Alergie, jejich komplikace a léky v této souvislosti. začátkem 21. století

UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ Katedra biologických a lékařských věd

Alergie, jejich komplikace a léky v této souvislosti začátkem 21. století Bakalářská práce

Hradec Králové 2015

Lenka Březinová

Prohlašuji, že tuto bakalářskou práci jsem vypracovala samostatně. Veškerá literatura a další zdroje, z nichž jsem při zpracování čerpala, jsou uvedeny v seznamu použité literatury a v práci řádně citovány. Práce nebyla využita k získání jiného nebo stejného titulu.

1

OBSAH ABSTRAKT: .............................................................................................................................. 4   ABSTRACT: .............................................................................................................................. 5   1. ÚVOD .................................................................................................................................... 6   2. HISTORIE ............................................................................................................................. 7   3. PATOFYZIOLOGIE ALERGICKÝCH ONEMOCNĚNÍ .......................................................... 9   3.1. KLASIFIKACE ALERGICKÝCH ONEMOCNĚNÍ .................................................................... 9   3.1.1 Typ I. IgE zprostředkované reakce ............................................................................. 9   3.1.2 Typ II. Cytotoxické reakce .......................................................................................... 9   3.1.3 Typ III. Imunokomplexová reakce ............................................................................... 9   3.1.4 Typ IV. Buněčná hypersenzitivita ............................................................................... 9   3.1.5. Méně časté typy alergických reakcí (Typ V a VI)..................................................... 10   3.1.6 Pseudo-alergické reakce .......................................................................................... 11   3.2. IMUNITNÍ ODPOVĚĎ ........................................................................................................... 12   3.2.1. PROTILÁTKY .......................................................................................................... 16   3.2.2. MEDIÁTORY ALERGICKÉ REAKCE ...................................................................... 17   3.2.3. SYNAPSE MEDIÁTOROVÉHO UVOLNĚNÍ A INAKTIVACE.................................. 20  

4. KOMPLIKACE ALERGICKÝCH ONEMOCNĚNÍ ................................................................ 21   4.1. Anafylaktický šok .................................................................................................................. 21   4.2. Bronchiální astma ................................................................................................................. 22   4.3. Atopická dermatitida ............................................................................................................. 23   4.4. Alergická konjunktivitida ....................................................................................................... 24   4.5. Záněty středouší ................................................................................................................... 24   4.6. Chronická sinusitida .............................................................................................................. 24   4.7. Nosní polypy ......................................................................................................................... 24  

5. ANTIHISTAMINIKA ............................................................................................................. 25   5.1 ANTIHISTAMINIKA I. GENERACE ....................................................................................... 25   5.1.1. BISULEPIN .............................................................................................................. 25   5.1.2. CYPROHEPTADINI HYDROCHLORIDUM ............................................................. 26   5.1.3. DIMETINDENI MALEAS .......................................................................................... 26   5.1.4. PROMETHAZINI HYDROCHLORIDUM .................................................................. 27   5.2. ANTIHISTAMINIKA II. GENERACE ..................................................................................... 27   5.2.1. CETIRIZINI DIHYDROCHLORIDUM ....................................................................... 28   5.2.2. LEVOCETIRIZINI DIHYDROCHLORIDUM ............................................................. 29   5.2.3. FEXOFENADINI HYDROCHLORIDUM .................................................................. 29  

2

5.2.4. LORATADINUM ....................................................................................................... 29   5.2.6. RUPATADINUM ...................................................................................................... 31  

6. IMUNOTERAPIE ................................................................................................................. 32   6.1. Historie .................................................................................................................................. 32   6.2. Mechanismus účinku ............................................................................................................ 32   6.3. Alergeny ................................................................................................................................ 32   6.4. Aplikace ................................................................................................................................ 32   6.5. Nežádoucí účinky ................................................................................................................. 33   6.6. Účinnost léčby ...................................................................................................................... 34  

7. ZÁVĚR: ............................................................................................................................... 35   8. LITERATURA ...................................................................................................................... 36  

3

Abstrakt: Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biologických a lékařských věd Kandidát: Lenka Březinová Školitel: PharmDr. Petr Jílek, CSc. Název bakalářské práce: Alergie, jejich komplikace a léky v této souvislosti začátkem 21. století Alergie je jedním z hlavních zdravotních problémů většiny moderních společností. I když je známá po staletí, byl v posledních desetiletích zaznamenán dramatický nárůst výskytu tohoto onemocnění. Důležitým pokrokem v alergologii byl objev imunoglobulinu E jako nosiče přímého typu hypersensitivity. Alergické reakce dělíme do šesti základních skupin s tím, že se vzájemně v organismu prolínají. Klinické příznaky předurčují tzv. Mediátory, které pocházejí různých buněk. Mezi nejznámější patří histamin, dále jsou to např. Leukotrieny, eikosanoidy a další. Alergické nemoci mohou komplikovat alergická konjunktivitida, chronická sinusitida, nosní polypy, záněty středouší, atopický ekzém, astma a nejzávažnější a život ohrožující anafylaktický šok. Mezi základní léky k tlumení příznaků alergie patří antihistaminika, které se dělí do I. a II. generace. Další možností léčby je imunoterapie, která má jako jediná potenciál, aby se zabránil nebo změnil průběh alergického onemocnění. Tato léčba je však velice nákladná. Alergie je celosvětová epidemie s rychle rostoucím výskytem v rozvinutém světě. Příčina vzestupu prevalence alergických chorob není dosud zcela známa, ale dle poznatků posledních let hrají důležitou roli změny životního stylu.  

 

4

Abstract: Charles University in Prague Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Biological and Medical Sciences Candidate: Lenka Březinová Supervisor: PharmDr. Petr Jílek, CSc. Title of bachelor thesis: Allergies, their complications and drugs in this context, early 21st century An allergy is one of the main health problems in major modern society. Although allergy is known for centuries, dramatic growth of incidence has been noticed in last decades. Discovery of immunoglobulin E as a carrier of direct hypersensitivity was an important progress in allergology. Allergic reactions are divided into six classes, which can diffuse each other. Clinical symptoms are predestined by mediators, which come from different cells. The best known is histamine, then leukotrienes, eicosanoids etc. Allergy can be complicated by rhinoconjuctivitis, chronic sinusitis, nasal polyps, middle ear inflammation, atopic eczema, and asthma or life threatening anaphylactic shock. Allergic symptoms are inhibited by antihistamines. There are two generation of these basic drugs. The next option to treat the allergy is the immunotherapy, which is the only one who has potential to avert or change process of allergic disease. However this treatment is very expensive. Allergy is worldwide epidemic with fast growing occurrence in developed world. The reason of increasing prevalence of allergy is not known yet, but the changes of life style might play an important role.  

 

5

1. Úvod Alergie je nepřiměřenou reakcí imunitního systému na složky okolního prostředí, které u predisponovaných jedinců mohou vyvolat imunitní reakci doprovázenou řadou symptomů. Imunoglobulinem E (IgE) zprostředkovaná přecitlivělost postihuje více než 25 % populace. (Flöistrup, Swartz, Bergström, et al., 2006) Alergie je jedním z hlavních zdravotních problémů většiny moderních společností. V posledních desetiletích zaznamenáváme dramatický vzrůst incidence alergických onemocnění. V této práci se budu zabývat alergiemi, jejich komplikacemi a léky v současné době.

6

2. Historie Alergická onemocnění jsou známa již po staletí. Ve starobylých spisech Číny, Egypta a Řecka byly popsány nejčastější projevy, kterými jsou astma, kopřivka a ekzém. (De Weck, 1997, Schadewaldt, 1980-1984, Simons, 1994) Egyptský faraon byl první osobou, u které byla popsána alergie. Zemřel v roce 2641 př. n. l. na vosí štípnutí. (Avenberg KM et al., 1986) Historicky první rodina s příznaky atopického ekzému, astmatu, rhinokonjunktivitidy byli příslušníci rodiny císaře Julia-Claudia Augustus, Claudius, Britannicus. (Ring, 1985) Ve středověku byla velice známá takzvaná alergie na letní květy, která se projevovala jako senná rýma. John Bostock byl první, kdo v roce 1819 přesně klinicky popsal sennou rýmu. C. H. Blackleym prokázal pomocí kožních provokačních testů, že pylový alergen je příčinnou senné rýmy.. (Blackley, 1973) Důležitým pokrokem v alergologii byl objev imunoglobulinu E jako nosiče přímého typu hypersenzitivity. IgE se zdá být nejdůležitějším imunoglobulinem v alergologii.

7

Tabulka zobrazuje historické milníky ve vývoji a pochopení alergie. Year Author Diseases 2698 b.c. 2641 b.c.

Huang Ti Hieroglyphs

460 b.c. 25 b.c. 120-180 600 865 1135–1204 1565 1783 1802 1819 1837 1853 1886 1868 1872 1872

Hippocrates A. Celsus Areataeus of Kapadokia Aetius of Amida Rhazes Moses Maimonides I.Botallus Philipp Phoebus W.Heberden J.Bostock J.L.Schoenlein J.M.Charcot E.van Leyden H.H. Salter U.I.Quincle Wyman

Noisy breathing Death by wasp sting (Pharaoh Menes) Hypersensitivity agais goat´s cheese Description of asthma Term „ asthma“ Term „eczema“ Rose fever in Persia Treatment of asthma Rose feaver in Pavia Hay fever (monoggraphy) „Summer catarrh“ Self-description of hay fever Purpura rheumatica Crystal in asthma sputum Crystal in asthma sputum Different asthma elicitors Angioedema Autumnal catarrh (from ragweed)

Obr. 1 Historické milníky ve vývoji alergických onemocnění. (Ring, 2005) Termín alergie se zrodil 24. července 1906 v 30. vydání časopisu Munich Medical Weekly. (Pirquet, 1906) Tento termín byl propagován vídeňským pediatrem Clementsem von Pirquetem, který odlišil mezi protektivním a škodlivým imunitním systémem. Chápal alergii jako specificky pozměněnou reakci organismu. Lingvisticky termín "alloergy" pochází z řeckého slovního spojení "αλλοs" = "odlišný" a "εϱγον" = "pracovat". Definice Von Pirqueta nezahrnuje jen hypersenzitivní reakce, ale také sníženou funkci imunitního systému. Dnes definujeme alergii jako specifickou imunitní hypersenzitivní reakci vedoucí k nemoci. Novější terminologie alergií byla publikována významnou světovou alergologickou organizací. (Johanson et al., 2004).

8

3. PATOFYZIOLOGIE ALERGICKÝCH ONEMOCNĚNÍ Coombs a Gell v roce 1963 navrhli rozdělení imunologických reakcí do čtyř kategorií. Patofyziologicky mohou být přidány další dvě kategorie, V granulomatózní a VI stimulační/ neutralizační hypersenzitivita. (Coombs et al., 1963)

3.1. KLASIFIKACE ALERGICKÝCH ONEMOCNĚNÍ 3.1.1 Typ I. IgE zprostředkované reakce Mediátorová reakce, která je nejčastějším typem alergické reakce. Projevuje se na kůži, v dýchacím ústrojí a v trávicím traktu (alergická rinokonjuktivitida, alergické bronchiální astma, kopřivka, otoky a anafylaxe). Patofyziologickým principem je uvolnění vazoaktivních mediátorů, které se vylučují po navázání alergenu na minimálně dvě molekuly IgE na povrchu žírných buněk a bazofilních leukocytů. K této reakci není třeba aktivace komplementu. 3.1.2 Typ II. Cytotoxické reakce Nejsou tak častým typem (většina hematologických onemocnění). Rozvíjí se přes aktivitu cytotoxických protilátek namířených proti povrchovým determinantům. Ničí cílové buňky pomocí aktivace komplementu. Klinickými příklady jsou alergická agranulocytóza nebo trombocytopenie při užívání některých léků. 3.1.3 Typ III. Imunokomplexová reakce Cirkulující komplexy antigenů vedou k aktivaci komplementu a neutrofilních granulocytů. (Dixon, Vasquez, Weigle, et al., 1958). Klinicky rozlišujeme dva typy imunitní komplexní reakce. Akutní typ s imunitní komplexní anafylaxí (Ring, Burg, et al., 1986), pomalejším rozvojem (1-2 týdny) a sérovou nemoc, která nastane po aplikaci antigenu současně s nefritidou, vaskulitidou, artritidou, kopřivkou, otoky lymfatických uzlin a teplotou. (Dixon, Vasquez, Weigle et al., 1958) 3.1.4 Typ IV. Buněčná hypersenzitivita Patogenetická imunitní reakce nepřenosná sérem, ale přes citlivé efektorové T lymfocyty, která je nazývána buněčná přecitlivělost. Buněčná imunita, jako ochranný mechanismus je základem pro život. Vrozené nebo získané vady vyskytují se s vážnými onemocněními. Některá autoimunitní onemocnění, kde buněčné imunitní reakce jsou považovány za patogenní (roztroušená skleróza, ulcerózní kolitida, diabetes I. typu…) Alergická kontaktní dermatitida představuje klasický obraz buněčné přecitlivě9

losti IV typu. Nízkomolekulární exogenní substance jsou vázány na bílkovinné nosiče, nebo vedou ke změnám v terciální struktuře na MCH. Antigen prezentující buňky navozují specifické T-buněčné aktivace. (Kapsenberg Ml, Wierenga Ea, Bos et al., 1991), (Knop J, Stremmer R, Neuann et al., 1982), (Tamaki, Nakamura, 2001).

Obr. 2 IV. Typ hypersensitivity (Gerd-Rüdiger Burmester, Antonio Pezzutto, 2005) IV typ reakce můžeme dále rozdělit: • • • •

Typ IVa = TH1- spouštěcí reakce (alergická kontaktní dermatitida) Typ IVb =TH2 – spouštěcí reakce (atopický ekzém) Typ IVc = Tcyt (CD8) – spouštěcí reakce (bulózní erupce drog) Typ IVd = představuje směs reakcí typu I a IV, ve vyvolávající fázi hrají roli IgE. (Billingham, Brent, Medawar, 1953), (Müller-Eberhand, 1969)

3.1.5. Méně časté typy alergických reakcí (Typ V a VI) Typ V „ granulomatózní hypersensitivita“ lišící se od typu IV kinetikou a typickou mikroskopickou a makroskopickou morfologií. Nedávno objevený typ V. kategorie je např. granulomatózní reakce (např. po injekcích cizorodého materiálu, alergie na zirkon nebo na rozpustný hovězí kolagen). Typ VI „stimulační / neutralizační hypersenzitivita“ protilátky se chovají jako hormony, pomocí specifické interakce s receptorem na cílové buňce zahajují signalizační kaskádu bez rozvoje zánětu. Vyskytují se u autoimunitních onemocnění jako je thyreoiditida, nebo myasthenia gravis s protilátkami proti acetylcholinovému receptoru v motoneuronu.

10

3.1.6 Pseudo-alergické reakce Pseudo-alergické reakce (PAR) jsou reakce, u kterých může aktivace jednotlivých buněk, plazmatických systémů s uvolněním mediátorů a indukce zánětlivé reakce probíhat bez účasti konkrétních imunitních reakcí. Klinickým příkladem jsou některé hypersenzitivní reakce na léky (např. lokální anestetika, RTG kontrastní látky, intravenózní anestetika a objemově substituční roztoky). Clinical examples Type Pathophysiology Anaphylaxis Allergic rhinitis Allergic bronchial asthma Allergic conjunctivitis Allergic uricaria Allergic gastroenteritis (Atopic eczema?) Hemolytic anemia Agranulocytosis Trombocytopenic purpura

I

IgE

II

Cytotoxic

III

Serum sickness Immune complex anaphylaxis Vasculitis Hypersensitivity pneumonitis Nephritis Arthritis Cellular hypersen- Type IVa (TH1) Allergic contact dermatitis Type IVb (TH2) Atopic eczema sitivity Type IV c (CD8) drug-induced exanthematous eruptions (purpura pigmentosa progressiva) Bullous drug eruptions Granulomatous re- Granulomas after injections (e.g. bovine collagen) actions Autoimmune thyreoiditis „Stimulating“ („neMyasteria gravis utralizing“) hyperReverse anaphylaxis sensitivity Insulin resistence Chronic urticaria? ( subpopilation with antoantibodies against Fc, RI)

IV

V VI

Immune comlexes

Obr. 3 Klasifikace patogenních imunitních reakcí. (Ring, 2005)

11

3.2. IMUNITNÍ ODPOVĚĎ Abychom pochopili alergii jako patologickou imunitní reakci, je velmi důležité znát normální funkci imunitního systému. Rozlišujeme vrozenou a získanou imunitu. Vrozená popisuje primitivní obranné jevy po vniknutí mikrobů nebo parazitů. Zahrnuje fagocytózu ( neutrofily, makrofágy), lysozomy a systém komplementu s účastí protilátek. (Hemmi, Takeuchi, Kawai et al., 2000), (Matzinger, 1994) Tyto procesy se vyznačují stejnými cytokiny a chemokiny, jako v konečné fázi alergické reakce.

Obr. 4 Vrozená a získaná imunita (Gerd-Rüdiger Burmester, Antonio Pezzutto, 2005) Specifická imunita umožňuje organismu rozlišovat mezi vlastními a cizími buňkami. Rozpoznání vlastních buněk je předpokladem pro rozpoznání cizích (Cohen, Dausset, 1973), (Zinkernagel, Doherty, 1979), koná se prostřednictvím 1012 lymfocytů. Antigen, neboli hapten po vazbě na přenašečový protein je rozpoznán antigen prezentujícími buňkami, které vytváří komplementární strukturu, zatímco se množí lymfocyty. Tato antigenová struktura reprezentuje jedinečnou specifickou charakteristiku protilátek („idiotyp“). Zde platí tvrzení, že „1 buňka = 1 specifita“. V procesu lymfocytového zrání můžeme rozlišovat několik populací B a T buňky. B buňky, protilátky tvořící plasmatické buňky a T buňky jako nosiči buněčné hypersenzitivity. T buňky dozrávají v thymu, vedou k vývoji cytotoxických buněk, supresorových buněk (regulační buňky), zabíječských buněk, pomocných buněk, efektorových buněk zpožděného typu hypersenzitivity a paměťových buněk.

12

Obr. 5 Zrání T buněk (Gerd-Rüdiger Burmester, Antonio Pezzutto, 2005) Zralé T buňky rozpoznáváme dle dvou specifik, cizorodé a ze svého povrchového markeru, který je geneticky kódován histokompatibilním komplexem (MHC). Tento jev MHC byl částečně objeven Zinkernagelem a Dohertym. (Zinkernagel, Doherty, 1979) V dozrávajícím imunitním systému předchází vlastnímu sebepoznání poznání cizích. Specifita pro transplantaci vlastních antigenů se rozlišuje podle působení T-buněk. Cytotoxické T buňky (CD8) rozpoznávají klasické transplantační antigeny třídy I (HLA-A, B a C), zatímco pomocné (CD4), nebo DTH-T buňky rozpoznávají MHC-třídy II, antigeny (HLA-I). (Cohen, Dausset, 1973) Po obnově kontaktu s antigenem zvláště citlivé T buňky proliferují a diferencují na T-efektorové buňky. Ve vývoji imunitní odpovědi po kontaktu s cizí látkou rozlišujeme mezi aferentní a eferentní fází. Časná aktivace specifických T-pomocných buněk se vyskytuje jako prostá. T buňky po předložení antigenu pomocí dendritických buněk (DCs) vyjadřují MHC třídy II. DCs jsou „strážci“ imunitního systému v epidermis (Langerhansovy buňky), ale také ve všech ostatních tkáních. (Jakob, Udey, 1999), (Schuler, Steinmann, 1985), (Saloga, Enk, Ross et al., 2001) Během antigenového zpracování jsou tvořeny peptidy o 8-20 aminokyselinách, zapadají do MHC komplexu a umožňují optimální představení na receptor T buněk (TCR). Antigenové ložisko DCs koluje v lymfě do regionálních lymfatických uzlin nebo v parenchymatózních orgánech v krvi do sleziny, kde probíhá aktivace T buněk.

13

Zatímco první kontakt trvá několik dnů, po opakovaném setkání, kde jsou již aktivovány paměťové buňky probíhá proliferace specifických lymfocytů mnohem rychleji. Kontakt antigenu MCHC II komplexu a TCR je centrálním signálem aktivace T-buněk, která je specificky zprostředkovaná a hrají zde roli interakce komplexu s různými cytokiny, adhezivním faktorem a kostimulace molekul (např. CD28)

Obr. 6 Aktivace T-buněk (Gerd-Rüdiger Burmester, Antonio Pezzutto, 2005) Aktivované T buňky působí pomocí produkce cytokinů přímého buněčného kontaktu, využívají faktory indukující apoptózu (Krammer, Behrmann, Daniel et al., 1994), nebo působí prostřednictvím produkce cytotoxických produktů. V efektorových T buňkách jsou subpopulace členěny dle cytokinové sekrece, které byly původně popsány pro T-pomocné buňky TH1 a TH2 (Coffmann, Von Der Weid, 1997), (Holgate, 1999), (Jankovic, Sher, Yap, 2001), (Lanzavecchia, Sallusto, 2000). Důležitým faktorem při rozhodování jakým směrem cestuje TH0 buňka, je přítomnost interleukinu-4 (TH2) nebo interleukinu-12 (TH1) v mikroprostředí. Zatímco intracelulární parazité stimulují převážně IL-12 a TH1, extracelulární parazité nebo parazité určitého přírodního charakteru stimulují IL-4 nebo IL-13. Původ IL-4 je stále sporný. V pokusech při transplantaci hlodavců produkuje IL-10 subpopulaci (T3), (také nazývané T-regulační buňky, Treg), které hrající rozhodující roli v navození 14

dlouhodobé tolerance. (Tamaki, Nakamura, 2001), Vysoká antigenová koncentrace vylepšuje strukturu T1, zatímco nízké antigenové hladiny a přítomnost IL4 vedou k reakcím T2. (Blaser, Carballido, Faith, 1998) Nejvíce T buněk nese receptor s centrálními α-/β-řetězci. Ve sliznici a v pokožce jsou T buňky s γ-/σ-receptory, které rozeznávají více omezený repertoár. (Bergstresser, Takashima, 2001)

Obr. 7 Řetězce T buněk. (Bousquet, Chiron, Humbert, 2008) Nehledě na specifickou aktivaci T buněk pomocí MHC peptidů TCR komplexu, některé glykoproteiny mohou aktivovat MHC a β-řetězce TCR vedoucí přímo k signálu transdukce. Aktivované T buňky poskytnou pomoc B buňkám v protilátkové produkci, také aktivují makrofágy, aby se zbavily oxidačních radikálů, enzymů a oxidu dusnatého. Při zesílení zánětu dochází k složitým interakcím cytokinu (Stingl, Katz, Clement et al., 1978), chemokinu a adhezivních molekul, (Kaplan, 2001), (Zlotnik, Yoshie, 2000). Kromě cytokinové sekrece mohou některé T buňky a to CD8+ cytotoxické T buňky (TC) ničit jiné buňky. (Kemeny, Noble, Homes et al., 1995) V závislosti na mikroprostředí mají buňky CD8 strukturně odlišnou cytokinovou sekreci. V této souvislosti lze vysvětlit výskyt nebo zhoršení alergických symptomů na pokožce a sliznici během infekce. Nejdůležitější cytokin v aktivaci a dozrávání TH1 buněk je IL-12. K aktivaci B buněk přes T buňky jsou potřeba kostimulační molekuly (CD40 a B7 = CD80 a CD86 vazba na CD28, CDIS2, nebo CD154 na plochu B-buňky). Bez těchto kostimulačních molekul není T-buňka aktivována, ale spíše specificky inaktivována. IL-10 inhibuje expresi kostimulačních molekul a může vyvolat specifickou toleranci snížením počtu 15

odpovědí TH1. Reakce TH1/TH2 se navzájem ovlivňují („jin jang“): IFN-gama potlačují produkci IgE zatímco IL-4 snižuje tvorbu IL-12 v makrofázích. Tyto interakce mohou objasnit náchylnost atopiků k některým infekcím. Zrání B-buněk probíhá v kostní dřeni a lymfoidních orgánech podél GITu. B buňky se diferencují na protilátky vylučující plasmatické buňky. V plazmě a v lymfoidních orgánech je odhadem přítomno 1020 molekul protilátek. Komplex interakcí mezi B a T buňkami reguluje diferenciaci B buněk. T-pomocné buňky (TH = CD4) zvyšují tvorbu protilátek zatímco T-supresorové buňky (CD8) inhibují imunitní odpověď. (Ring, 2005) 3.2.1. PROTILÁTKY Protilátky jsou imunoglobuliny pěti různých tříd. Tyto molekuly jsou uspořádané ve tvaru písmene Y s molekulovou hmotnostní okolo 150kDa. Skládají se ze čtyř kovalentně vázaných částí, a to ze dvou lehkých řetězců a dvou těžkých řetězců. Oba typy řetězců mají konstantní část, která se nachází na tomtéž místě u všech imunoglobulinů stejného izotypu, a jedinou variabilní část obsahující místo pro vazbu antigenu umístěnou na dvou krátkých ramenech molekuly. Těžké řetězce stanovují izotyp a název imunoglobulinové třídy. Imunoglobulinové molekuly mohou být rozděleny do fragmentů enzymatickou digescí. Fab fragment (antibody biding) obsahuje variabilní domény, které se skládají ze tří hypervariabilních aminokyselin uspořádaných v sekvenci, které jsou důležité pro vazbu antigenu (CDR – complementarity determining regions). Fab fragment může být papainem odštěpen od Fc fragmentu (crystalisable).

Obr. 8 Struktura imunoglobulinu (Kondiček, 2007)

16

Fc fragment obsahuje konstantní část molekuly protilátky skládající se ze dvou těžkých řetězců, která určuje izotyp protilátky (IgA, IgD, IgE, IgG, IgM) a zprostředkovává důležité biologické funkce, jako je aktivace komplementu a vazba na buňky. Různé imunoglobulinové třídy se liší ve velikosti, poločasu rozpadu a biologické funkci. Imunoglobulin E jako nosič okamžitého typu alergické reakce se liší od IgG o další domény v části Fc části, která umožňuje vazbu na žírné buňky a bazofilní leukocyty. 3.2.2. MEDIÁTORY ALERGICKÉ REAKCE Klinické příznaky alergických onemocnění jsou předurčené z tzv. mediátorů, látek pocházejících z různých buněk (žírné buňky, bazofily, neutrofily a eozinofily). Mnoho z těchto látek má fyziologický či patofyziologický význam při zánětlivých onemocněních. 3.2.2.1. Histamin Histamin je nejznámější mediátor, podstata okamžitého typu alergické reakce. Je syntetizován a skladován v žírných buňkách a bazofilech. Histamin uplatňuje svůj účinek přes několik receptorů: • • • •

H1: endotel, hladké svaly H2: žaludeční sliznice, kyselá sekrece, povrchové kožní cévy, srdce H3: CNS, autokrinní inhibitor histaminergních neuronů H4: eozinofilní granulocyty (Austen, 1979), (Lichtenstein, 1975),

(Marone, Spadaro, Genovese, 1995), (Pearce, Ali, Barretl et al., 1985), (Ring, Burg, 1986), (Schmmutzler, Poblete-Freundt, Rauch, 1979), (Stanworth, 1973). 3.2.2.2. Eikosanoidy Kyselina arachidonová v buněčné membráně je transformovaná pomocí cyklooxygenázy do prostaglandinů a přes různé lipooxygenázy do leukotrienů. Prostaglandiny jsou nenasycené C-20 mastné kyseliny tvořící se přes cyklooxygenázu a meziproduktu vysoce aktivních nestabilních endoperoxidáz PGG2 a PGH2. (Vane, 1964) Inhibitory cyklooxygenázy jsou kyselina acetylsalicylová, indometacin a nesteroidní protizánětlivá léčiva působící v celém těle. V zánětlivých tkáních je exprimována specifická cyklooxygenáza (COX-2), která může být specificky inhibována.

17

3.2.2.3. Prostaglandiny Rozlišovány podle různých účinků: • • • •

PGE vazodilatační PGF a PGD vazokonstrikce a bronchokonstrikce PGI = prostacyklin inhibice agregace destiček Tromboxan agregace destiček

Prostaglandiny nehrají roli jen v hladké svalovině, ale také v bílých krvinkách a jsou zapojeny do regulace imunitních reakcí, PGE2 vylepšují strukturu TH2. Kyselina arachidonová je v metabolickém cyklu produkována mezi lecithinem a lysolecythinem z membránových fosfolipidů. 3.2.2.4. Leukotrieny Chemický charakter této „pomalu reagující substance anafylaxe“ (SRS-A) byl objasněn v roce 1979. Je prokázáno, že zahrnují leukotrieny, které byly takto nazvány, protože byly izolovány z leukocytů.(Gant, Lichtenstein, 1974), (Parker, Koch, Huber, 1980) 23,54,(Samuelsson, 1983) Podobnost k prostaglandinum vyplývá ze syntézy kyseliny arachidonové prostřednictvím 5-lipoxygenázy. Zatímco LTB4 mají chemotaktickou aktivitu k neutrofilům a eozinofilům, sulfo-leukotrieny LTC4, LTD4 a LTE4 mají anafylaktogenní a bronchokonstrikční efekt. 3.2.2.5. Faktor aktivující destičky Také destičky jsou zahrnuty do přímé cesty alergické reakce. Pokles krevních destiček byl používán jako diagnostický test na potravinovou alergii provokačními testy. Destičkový aktivační faktor (PAF) je produkován žírnými buňkami, bazofily a vyvolává agregaci a degranulaci destiček. PAF je fosfolipid a má také chemotaktickou aktivitu. (Benveniste, Arnoux, 1983) 3.2.2.6. Serotonin Destičky reprezentují nejdůležitější zásobu serotoninu v lidské krvi. Serotonin (5-OH tryptamin) je biogenní amin, který má vysloveně vazoaktivní vlastnosti. Při jeho snížení se vyskytují charakteristické ataky zčervenání. Podobné projevy byly pozorovány u anafylaktické reakce. Role serotoninu u lidské alergické nemoci zůstává kontroverzní. 3.2.2.7. Komplementový systém Komplementový systém se skládá z řady plazmatických proteinů, které jako koagulační cesta aktivují sami sebe pomocí kaskády. Komplementární systém může 18

být aktivován s nebo bez specifického imunologického rozpoznání antigenu. Aktivovaný komplement zahrnuje buněčný rozpad nebo zánět. Rozlišujeme dvě cesty aktivace komplementu. Klasická cesta se skládá z 11 odlišných komponent začínající rozpoznáním imunitního komplexu C1q, která vede k další aktivaci faktoru C1r, C1s, C4 a C2. Tyto komponenty klasické cesty jsou nazvány „rozpoznávací“ (=C1) a „aktivační“ jednotky (C4, C2 a C3). C3 reprezentuje centrální složku komplementárního systému, je aktivovaná oběma cestami. Aktivovaná C3 vede k aktivaci C5 a tzv. „útočných jednotek“ (C6-C9) vedoucí k rozpadu buněk (bakterií, protozoí, červených krvinek). Kromě klasické cesty může být komplement aktivován prostřednictvím alternativní cesty bez komplexu antigen-protilátka. Alternativní cesta se skládá ze tří komponentů: faktor B, faktor D, properdin. Požadovaný iniciační faktor I alternativní cesty hraje podobnou roli jako protilátka na povrchu bakterií. Faktor I může být rozpoznán běžně se opakujícími karbohydrátovými strukturami. Polysacharidy nebo lipopolysacharidy z mnoha bakterií jsou velice účinné v aktivaci alternativní cesty komplementárního systému. Zdá se, že properdin má stabilizační efekt v aktivaci alternativní cesty, zachovává aktivitu enzymového komplexu C3bBb a dovoluje zpětnou vazbu mezi klasickou a alternativní cestou. Během aktivace komplementu C3a a C5a, jsou tvořeny s chemotaktickými histamin osvobozujícími a přímými vazoaktivními účinky (Müller-Eberhand, 1969). Různé metody aktivace komplementárního sytému jsou v přírodě ničeny různými inhibitory; pokud jsou tyto inhibitory neúčinné, nebo defektní začne se onemocnění manifestovat alergii podobným symptomům: defekt C1 inaktivátoru vede k dědičnému angioneurotickému edému, nedostatek anafylatoxických inaktivátorů vede k relapsu infekčních nemocí, kopřivce a byla pozorována eozinopenie. 3.2.2.8. Mediátory neutrofilních granulocytů Reakce žírných buněk zprostředkována IgE a aktivace komplementu vedou k chemotaktickým faktorům, které působí na granulocyty. (Wasserman, Soter, Center, 1977). Podle Behrendta jsou zrna pylu ve vlhkém prostředí schopná uvolnit eicosanoidu podobné substance, která mají neutrofilní chemotaktickou aktivitu v iniciaci senzitizace (Behrendt, Backer, 2001). Neutrofilní granulocyty obsahují vysoce účinné lysozomální enzymy uložené v různých zrnech (proteináza, hydroláza, peroxidáza), (Henson, 1972). Interakce s jinými buňkami ovlivňují zesílení zánětu (aktivace žírných buněk, bazofily, destičky, C5, tvorba kininu a leukotrieny).

19

3.2.2.9. Mediátory eozinofilních granulocytů Eozinofily byly před několika desetiletími považovány za protizánětlivé buňky. Dnes jsou známy jako aktivní protizánětlivé buňky, které přispívají k degradaci tkání, procházejí kationtovými proteiny, jako je hlavní bazický protein (MBP) nebo eozinofilní aniontový protein (ECP). Eozinofily mohou vázat endotoxiny a aktivovat se přes CD14. (Ploetz, Lentschat, Behrendt et al., 2001) 3.2.2.10. Kallikrein-kininový systém Aktivace systému kallikrein-kinin vede ke vzniku silné vazoaktivní látky. Vyznačuje se blízkým vztahem s koagulací, fybrinolýzou a komplementárním systémem. (Gant, Lichtenstein, 1974) 3.2.2.11. Tachykinin Neuropeptidy vyvolávají aktivaci žírných buněk a mají vliv na závěrečnou fázi alergické reakce (Capron, Capron, 1994). Tachikininy mohou hrát roli v patofyziologii svědění. 3.2.3. SYNAPSE MEDIÁTOROVÉHO UVOLNĚNÍ A INAKTIVACE Uvolnění mediátorů a cytokinů během alergické odpovědi představuje komplex interakcí s aktivačními a inhibičními složkami. Receptory nebo mediátory často nevykazují žádné klinické abnormální fenotypy, zatímco závažné příznaky mohou být pozorovány s expresí určitých faktorů. Některé mediátory jsou vypuštěny během buněčné aktivace a jsou inaktivovány pomocí „inhibičních“ enzymů. Inhibiční enzymy pro příslušné mediátory jsou: • • •

Diaminooxydáza (DAO = histaminaza) pro histamin Fosfolipáza D pro destičkový aktivační faktor Peptidáza pro sulfido-leukotrieny

Některé léky mají diaminooxydázovou inhibiční aktivitu; zvláště u starých osob na mnohonásobnou farmakoterapii. Vyskytující se DAO blokáda může být relevantní pro zvýšení histaminových reakcí. Některé humorální a buněčné reakce alergické kaskády jsou také popsány pod kontrolou nervového systému prostřednictvím neuropeptidů, autonomních transmiterů a nadledvinkových hormonů. Cytokiny mohou působit na nervové buňky a neutrofily na lymfocytech. Tento komplex interakcí osvětluje psychosomatický vliv na mnoho alergických onemocnění. (Ring, 2005)

20

4. KOMPLIKACE ALERGICKÝCH ONEMOCNĚNÍ S alergickými onemocněními se mohou vyskytovat a průběh komplikovat následující stavy:

4.1. Anafylaktický šok Anafylaxe je závažná systémová alergická reakce, která má rychlý nástup a může způsobit i smrt. (Tintinalli et al., 2010) Obvykle postihuje dýchací cesty, kardiovaskulární systém, kožní a gastrointestinální funkce.

Obr. 9. Společné rysy anafylaktické reakce (Laemmle-Ruff et al., 2013) Objevuje se během půl hodiny po alergenové expozici, dále se může rozvíjet až 2 hodiny. (Arnold, Williams., 2011) Anafylaktickými spouštěči jsou léky, potraviny a hmyzí jed. Léky, především peniciliny, anestetika, NSAIDs a opiáty, jsou častou příčinou hospitalizace anafylaxe u starších dospělých. (Solensky, Khan, 2010) Mezi potraviny související s anafylaktickou reakcí patří arašídy, ořechy, slepičí vejce, kravské mléko, pšenice, korýši, ryby a sezam. Alergie na ořechy nese nejvyšší riziko anafylaxe. Jed včely, vosy a některých druhů mravenců může také vyvolat anafylaktickou reakci. (Lieberman, Nicklas, Oppenheimer et al., 2010) Fatální anafylaxi ovlivňuje řada faktorů, včetně základní alergie, věku pacienta, alergenovou dávkou, současné použití léků, lékařskou komorbiditou, astma, kardiovaskulární onemocnění. (Simons, 1996), (Pumphrey, 2004) Primární léčbou je injekce adrenalinu. (Oswalt et al., 2007) Sekundární terapie zahrnuje beta2 agonisty, H1 antihistaminika, glukokortikoidy, které snižují riziko dvoufázové reakce, ale hrají méně důležitou roli v terapii. (Simons, 2010), (Lieberman, Nicklas, 2010), (Cheng, 2011) Tyto léky by neměly být používány jako alternativa adrenalinu při anafylaktické reakci. (Kim, Fischer, 2011)

21

4.2. Bronchiální astma Bronchiální astma je jedním z nejrozšířenějších chronických onemocnění dýchacích cest. Astma je charakterizováno reverzibilní obstrukcí dýchacích cest, bronchospasmem, opakujícími se ataky kašle a sípáním. (Lazarus, 2010) Astma rozdělujeme do podskupin, které vykazují odlišný stupeň hyperaktivity, produkce hlenu a remodelace dýchacích cest. Tyto patologické změny jsou zprostředkovány epiteliálními buňkami dýchacích cest, které tvoří bariéru proti mechanickému namáhání, oxidačnímu stresu, alergenům, infekčním agens a buňkami zapojenými do imunitní odpovědi viz obr. 10. (Salazar, Ghaemmaghami, 2013)

Obr.10 Důležité odezvy v patogenezi astmatu. (Olin, Wechsler, 2014) Hlavními buňkami účastnícími se tohoto zánětu jsou TH2 lymfocyty, eozinofilní granulocyty a žírné buňky. Méně často se uplatňují neutrofilní a bazofilní granulocyty. 22

Více než polovina astmatických onemocnění je spojena s atopií. Genetická predispozice je vystavena tlaku induktorů ze zevního prostředí od 22. týdne nitroděložního života. (Kašák et al., 2001) Účinnou kontrolu astmatu zajišťují léky ze skupiny beta-sympatomimetik, inhalačních kortikosteroidů. (Akdis, 2012) Astma ovlivňuje zhruba 300 miliónů lidí na světě. Předpokládá se, že ovlivní dalších 100 milionů lidí do roku 2025. Prevalence je 9,3% u dětí a 8% u dospělých. (Agache, Akdis, Jutel, Virchow, 2012), (Jutel, Akdis, 2011)

4.3. Atopická dermatitida Atopická dermatitida je zánětlivé, chronicky recidivující, nenakažlivé svědivé kožní onemocnění. Vyskytuje se spolu s dalšími atopickými onemocněními, jako jsou senná rýma, astma a alergický zánět spojivek. (De Benedetto et al., 2009) Projevuje v kojeneckém věku, nebo v dětství a může přetrvávat, či začít v dospělosti. (Kapoor et al., 2008) V manifestaci atopické dermatitidy figurují na rozdíl od jiných dermatitid antigen prezentující buňky, které ovlivňují odpověď T buněk. Jsou zde přítomny plazmocytoidní dendritické buňky, IDEC (inflammantory dendritic epidermal cells), které mají zvýšenou expresi receptorů pro IgE a zvýšenou afinitu ke zpracování mikrobů s manózovými receptory. (Luger et al., 2004) Atopická dermatitida se vyznačuje poruchou kožní bariéry, doprovázenou změnou imunologické reaktivity kůže. Hlavní příčinou je vyšší aktivita enzymu sfingomyelin deacylázy. (Hara el al., 2000) Fosfolipidy mají pleiotropní účinky, souvisí s poruchami hydratace, keratinizace a imunologickými lokálně kožními odchylkami. Na keratinocytech dochází k sekreci protizánětlivých cytokinů (IL-1, TNF alfa, GM-CSF) a přesmyku na Th1 imunitní reakci. (Luger et al., 2004) Pro akutní léčbu (úlevovou) jsou využívány kortikosteroidy a lokální imunomodulátory. Mezi preventivní léky patří emoliencia a lokání imunomodulátory.

Obr. 11 Strategie stupňovité léčby (Benáková 2003)

23

Aktivace atopické dermatitidy prostřednictvím bakteriálních superreaktantů, nebo kandid, vede k aktivaci různých kortikosteroidních receptorů, což způsobuje rezistenci ke kortikosteroidům. (Hauk et al., 2000) Globální důkazy odráží výrazný nárůst v prevalenci, která se ztrojnásobila od roku 1960. (Amestejani et al., 2012)

4.4. Alergická konjunktivitida Alergický zánět spojivky (membrána pokrývá bílou část oka) kvůli alergii. Ačkoli alergeny se mezi pacienty liší, nejčastější příčinou je senná rýma. Příznaky se skládají ze zarudnutí (vazodilatace z periferních malých cév), edém spojivky, svědění a zvýšené slzení. Pokud je v kombinaci i s rýmou, stav se nazývá alergická rinokonjunktivitida. Tyto příznaky jsou důsledkem uvolnění histaminu a dalších aktivních látek z žírných buněk, které stimulují dilataci cév, dráždí nervová zakončení

4.5. Záněty středouší Infekce středního ucha, kdy se tlak hromadí za ušní bubínek, který často způsobuje intenzivní bolest. To může mít za následek bulózní myringitidu. (Roberts 1980)

4.6. Chronická sinusitida Chronický zánět vedlejších nosních dutin, trvající déle než tři měsíce, může být způsoben mnoha různými chorobami, které sdílejí chronický zánět dutin jako společný symptom. (Leung et al., 2008)

4.7. Nosní polypy Nosní polypy jsou rozděleny na antrochoanálními a ethmoidální. K příznakům polypů patří ucpaný nos, zánět dutin, ztráta čichu a sekundární infekce, což vede k bolesti hlavy. Alergická onemocnění spojená s polipformací jsou chronická rhinosinusitida a asthma. (Ring, 2005)

24

5. ANTIHISTAMINIKA Antihistaminika blokují působení histaminu kompetitivní antagonizací jeho účinku na histaminových H1-receptorech.

5.1 ANTIHISTAMINIKA I. GENERACE Antihistaminika I. generace jsou využívána k léčbě alergických onemocnění již od 40. let minulého století. Dle jejich chemické struktury je můžeme rozdělit do šesti skupin (etanolaminy, etylendiaminy, alkylaminy, piperaziny, fenothiaziny, piperidiny), tyto skupiny mají mnoho společných vlastností. Mechanismem působení je kompetitivní inhibice histaminu na H1-receptoru, z této vazby poměrně rychle disociují, proto je nutné podání v několika denních dávkách k dosažení jejich terapeutické účinnosti. Při podání vyšších dávek nastupují stupňující se vedlejší účinky, které vyplývají z neselektivního ovlivnění dalších typů receptorů (účinek sympatolytický, antiemetický, lokálně anestetický, parasympatolytický, antiserotoninový, antibradykininový). V CNS působí antihistaminika I. generace sedativně, jen výjimečně mohou vyvolat paradoxní excitaci. Při současném podávání látek tlumících CNS (analgetika, hypnotika, anxiolytika, alkohol) potencují jejich účinek. (Timmerman 1992) V současné době se antihistaminika I. generace používají především k symptomatické terapii akutních alergických obtíží. Podávají se v doporučených denních dávkách (obvykle 2-3x denně, výjimečně 1x denně). Delší podávání je možné u pacientů se zavedeným klidovým režimem, nebo u pacientů, u kterých nejsou překážkou vedlejší účinky, nebo jich dokonce chceme využít (např. ke zklidnění pacienta s úporným pruritem). Nejsou určena k dlouhodobému nebo profylaktickému podávání, kde byla nahrazena antihistaminiky nesedativními. Jsou nevhodná při léčbě pacientů vyššího věku, jejichž CNS je na sedativní účinek zvýšeně citlivý. (Simons et al., 1999) 5.1.1. BISULEPIN Antihistaminikum I. generace tricyklického charakteru se silným sedativním účinkem a slabým až středně silným anticholinergním účinkem. 5.1.1.1. Mechanismus účinku Antagonista centrálních a periferních H1 receptorů. 5.1.1.2. Indikace Bisulepin je indikován k léčbě perorálního, nitrožilního či nitrosvalového charakteru. Perorálně se používá při alergické rinitidě, kopřivce, alergické reakci po požití potravin, po podání léčiv nebo bodnutí hmyzem, 25

Akutní alergické reakce, Quinckeho edém, anafylaktická nebo anafylaktoidní reakce či jejich profylaxe vyžadují podání nitrožilně nebo nitrosvalově. 5.1.1.3. Nežádoucí účinky Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří zácpa, únava, sucho v ústech, ospalost. Méně často se vyskytuje zastřené vidění, tachykardie, retence moči. Vzácně můžeme pozorovat paradoxní excitace, zvýšení nitroočního tlaku a fototoxicitu. (Suchopár et al., 2009) 5.1.2. CYPROHEPTADINI HYDROCHLORIDUM Silně sedativní a anticholinergní antihistaminikum tricyklického charakteru. 5.1.2.1. Mechanismus účinku: Váže se na H1 receptory a kompetitivně inhibuje vazbu histaminu a serotoninu na receptory. (AISLP- SPC, 2012) 5.1.2.2. Indikace: Cyprotheptadin je indikován v terapii alergické nebo idiopatické rinitidy, svědění, kopřivky, při alergických reakcí po požití potravin, léků či po bodnutí hmyzem. Můžeme být též indikován při nechutenství různé etiologie a profylaxi migrény. 5.1.2.3. Nežádoucí účinky: Mezi velmi často vyskytující se nežádoucí účinky řadíme zácpu, sucho v ústech, zvýšení chuti k jídlu (zvyšování tělesné hmotnosti), únava a ospalost. (Suchopár et al., 2009) 5.1.3. DIMETINDENI MALEAS Antihistaminikum alkyalmidové struktury se slabým anticholinergním účinkem a středně silně sedativní. 5.1.3.1. Mechanismus účinku Kompetitivní inhibitor histaminu H1, slabý stabilizátor žírných buněk s lokálním anestetickým účinkem. Působí také jako antagonista bradykininu, serotoninu a acetylcholinu. (AISLP - SPC, 2012) 5.1.3.2. Indikace Dimetinden je indikován k terapii alergické rinitidy, svědění, kopřivky a alergických reakcí po požití potravin, léků, či po bodnutí hmyzem.

26

5.1.3.3. Nežádoucí účinky Nežádoucím účinkem spojeným s podáním dimetindenu je hlavně ospalost, méně často se může vyskytovat únava, či vzácně nauzea, sucho v ústech, bolesti hlavy, závratě a paradoxní excitace. (Suchopár et al., 2009) 5.1.4. PROMETHAZINI HYDROCHLORIDUM Velmi silně sedativní a středně anticholinergní antihistaminikum I. generace. tricyklicko-fenothiazinové struktury. 5.1.4.1. Mechanismus účinku Antagonista na cholinergních, histaminových, α adrenergních a serotoninových receptorech. (AISLP - SPC, 2012) 5.1.4.2. Indikace Promethazin je indikován k léčbě u pacientů se sezónní alergickou rinitidou, svěděním, kopřivkou, alergickou reakcí po požití potravin, léků, či po bodnutí hmyzem. Premedikace před celkovou anestezií, či jako antiemetikum. 5.1.4.3. Nežádoucí účinky Nežádoucími účinky vyskytujícími se v souvislosti s podáním promethazinu jsou např. sucho v ústech, únava, ospalost, zácpa, paradoxní excitace, která se vyskytuje především u dětí a starších osob, dále tachykardie, hypotenze, závratě, zastřené vidění, zvýšené pocení, útlum krvetvorby, alergické kožní reakce. Při dlouhodobém podávání se může vyskytnout hyperprolaktinémie, vzácná je zmatenost, epileptické paroxysmy, parkinsonský syndrom či poruchy menstruačního cyklu. (Suchopár et al., 2009)

5.2. ANTIHISTAMINIKA II. GENERACE Antihistaminika II. generace jsou používána od počátku 80. Let a v současné době v praxi nahrazují své předchůdce. V porovnání s antihistaminiky I. generace mají výhodnější vlastnosti (vyšší selektivitu k H1-receptoru, pevnější a delší vazbu k H1 a současně minimální působení v CNS vzhledem k omezenému průniku přes hematoencefalickou bariéru). (Janssens, Howarth, 1993) Mají rychlý nástup, dlouhodobě trvající účinek a současně minimum nežádoucích účinků. Mechanismem působení H1-antihistaminik II. generace je inhibice histaminu na H1-receptoru. Kompetice o H1-receptor je však výrazně posunuta ve prospěch antihistaminika, jehož vazba je pevná a nelze histaminem vytěsnit. (Cheng, Woodward, 1982)

27

V časné fázi tlumí syntézu a produkci některých mediátorů alergické reakce, cytokinu a expresi adhezivních molekul, v pozdní (zánětlivé) fázi brání aktivaci a migraci zánětlivých buněk a rozvoji eozinofilního zánětu. Tyto antialergické účinky jsou částečně nezávislé na H1-receptoru. Jejich metabolismus není dosud objasněn. (Berthon, Taudou et al., 1994), (Schroeder et al., 2001) Kardiotoxické působení některých antihistaminik je závažným problémem, který se objevil spolu se zavedením antihistaminik II. generace. (Hamasaki, Shafigeh et al., 1996) Antihistaminika II. generace jsou preferována, pokud je nutné dlouhodobé podávání bez klidového režimu, protože neomezují běžné denní aktivity a nejsou v doporučených dávkách spojena s rizikem sedace a snížení pozornosti nebo je jejich sedativní působení minimální. Jsou podávána většinou v jedné, maximálně dvou denních dávkách, vzhledem k pevné vazbě na receptor a pomalému uvolňování. Zvýšené dávky nebo, frekvence podávání nevede ke zvýšení léčebného účinku, ale ohrožuje pacienta nežádoucími účinky (ve vysokých dávkách sedativními, u některých antihistaminik kardiotoxickými). Na rozdíl od antihistaminik I. generace jsou tato léčiva vhodná i k dlouhodobé profylaktické léčbě alergických pacientů s trvalou nebo častou expozicí alergenu. (Ciprandi et al. 1998) 5.2.1. CETIRIZINI DIHYDROCHLORIDUM Antihistaminikum II. Generace piperazinové struktury bez anticholinergního účinku. (Suchopár et al., 2009) 5.2.1.1. Mechanismus účinku Silný a selektivní antagonista periferních H1 receptorů. Bylo také prokázáno, že inhibuje pozdní fázi průniku eozinofilů do kůže a spojivky atopických pacientů, kteří byli vystaveni působení alergenu. 5.2.1.2. Indikace Cetirizin je indikován pro zmírnění nosních a očních symptomů sezónní a celoroční alergické rinitidy. Zmírnění symptomů chronické idiopatické urtikarie. (AISLP SPC, 2012) 5.2.1.3. Nežádoucí účinky Cetirizin má při doporučeném dávkování mírné nežádoucí účinky na CNS včetně somnolence, únavy, závratí a bolestí hlavy. V některých případech se může vyskytovat paradoxní stimulace CNS. (AISLP - SPC, 2012)

28

5.2.2. LEVOCETIRIZINI DIHYDROCHLORIDUM Levotočivý enantiomer cetirizinu, ve srovnání s cetirizinem je jeho účinek dvakrát vyšší. (Suchopár et al., 2009) 5.2.2.1. Mechanismus účinku Viz. cetirizin. Levocetirizin má ve srovnání s cetirizinem dvojnásobnou afinitu k H1 receptorům. 5.2.2.2. Indikace Alergická rinitida a chronická idiopatická urtikarie. 5.2.2.3. Nežádoucí účinky Při předepsaném dávkování se může vyskytnout únava, bolesti hlavy, ospalost, méně často sucho v ústech. (AISLP - SPC, 2012) 5.2.3. FEXOFENADINI HYDROCHLORIDUM Fexofenadin je derivát piperidinbutanolu, aktivní metabolit terfenadinu, který má minimální sedativní účinky a žádné anticholinergní účinky. Jeho podání není spojeno s rizikem kardiotoxicity. (Suchopár et al., 2009) 5.2.3.1. Mechanismus účinku Jak již bylo zmíněno výše, selektivní blok H1 receptorů. 5.2.3.2. Indikace Sezónní alergická rýma 5.2.3.3. Nežádoucí účinky Mezi nežádoucí účinky patří bolesti hlavy, ospalost, závrať, nauzea, sucho v ústech. (AISLP - SPC, 2012) 5.2.4. LORATADINUM Piperidinový derivát s tricyklickou strukturou bez sedativního a anticholinergního účinku. (Suchopár et al., 2009) 5.2.4.1. Mechanismus účinku Selektivní blok H1 receptorů. Inhibuje syntézu leukotrienů a brání jejich uvolňování. Tlumí také uvolňování mediátorů pozdní fáze alergické reakce. 5.2.4.2. Indikace Alergická rinitida a chronická idiopatická kopřivka 29

5.2.4.3. Nežádoucí účinky Byly pozorovány závratě, nauzea, sucho v ústech, tachykardie a vzácně anafylaxe. (AISLP - SPC, 2012) 5.2.5. DESLORATADINUM Desloratadin je tricyklický derivát piperidinu s nesedativní a dlouhodobě trvajícím účinkem. 5.2.5.1. Mechanismus účinku Selektivní antagonista periferních H1 receptorů, obr.10. 5.2.5.2. Indikace Alergická rýma, urticaria. 5.2.5.3. Nežádoucí účinky Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou únava, sucho v ústech, bolest hlavy. (AISLP - SPC, 2012)

Obr. 12 Mechanismus účinku desloratadinu. (Agrawal, 2004)

30

5.2.6. RUPATADINUM Dlouhodobě působící tricyklický derivát piperidinu bez sedativních, anticholinergních účinků. 5.2.6.1. Mechanismus účinku Selektivní antagonista periferních H1 receptorů, který také inhibuje uvolňování leukotrienů a mediátorů pozdní fáze alergické reakce a působí také jako antagonista faktoru aktivujícího destičky. 5.2.6.2. Indikace Chronická rinitida, urticaria. 5.2.6.3. Nežádoucí účinky Mezi nežádoucí účinky patří únava, ospalost, bolest hlavy, závratě, nauzea, dyspepsie (AISLP - SPC, 2012), (Suchopár et al., 2009)

31

6. IMUNOTERAPIE Alergen specifická imunoterapie je protizánětlivá, kauzální a preventivní léčba alergických onemocnění dýchacích cest. Jediná kauzální léčba alergického onemocnění, která představuje nejen snížení symptomů a potřeby léků, ale má také dlouhodobé klinické účinky zabránit rozvoji alergií. (Jacobsen, 2001)

6.1. Historie Zrod imunoterapie nastal začátkem 20. Století, kdy H. H. Curtis zkoušel „imunizaci“ injekcemi vodních pylových extraktů. 1902 W. P. Dunbar ověřil „pasivní imunizaci“ protipylovými protilátkami v masti a pastilkách k inhalaci. Studie potvrzující nadějnost léčby alergie publikovali J. Freeman a R. A. Cook o 15 let později (Lockey, Bukantz, Bousquet, 2004).

6.2. Mechanismus účinku Mechanismus účinku spočívá v navození alergen-specifické tolerance ovlivněním porušené funkce paměťových T a B lymfocytů (Jutel, Akdis, 2011). Další z mechanismů je zvýšení produkce specifických protilátek IgG, především na podtypu IgG4. V souvislosti s IgE zprostředkované alergie je vzhled IgG4 protilátek obvykle spojen se snížením příznaků. (Aalberse, Stapel, Schuurman, et al., 2009) Léčba působí na základní imunologické mechanismy odpovědné za způsobené symptomy a má potenciál změnit imunitní odpověď a patologickou dráhu odpovědnou za alergické příznaky. (Cox, Wallaced, 2011)

6.3. Alergeny Alergen je spouštěčem stavu přecitlivělosti, navozuje specifickou imunologickou přecitlivělost založenou na mechanismu zprostředkovaném IgE protilátkami. Základní podmínkou účinnosti specifické alergenové terapie je znalost složení používaného extraktu. Každý alergenový extrakt musí obsahovat definované množství hlavního/hlavních alergenů. Označení hlavní alergeny nesou alergeny na než reaguje specifickou protilátkou více než 50% jedinců přecitlivělých na tento alergenový druh.

6.4. Aplikace Základní aplikační způsob užívaný od roku 1911 je injekční, subkutánní (SCIT). (Calderon, Cardona, Demoly, 2012) Později se začala prosazovat terapie sublinguální (SLIT), zpočátku ve formě kapek, od roku 1998 je možnost využití tabletové formy. V roce 2009 byl publikován standard léčby sublinguální alergenové imunote32

rapie. (Canonica et al., 2009) Výhodou oproti injekční formě je až 500x vyšší dávka alergenu, účinek po ukončení léčby přetrvává po dobu 3-5 let.

6.5. Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky mají většinou místí podobu. Účinnost byla prokázána u pylové a roztočové alergie, alergie na vzdušné plísně, alergické rýmy, konjunktivitidy a astmatu. Sublinguální forma alergenové terapie byla uplatněna z počátku u dětí do 15ti let, od června roku 2010 byl zrušen věkový limit předpisu. (Špičák, 2011) Systémové reakce při SCIT Stupeň 1

Stupeň 2

Pruritus, urtikarie, angioedém, rýma, svědění hrdla, kašel, reakce spojivek, nauzea, cefalea

Projevy na více systémech, astma, bolesti břicha, zvracení, průjem, křeče dělohy

Stupeň 3 Astma nereagující na bronchodilatační léčbu, edém laryngu, jazyku, uvuly

Stupeň 4 Respirační selhání, hypotenze bez či se ztrátou vědomí

Obr.13 Nežádoucí účinky subkutánní aplikace alergenů Reakce při SLIT symptom Pruritus/otok jazyka, úst Iritace hrdla Nauzea Bolest břicha Zvracení Průjem Bušení srdce Edém uvuly

mírný rtu, Neobtěžují a nevyžadující symptomatickou léčbu ani přerušení SLIT

střední Obtěžující, nebo vyžadují symptomatickou léčbu, bez přerušení

silný Obtěžující, nebo vyžadují symptomatickou léčbu, přerušení SLIT

SLIT

Obr.14 Nežádoucí účinky sublinguální aplikace (Petrů, 2013)

33

6.6. Účinnost léčby Alergen specifická imunoterapie je jedinou kauzální léčbou alergického onemocnění, která představuje nejen snížení symptomů a potřeby léků, ale má také dlouhodobé klinické účinky zabránit rozvoji alergií. Úspěšnost léčby je závislá na dodržování léčebného schématu. Vzhledem k tomu, že se jedná o léčbu finančně náročnou, se můžeme setkat s možnými komplikacemi. Ale i přes tyto problémy se vyplatí specifickou alergenovou terapií provádět. Využívání přírodních extraktů alergenů pro přípravu vakcín je hlavní překážkou pro další rozvoj směrem k široce využívané léčbě. V této souvislosti několik studií prokázalo špatnou kvalitu extraktů alergenů, které mohou postrádat významné alergeny a poukázat na nepředvídatelné reakce. (Brunetto, Tinghino, Braschi et al. 2010), (Curin, Reininger, Swoboda, et al 2011), (Blank, Seismann, Michely et al. 2011), (Focke, Swoboda, Marth et al. 2010).

34

7. ZÁVĚR: Alergie je celosvětová epidemie s rychle rostoucím výskytem v rozvinutém světě. Příčina vzestupu prevalence alergických chorob není dosud zcela známa, ale dle poznatků posledních let hrají důležitou roli změny životního stylu. Optimální terapie alergických onemocnění vyžaduje správné diagnózy a léčby. Imunoterapie a farmakoterapie zůstává základem léčby alergie, avšak v našich podmínkách výrazně převažuje farmakoterapie nad imunoterapií.

35

8. LITERATURA AALBERSE RC, STAPEL SO, SCHUURMAN J, RISPENS T.: Immunoglobulin G4: an odd antibody. Clin Exp Allergy 2009; 39: 469–477. AGACHE I, AKDIS C, JUTEL M, VIRCHOW JC.: Untangling asthma phenotypes and endotypes. Allergy 2012; 67: 835–846. AGRAWAL DK.: Anti-inflammatory properties of desloratadine. Clin Exp Allergy 2004; 34: 1342-8. AMESTEJANI M, SALEHI BS, VASIGH M, SOBHKHIZ A, KARAMI M, ALINIA H et al. Vitamin D supplementation in the treatment of atopic dermatitis: a clinical trial study. J Drugs Dermatol 2012; 11: 327–330. AKTIS CA.: Therapies for allergic inflammation: refining strategies to induce tolerance. Nat Med 2012; 18: 736–749. ARNOLD JJ, WILLIAMS PM.: Anaphylaxis: recognition and management. Am Fam Physician 2011; 84: 1111–8. AUSTEN KF.: Biologic implications of the strictural and functional charakteristic of the chemical mediators of immediate-type hypersensitivity. The Harvey lectures, series 73., Academic Press, New York 1979; 93-161. AVENBERG KM, HARPER DS, LARSSON BL.: Footnotes on allergy. Pharmacia1986. BAGGIOLINI M.: Chemokines and leukocyte traffic., Nature1998; 392: 565-568. BEHRENDT H, BACKER W-M.: Localization, release and bioavaylability of pollen allergens: the influence of environmental factors. Curr Opin Immunol 2001; 13: 709-715. BENÁKOVÁ N. Imunomodulátory v lokální léèbì atopické derma- titidy. Postgraduální medicína 2003; 5: 401–404. BENVENISTE J, ARNOUX B.:Plateles activating factor and structuraly related ether-lipids. Inserm symp 1983. BERGSTRESSER PR, TAKASHIMA A.: Gama-delta T cells. Chemicla imunology., 2001. BERTHON B, TAUDOU G, ET AL:. In vitro inhibition by loratadine and desloratadine of histamin release of human basofils and of histamin release and intracellular calcium fluxes in rat basophilic leukemia cells. Biochem Pharmacol 1994; 2; 47: 789–794. BIELORY L, FRIEDLAENDER MH.: "Allergic conjunctivitis". Immunol Allergy Clin North Am 2008; 28: 1: 4. BILLINGHAM RE, BRENT L, MEDAWAR PB.: Actively acquired tolerance of foreign cells., Nature 1953; 172: 603-606. BLACKLEY C.: Eperimental reserches on the cause and nature of hay fever. Ballière, Tindall & Cox, London 1973. BLANK S., SEISMANN H., MICHEL Y., MCINTYRE M., CIFUENTES L., BRAREN I., GRUNWALD T., DARSOW U., RING J., BREDEHORST R.: Api M 10, a Genuine A.

36

mellifera venom allergen, is clinically relevant but underrepresented in therapeutic extracts. Allergy 2011; 66: 322–1329. BLASER K, CARBALLIDO JM, FAITH A, CRAMERI R, AKDIS CA.: Determinants and mechanisms of humman immune response to bee venom phospholipase A 2. Int Arch Allergy Immunol 1998; 117: 1-10. BOUSQUET J, CHIRON R, HUMBERT M.: Biologics in asthma: difficulties and drawbacks. Expert Opin Biol Ther 2008; 8: 921–1928. BRUNETTO B., TINGHINO R., BRASCHI M.C., ANTONICELLI L., PINI C., IACOVACCI P.: Characterization and comparison of commercially available mite extracts for in vivo diagnosis., Allergy 2010; 65: 84–190. CALDERON MA, CARDONA V, DEMOLY P.: One hundred years of al- lergen immunotherapy. European academy of allergy and clini- cal immunology celebration: Review of unaswered questions. Allergy 2012; 67: 462-476. CANONICA GW et al.: Sub-lingual immunotherapy. WAO Position paper 2009. Allergy 2009; 64: 1-59. CAPRON M, CAPRON A.: Immunoglobulin E and effector cells in schistosomiasis., Science 1994; 264: 1876-1877. CIPRANDI G, ET AL.: Loratadine reduces the expression of ICAM-1. Allergy 1998, 53: 545–546. COFFMANN RI, VON DER WEID T.: Multiple patways for the initiation of T helper 2 (Th2) responses., J Exp Med 1997; 185: 373-375. COHEN D, DAUSSET J.: HLA-gene polymorphism. Progr. Immunol 1973; 5: 1-12. COOMBS RRA, GELL PGH.: The classification of allergic reactions underlying disease. In:Gell PGH, Coombs RRA (eds) Clinical aspects of imunology 1963; 317. COX L, WALLACE D.: Specific allergy immunotherapy for allergic rhinitis: subcutaneous and sublingual. Immunol Allergy Clin North Am 2011; 31: 561–599. CURIN M., REININGER R., SWOBODA I., FOCKE M., VALENTA R., SPITZAUER S.: Skin prick test extracts for dog allergy diagnosis show considerable variations regarding the content of major and minor dog allergens. Int Arch Allergy Immunol 2011; 154: 258–263. DE BENEDETTO A., AGNIHOTHRI R., MCGIRT LY., BANKOVA LG., BECK LA.:

Atopic

dermatitis: a disease caused by innate immune defects?J Invest Dermatol 2009; 129: 14–3. DE WECK A.: A short history of allergological diseases and concepts. In:Kay B )ed) Allergy. Blackwell, Oxford 1997; 3-22. DIXON FJ, VASQUEZ JJ, WEIGLE WO, COCHRANE CG.: Pathogenesis serum sickness., Arch Pat 1958; 65:18. FLÖISTRUP H., SWARTZ J., BERGSTRÖM A., ALM J.S., SCHEYNIUS A., VAN HAGE M., WASER M., BRAUN-FAHRLÄNDER C., SCHRAM-BIJKERK D., HUBER M.: Allergic disease and sensitization in Steiner school children. J Allergy Clin Immunol 2006; 117:

37

59–66. FOCKE M., SWOBODA I., MARTH K., VALENTA R.: Developments in allergen-specific immunotherapy: from allergen extracts to allergy vaccines bypassing allergen-specific immunoglobulin E and T cell reactivity. Clin Exp Allergy 2010; 40: 385–397. FUCHS E, SCHADEWADLT H.: Portraits: Karl Hansen. Allergo J 1993; 2: 80-81. GANT JA, LICHTENSTEIN LM.: Release of slow rescting substance of anaphylaxis from human leukocytes., Immunol 1974; 112: 897-904. GERD-RÜDIGER BURMESTER, ANTONIO PEZZUTTO.: Color atlas of imunology 2005. HAMASAKI Y, SHAFIGEH M, ET AL.: Inhibition of leukotrien synthesis by azelastine. Ann Allergy Asthma Immunol 1996; 76: 469–475. HARA J, HIGACHI K,OKAMOTO R et al. High expression of sphingomyelin deacylase is an importants determinant of ceramide deficiency leading to barrier disruption in atopic dermatitis. J Invest Dermatol 2000; 115: 406–412. HAUK PJ, HAMID QA, CHROUSIS GP et al. Induction of cortico- steroid insensitivity in human peripheral blood mononuclear cells by microbial superantigen. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: 782–787. HEMMI H., TAKEUCHI O., KAWAI T., KAISHO T, SATO S., HOSHINO K., WAGNER H., TAKEDAK, AKIRA S.: A novel Toll-like receptor that recognizes bacterial DNA., Nature 2000; 408: 740-745. HOLGATE S.: The epidemic of allergy and asthma., Nature1999; 402. CHENG HC, WOODWARD JK.: A kinetic study of the antihistaminic effect of terfenadine. Artzneimittelforschung1982; 32: 160–1166. CHENG A.: Emergency treatment of anaphylaxis in infants and children. Paediatr Child Health 2011; 16: 35–40. JACOBSEN L.: Preventive aspects of immunotherapy: prevention for children at risk of developing asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2001; 87: 43–46. JAKOB T, UDEY MC.: Epidermal Langerhans cells: from neurons to nature´s adjuvans., Adv Dermatol1999; 14: 209-258. JANKOVIC D, SHER A, YAP G.: Th1/Th2 effector choice in parasitic infection: decision making by committee.Curr Opin Immunol 2001; 13: 403-409. JANSSENS PP, HOWARTH PH.: The antihistamines of the nineties. Clin Rev Allergy 1993; 11: 111–153. JOHANSSON SGO, BIEBER T, DAHL R, FRIEDMANN PS, et al.: A revised nomenclature of allergy for global use. Report of the Nomenclature Review Committee of The World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 832-836. JOHANSSON SGO.: Raised levels of a new immunoglobulin (IgND) in asthma., Lancet 1967; 11: 951-954. JUTEL M, ACTIS CA.: Immunological mechanisms of allergen- specific immunotherapy.

38

Allergy 2011; 66: 725-732. JUTEL M, ACTIS CA.: T-cell subset regulation in atopy. Curr Allergy Asthma Rep. 2011; 11: 139–145 KAPLAN AP.: Chemokines, chemokine receptors and allergy., In Arch Allergy Immunol 2001; 124: 423-431. KAPOO R, MENONC, HOFFSTAD O, BIKERW, LECLERC P, MARGOLIS DJ. The prevalence of atopic triad in children with physician-confirmed atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2008; 58: 68–73. KAPSENBERG ML, WIERENGA EA, BOS JD, JANSEN HM.: Functional subsets of allergen-reactive human CD4+ T cells., Immunol Today 1991; 12: 392-395. KAŠÁK V, ŠPIČÁK V, POHUNEK P. Astma bronchiale. Interní medicína pro praxi 2001; 10: 442-445. KEMENY DM, NOBLE A, HOMES BJ, DIAZ-SANCHEZ D, LEE TH.: The role of CD8+ Tcells in immunoglobulin E regulation., Immunol 1995; 17: 9-14. KIM H, FISCHER D.: Anaphylaxis. Allergy Asthma Clin Immunol 2011; 7:S6 KNOP J, STREMMER R, NEUANN C, DE MAEYER E, MACHER E.: Interferon inhibits the suppressor T cell response of delayed-txpe hypersensitivity., Nature 1982; 296: 775-776. KODÍČEK M.: Imunoglobuliny. Biochemické pojmy: výkladový slovník.VŠCHT Praha 2007. KRAMMER PH, BEHRMANN I, DANIEL P, DHEIN J, DEBATIN K-M.: Regulation of apoptosis in the immune systém., Immunol 1994; 6: 279-289. LANZAVECCHIA A, SALLUSTO F.: Dynamics of T lymhocyte responses: intermediates, effectors, and memory cells., Science 2000; 290: 92-97. LAZARUS SC., Clinical practice. Emergency treatment of asthma. N. Engl. J. Med 2010; 363: 8: 755–64. LAEMMLE-RUFF I, O’HERIN R, ACKLAND M, LK TANG M.: Anaphylaxis. Australasian Family Physician 2013; 42:1/2: 38-42. LEUNG R.S., KATIAL R.: The Diagnosis and Management of Acute and Chronic Sinusitis. Prim Care 2008; 35: 11-24. LIEBEMAN P, NICKLAS RA, OPPENHEIMER, et al.: The diagnosis and management of anaphylaxis practice parameter. J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 477–80. LICHTENSTEIN LM.: The mechanism of basophil histamine release induced by antigen and by the calcium ionophore A 23187., J Immunol 1975; 14: 1692. LOCKEY RF, BUKANTZ SC, BOUSQUET J. Allergens and Allergen Immunotherapy. New York: Marcel Dekker Inc. 2004. LUGER T, WOLFF K, STINGL G, SAURAUT JH, CORK M, BIEBER T, ALLEN R, LEUNG et al. Advancing expectations in the management of atopic eczema and beyond. Přednášky ze symposia 2004; Berlín. MARONE G, SPADARO G, GENOVESE A.: Regulation of human mast cell and basophil

39

function., Prog allergy immunol 1995; 3: 19-25. MATZINGER P.: Memories are made of this?, Nature 1994; 23: 369: 605-606. Mikro-verze AISLP – 2012.3; MÜLLER-EBERHAND HJ.: Complement. Ann Rev Biochem 1969; 38: 389. OLIN JT, WECHSLER ME. Asthma: pathogenesis and novel drugs for treatment. BMJ 2014; 349:G5517. OSWALT ML, KEMP SF.: Anaphylaxis: office management and prevention. Immunol Allergy Clin North Am 2007; 27: 177–91. PARKER CW, KOCH D, HUBER MM, FALKENHEIN SF.: Formation of the cysteinyl formo f slow reacting substance (leukotriene E4) in human plasma., Biochem Biophys Res Commun 1980; 97: 1038. PEARCE FL, ALI H, BARRETL KE, BEFUS AD, BIENENSTOCK J, BROSTOFF J, ENNIS M, FLINT KC, HUDSPITH B, JOHNSON NM, LENUNG KBP, PEACHELL PT.:

Functional

characteristics of mucosal and connective tissue mast cells of man, the rat and other animals., Int Arch Allergy Appl Immunol 1985; 77: 274-275. PETRŮ V.: Specifická alergenová imunoterapie v praxi. Alergie 2013. 3: 201. PIRQUET C VON.: Allergi. Münch Med Wochenschr 1906; 30: 1457. PLOETZ SG, LENTSCHAT A, BEHRENDT H, PLŮTZ W, HAMANN L, RING J, RIETSCHEL ET, FLAD H-D, ULMER AJ.: The interaction of human peripheral blood eosinophils with bacteria lipopolysacharide is CD14 dependent., Blood 2001; 97: 235-241. PUMPHREY R.: Anaphylaxis: can we tell who is at risk of a fatal reaction? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004; 4: 285–90. RING J, BURG G, ET AL.: New trends in allergy II 1986 RING J.: Allergy in prtactice 2005; 5-7. RING J.: Erstbeschreiburg einer "atopischen Familien-Anamnese" im Julisch-Claudischen Kaiserhaus: Augustus, Claudius, Britannicus. Hautarzt 1985; 36: 470-474. ROBERTS D.B.: The etiology of bullous myringitis and the role of mycoplasmas in ear disease: a review. Pediatrics1980; 65: 4: 761–6. SALAZAR F, GHAEMMAGHAMI AM. Allergen recognition by innate immune cells: critical role of dendritic and epithelial cells. Front Immunol 2013; 4: 356. SALOGA J, ENK AH,

ROSS R, RESKE-KUNZ AB, KNOP J.: Dendritic cells in the allergic

immune response – from a key player in the

pathological process to a potencial the-

rapeutic tool., ACI Int 2001; 13: 107-112. SAMUELSSON B.: Leukotriens: mediators of immediate hypersensitivity reactions and inflammation., Science 1983; 220: 568. SCHADEWALDT

H.:

Geschichte

der

allergie

(4vols).

Dustri,

München-Deisenhofen

1980-1984. SCHMUTZLER W, POBLETE-FREUNDT G, RAUCH K, SCHOENFELD W.: Response to

40

immunological or cholinergic stiulation of isolated mast cells from man, guinea pig and rat., Monogr Allergy 1979; 161: 288. SCHROEDER JT, ET AL.: Inhibition of cytokine generation and mediator release by human basophils treated with desloratadine. Clin Exp Allergy 2001; 31: 1–10. SCHULER G, STEINMANN RM.: Murine epidermal Langerhans cells mature into potent immunostimulatory dendritic cells in vitro., J Exp Med 1985; 161: 526-546. SIMONS E.: Ancestors in allergy. Global Med Com, New York 1994. SIMONS FE.: Anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2010; 125: S161–81. SIMONS FER, ET AL.: Central nervous system effects of H1-receptor antagonists in the elderly. Ann Allergy Asthma Immunol 1999; 82: 157–160. SOLENSKY R, KHAN DA.: Drug allergy: an updated practice parameter. Ann Allergy Asthma Immunol 2010; 105: 259–73. STANWORTH DR.: Immediate hypersensitivity, Amazon, 1973, ISBN-13: 978-0720471281. STINGL G, KATZ SI, CLEMENT L, GREEN I, SHEVACH EM.: Immunological functions of la bearing epidermal Langerhans cells., J Immunol 1978; 121: 205. SUCHOPÁR J, VALENTOVÁ Š, ŠIMEK R ET AL.: Remedium compendium čtvrté vydání 2009; 3: 173-177 SZENTIVANYI A.: The beta adrenergic theory of the atopic abnormality in asthma., J Allergy 1968; 42: 203. ŠPIČÁK V.: Století specifické alergenové imunoterapie, Sublinguální alergenová imunoterapie. Alergie 2011. 1: 10-12. TAMAKI K, NAKAMURA K.: The role of lymhocytes in healthy and eczematous skin. Curr Opin Allergy Clin immunol., Curr Opin Allergy Immunol 2001; 1: 455-460. TIMMERMAN H.: Factors involved in the incidence of CNS effects of H1-blockers. In: Church NK, Rihoux JP. Therapeutics index of antihistamines. New York: Hogrefe &Hubers 1992; 19–31. TINTINALLI, JUDITH E.: Emergency Medicine: A Comprehensive Study Guide (Emergency Medicine (Tintalli)). New York: McGraw-Hill Companies 2010; 177–182. VANE JR.: The use of isolated organs for detecting active substances in the circulating blood., Br J Pharmacol 1964; 23: 360-373. WASSERMAN SJ, SOTER NA, CENTER DM, AUSTEN KF.: Cold urticarie:recognition and characterization of a neutrophil chemotactic factor witch appears in serum during experimental cold challemge., J Clin Invest 1977; 60: 189. ZINKERNAGEL RM, DOHERLY PC.: MHC-restricted cytotoxic T cells:Studie on the biological role of polymorphic major transplantation antigens determining T cell restriction-specificity, function and responsiveness., Adv Immunol 1979; 27: 121-127. ZLOTNIK A, YOSHIE O.: Chemokines: a new classification systém and their role in immunity., Immunity 2000; 12: 121-127.

41