alaska has resulted in a generation of Alaska Native children who are free of hepatitis B and its sequelae.
Cervarix™: high and sustained anti-HPV 16/18 total IgG antibodies* up to 8.4 years 10000
HPV 16 (GMT, EL.U/ml)
100% seropositivity
1000 > 11-fold higher than natural infection
100
10
1 PRE
[M7]
[M12]
[M18]
[M33M38]
[M39M44]
[M45M50]
[M51M56]
[M57M62]
[M63M68]
[M69M74]
[M75M76]
[M77M82]
[M83M88]
[M89M94]
[M95M101]
Months after st 1 vaccination
10000
HPV 18 (GMT, EL.U/ml)
100% seropositivity
1000 > 10-fold higher than natural infection
100
10
1 PRE
=
[M7]
HPV-001
Natural infection antibody levels
[M12]
[M18]
[M33M38]
[M39M44]
[M45M50]
[M51M56]
HPV-007
[M57M62]
[M63M68]
[M69M74]
[M75M76]
[M77M82]
[M83M88]
[M89M94]
[M95M101]
Months after st 1 vaccination
HPV-023 PRE = pre-vaccination; * By ELISA. Combined analysis of HPV-001/007/023 in the subcohort Adapted from Roteli-Martins CM, et al. ESPID 2010; Data on file: GSKBio_WWMA_DoF051_1_2010.
29
Results: 20-year Modelling Predictions for HPV-16 David MP, Van Herck K, Hardt K, Tibaldi F, Dubin G, Descamps D, Van Damme P. Long-term persistence of anti-HPV-16 and -18 antibodies induced by vaccination with th AS04-adjuvanted cervical cancer vaccine: Modeling of sustained antibody responses. Gynecol Oncol 2009; 115: S1-S6.
Figure 1 Rate reduction and vaccine efficacy are time dependent variables. Time-to-event curves for acquisition of HPV6/11/16/18-related CIN3/AIS in Gardasil ® (Merck & Co., Whitehouse Station, NJ USA) and placebo recipients in the ITT cohort. AIS: John T. Schiller , Xavier Castellsagué , Suzanne M. Garland A Review of Clinical Trials of Human Papillomavirus Prophylactic Vaccines Vaccine, Volume 30, Supplement 5, 2012, F123 - F138
Incidence of Genital Warts Following Introduction of GARDASIL® Vaccination Results
Between 2004 and 2011, 85 770 Australian born patients were seen for the first time of which 7686 (9.0%) were found to have genital warts Large declines of women with GW < 21 year old: -92.6%, from 11.5% in 2007 to 0.85% in 2011 (P<0.001) 21-30 year old: -72.6%, from 11.3% in 2007 to 3.1% in 2011 (P<0.001) No significant decline in GW diagnoses was seen in women > 30 years In 2011 no GW diagnoses were made among 235 women under 21 years of age who reported prior human papillomavirus vaccination. Significant declines occurred in proportions of heterosexual men <21 year old: -81.8%, from 12.1% in 2007 to 2.2% in 2011 (P<0.001) 21-30 year old: -51.1%: from 18.2% in 2007 to 8.9% in 2011 (P<0.001) No significant decline in GW diagnoses was seen in heterosexual men > 30 y Donovan B et al. Lancet Infect Dis 2011 CO00820
Impact of GARDASIL® Vaccination on Genital Warts Results
Proportion of Australian born diagnosed as having genital warts at first visit, by age group, 2004-2011
Ali et al BMJ 2013 april 18;346:f2032 doi: 10.1136/bmj.f2032
Vaccination Impact Gardasil® Victoria (Australia) Brotherton J Lancet 2011 Reduction High Grade Cervical Lesions <18 yo; Vaccine Coverage ∼ 80% 2007: Start of nationwide vaccination programme: women
~50% decline in incidence of high grade cervical lesions
12-26 years Incidence 0.80
Incidence 0.42
2003
A non significant trend can also be seen in women 18-20 years. Significant results are to be expected in the future when prevalent infections/disease will have disappeared (just as in the clinical trials)
Brotherton JML – Lancet 2011
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
Impact on HPV Prevalence
Interim Results from VIP Study Pre- and Post GARDASIL® Implementation Differences in HPV Prevalence in Pre- and Post-vaccine Populations Interim VIP results Women aged 18-24 years P=0.006
Pre-vaccine WHINURS* Post-vaccine VIP P<0.001
NWHINUR= 202 NVIP= 404
Fewer young women have been infected with HPV 6,11,16 or 18 since the introduction of GARDASIL® aWHINURS
= the Women’s HPV Indigenous Non-Indigenous Urban Rural Study n = 2512
Tabrizi SN et al. Journal Infect Dis 2012
New Real Life Impact Gardasil®
Australia 2011
Australia 2010 Australia 2009
2007
2008
Start of HPV-vaccination
Impact on high grade cervical lesions
Impact on Pap abnormalities
Impact on Genital Warts
2009
2010
2011
2012
Incidence of Cervical and Other Cancers
2013
2014
2015
2016
2017
2018
2019
2020
2021
2022
De toekomst
Eliminatie van HBV transmissie is een haalbaar doel (1) • Veilig en werkzaam vaccin • Werkbare, efficiënte, aanvaardbare preventie strategieën • Inspanningen om universele zuigelingenvaccinatie door te voeren gecombineerd met vaccinatie van groepen met hoog risico voor infectie en transmissie zijn gepland.
Eliminatie van HBV transmissie is een haalbaar doel (2) • Uitdagingen – Afspreken van nationale en regionale targets – Tijdig toedienen van eerste dosis bij geboorte, ook voor kinderen geboren buiten een hospitaal of gezondheidscentrum – Vaccinatie van alle personen met hoog risico op besmetting, ook moeilijk bereikbare of “underserved” groepen – Uitbreiden en onderhouden van huidige strategieën en programma’s.
Voorbeeld misleidende info. • In Microbe, Volume 8, Number 10, 2013, page 393-394.
• “Universal Hepatitis B Vaccination in China Boosts Breakthrough Mutant Viruses”
• Tao Bian of the Chinese Centers for Disease Control and Prevention et al. show that breakthrough mutants capable of infecting vaccinated people are emerging, threatening the program’s long-term success. The prevalence in children less than 18 years old of such mutants, which occur in the surface protein of the virus, rose from 6.5% in 1992, before universal vaccination, to 14.8% in 2005, says Bian. [1] 1) T. Bian, H. Yan, L. Shen, F. Wang, S. Zhang, Y. Cao, S. Zhang, Y. Zhang, and S. Bi. 2013. Change in hepatitis B virus large surface antigen variant prevalence 13 years after implementation of a universal vaccination program in China. J. Virol. 87:12196-12206,
Voorbeeld misleidende info. • In Microbe, Volume 8, Number 10, 2013, page 393-394.
• “Universal Hepatitis B Vaccination in China Boosts Breakthrough Mutant Viruses” ⇒ Correction: The prevalence of HBsAg variants in the children fell from 0.49% (9/1,825) in 1992 to 0.33% (15/4,596) in 2005 (a decrease of 33%, i.e., about one-third). Majority of variants were no vaccine escape variants. [2] • The immunization program decreased the prevalence of hepatitis in children under 5 by an order of magnitude, from 9.67% in 1992 to 0.96% in 2006, resulting in an estimated 80 million more children free from HBV infection.
2) Reduced Prevalence of HBsAg Variants following a Successful Immunization Program in China. W Jilg, H Norder, M Kane, P Van Damme, A Vorsters. J Virol. 2014,88(8):4605
Besluit • Voorkomen van HBV en HPV geïnduceerde kanker door vaccinatie is mogelijk. • Het blijft een uitdaging om duurzame programma’s met een goede couverture op te zetten. • Globale en aangehoudende inspanning is nodig.
Bedankt voor uw aandacht
